第六章主要組織相容性復(fù)合體

第六章

主要組織相容性復(fù)合體MajorHistocompatibilityComplexMHC本章學(xué)習(xí)重點(diǎn)掌握MHC的概念、HLA抗原最主要的功能熟悉HLA復(fù)合體的基因組成，HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)，HLA抗原的分布。了解HLA復(fù)合體的遺傳特點(diǎn)以及HLA在醫(yī)學(xué)上的意義。第一節(jié)概述20世紀(jì)40年代發(fā)現(xiàn)，在人類或同種屬動(dòng)物不同個(gè)體之間進(jìn)行皮膚組織移植，會發(fā)生排斥反應(yīng)。移植排斥反應(yīng)具有免疫反應(yīng)的記憶性和特異性等特征，因此將引起移植排斥反應(yīng)的組織抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。組織相容性抗原代表個(gè)體特異性，屬同種異型抗原，由分布在不同染色體上的多個(gè)基因編碼。引起排斥反應(yīng)的組織相容性抗原很多，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原。用近交系小鼠進(jìn)行的皮膚移植實(shí)驗(yàn)基本概念組織相容性——指異體組織或器官移植時(shí)供者與受者的組織相互接受的程度相容——接受移植組織不相容——排斥反應(yīng)，其本質(zhì)是免疫反應(yīng)組織相容性抗原——代表個(gè)體特異性并誘導(dǎo)排斥反應(yīng)的同種異型抗原(又稱為移植抗原)。主要組織相容性抗原——能引起強(qiáng)烈而急性排斥反應(yīng)的組織抗原，稱為主要組織相容性抗原。主要組織相容性復(fù)合體編碼主要組織相容性抗原的一群緊密連鎖的基因群，稱為主要組織相容性復(fù)合體。（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）MHC基因編碼的產(chǎn)物稱為MHC分子或MHC抗原MHC編碼產(chǎn)物的功能提呈抗原調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答控制移植排斥反應(yīng)人類白細(xì)胞抗原

（humanleucocyteantigen,HLA）1958年，Dausset等從人的白細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)由MHC基因編碼的主要組織相容性抗原，稱為人類白細(xì)胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)。因此人的MHC又稱為HLA復(fù)合體，人的MHC抗原又稱為HLA抗原或HLA分子。各種動(dòng)物的MHC名稱各種哺乳動(dòng)物都有MHC，不同動(dòng)物的MHC及其編碼的抗原命名不同。小鼠的MHC稱為H-2復(fù)合體，其編碼的抗原稱為H-2抗原。其它醫(yī)學(xué)常用動(dòng)物的MHC：恒河猴—RhLA黑猩猩—ChLA家兔—RLA狗—DLA豚鼠—GpLA大鼠—Ag-B(H-1)MHC的免疫生物學(xué)意義直接參與APC對內(nèi)源性或外源性抗原的處理和加工。在TCR特異性識別APC所提呈的抗原肽過程中，必須同時(shí)識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子，才能產(chǎn)生T細(xì)胞激活的信號。HLA復(fù)合體位于第6號染色體短臂6p21.31區(qū),長3600bp。HLA基因按其編碼產(chǎn)物的功能不同，分為3個(gè)區(qū)：Ⅰ類基因區(qū)、Ⅱ類基因區(qū)、Ⅲ類基因區(qū)。HLA基因在6號染色體短臂上的排列，從近著絲點(diǎn)的一端起，依次為Ⅱ類基因區(qū)、Ⅲ類基因區(qū)、Ⅰ類基因區(qū)。第二節(jié)HLA復(fù)合體的基因組成HLA基因復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassII

ClassIII

ClassI第6號染色體ClassIIClassIIIClassI

DPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGHGenomicmapofMHCgenesofhumanHLA-I類基因區(qū)包括經(jīng)典的A、B、C基因座位和新確定的E、F、G、H、J、K、L等基因座位，每個(gè)基因座位都含有大量的復(fù)等位基因。復(fù)等位基因——是指同一基因座位上的基因系列，如A1、A2、A3…等。I類基因A、B、C位點(diǎn)的基因編碼產(chǎn)物為HLA-I類抗原分子的(α鏈)。HLA-Ⅰ類基因及其編碼產(chǎn)物

ClassIIClassIIIClassI

DPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH每個(gè)基因編碼的產(chǎn)物為HLA-Ⅰ類分子的α鏈，與β2微球蛋白組成異二聚體，表達(dá)在細(xì)胞膜上。Ⅰ類基因區(qū)包括3個(gè)主要的基因座位B,C

和A，以及新確定的基因座位。a2a3a1b2m編碼基因位于15號染色體HLA-Ⅱ類基因區(qū)包括經(jīng)典的DP、DQ、DR和新確定的DN、DO、DM等幾個(gè)亞區(qū)及LMP、TAP基因位點(diǎn)。Ⅱ類基因DP、DQ、DR的編碼產(chǎn)物為雙肽鏈(α鏈和β鏈),稱為HLA-Ⅱ類分子。ClassIIRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*A每個(gè)座位的基因可分為A和B兩類基因，如DPA，DPB，編碼產(chǎn)物分別為α和β鏈。b1b2a1a2Ⅱ類基因區(qū)包括DP,DQ，DR，DM，DO基因座位，以及TAP和LMP基因座位。HLA-Ⅱ類基因及其編碼產(chǎn)物

同一個(gè)基因位點(diǎn)編碼的一條和鏈組成MHC-Ⅱ類分子，不同基因位點(diǎn)編碼的和鏈不能配對。DMA和DMB分別編碼α和β鏈，組成MHC-Ⅱ類分子，在外源性抗原的加工遞呈中起重要作用。

LMP-2和LMP-7

的編碼產(chǎn)物為低分子量多肽，是蛋白酶體的成分,蛋白酶體參與對內(nèi)源性抗原的酶解。

TAP-1and

TAP-2

的編碼產(chǎn)物為抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物(transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP),參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)。RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AHLA-Ⅲ類基因區(qū)Ⅲ類基因中與免疫功能有關(guān)的基因有下列幾類：編碼補(bǔ)體成分C2、C4、Bf的基因編碼腫瘤壞死因子(TNF)編碼熱休克蛋白70(HSP70)的基因第三節(jié)HLA分子的結(jié)構(gòu)與分布肽結(jié)合單位Ig樣單位跨膜單位MHC-IIMHC-Ia3a1a2b2ma1a2b1b2一、HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)1.HLA-I類抗原(HLA-A、B、C)由α鏈和β2-m組成,α鏈分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。α鏈的胞外區(qū)可分為α1、α2和α3三個(gè)功能區(qū)，α1和α2是可變區(qū)，是HLA-I類分子與抗原肽特異性結(jié)合的部位。α3區(qū)是T細(xì)胞CD8分子識別的部位。α1和α2組成的抗原肽結(jié)合槽,可容納8～12個(gè)aa殘基組成的短肽。HLA-I類抗原的結(jié)構(gòu)2.HLA-Ⅱ類抗原由α鏈和β鏈組成,α鏈和β鏈均分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三個(gè)部分。兩條鏈的胞外區(qū)可分為α1、α2和β1、β2各二個(gè)功能區(qū)，α1和β1是可變區(qū)，是HLA-Ⅱ類分子與抗原肽結(jié)合的部位。β2區(qū)是T細(xì)胞CD4分子識別的部位。α1和β1組成的抗原肽結(jié)合區(qū)可容納12～20個(gè)aa殘基組成的短肽。HLA-Ⅱ類抗原的結(jié)構(gòu)二、HLA抗原的分布HLA-Ⅰ類抗原分布于所有有核細(xì)胞及血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞表面。成熟紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)HLA-Ⅰ類抗原。HLA-Ⅱ類抗原僅表達(dá)于B細(xì)胞、APC、胸腺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、活化的T細(xì)胞和精細(xì)胞的表面。第四節(jié)HLA的生物學(xué)功能1.識別和遞呈抗原HLA分子最主要的生物學(xué)功能是識別和遞呈抗原。HLA-Ⅰ類分子識別和遞呈內(nèi)源性抗原給CD8+T細(xì)胞，HLA-Ⅱ類分子識別和遞呈外源性抗原給CD4+T細(xì)胞。2.輔助T細(xì)胞活化HLA-Ⅰ類分子輔助CD8+T細(xì)胞活化HLA-Ⅱ類分子輔助CD4+T細(xì)胞活化3.MHC限制性T細(xì)胞在識別細(xì)胞表面抗原決定基的同時(shí)，還必須識別細(xì)胞上的MHC分子，即具有同樣MHC表型的免疫細(xì)胞才能有效地相互作用，這種細(xì)胞間相互作用受MHC分子限制的現(xiàn)象稱為MHC限制性。CTL(Tc)與靶細(xì)胞之間相互作用受到MHC-Ⅰ類分子的限制。Mφ-Th、Th-B之間相互作用受MHC-Ⅱ類分子的限制。4.參與T細(xì)胞分化在胸腺微環(huán)境中，HLA-Ⅰ類分子參與CD8+T細(xì)胞的分化成熟，HLA-Ⅱ類分子參與CD4+T細(xì)胞的分化成熟。5.介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)第五節(jié)HLA復(fù)合體的遺傳特征一、單元型遺傳單元型HLA基因在同一條染色體上的組合，稱為單元型（單體型）?；蛐虷LA基因兩個(gè)同源單元型在體細(xì)胞兩條染色體上的組合，稱為基因型。表型由基因型表達(dá)的個(gè)體HLA抗原特異性，稱為HLA表型。單元型遺傳HLA基因以單元型作為一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給子代的遺傳方式，稱為單元型遺傳。復(fù)等位基因

位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因，由于群體中的突變，同一座位的基因系列稱為復(fù)等位基因。HLA復(fù)合體的每一座位存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個(gè)座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的基因型可達(dá)108之多。A5A10B40B16A1A2B8B35甲（6#）乙（6#）A5，A10，B40，B16HLA表型、單元型、基因型的關(guān)系HLA的表型、單元型、基因型HLA的單元型遺傳二、共顯性遺傳共顯性遺傳同源染色體上一對等位基因都能顯性表達(dá)，稱為共顯性遺傳。HLA復(fù)合體的每一個(gè)等位基因都是共顯性遺傳方式，由此導(dǎo)致HLA抗原系統(tǒng)呈現(xiàn)高度的復(fù)雜性和多態(tài)性，造成人群中HLA表型的高度多樣性。共顯性表達(dá)HLA復(fù)合體中每一個(gè)等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中HLA表型的多樣性，達(dá)到107數(shù)量級。因此除了同卵雙生者外，無關(guān)個(gè)體間HLA表型完全相同的可能性極小。A1A2B8B35A2A10B40B16甲乙HLA表型：A1，A2，B8，B35HLA表型：A2，A10，B40，B16三、高度多態(tài)性多態(tài)性指一個(gè)基因座位上存在有多個(gè)等位基因MHC多態(tài)性是群體遺傳學(xué)的概念，指隨機(jī)婚配的群體中，不同個(gè)體各基因座位上等位基因的差別。這些等位基因在遺傳過程中的隨機(jī)組合，使人群中具有為數(shù)眾多的HLA基因型(108),呈現(xiàn)高度的多態(tài)性。復(fù)等位基因A2A10B40B16A1A2B8B35A（6#）B（6#）多態(tài)性的產(chǎn)生原因由于群體中的基因突變，HLA復(fù)合體的每一基因座位存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，這些復(fù)等位基因在人群的婚配中隨機(jī)組合和遺傳，由此產(chǎn)生HLA基因型和表型的多態(tài)性，人群中的基因型可達(dá)108之多。等位基因同源染色體四、連鎖不平衡基因頻率——指基因座上某一復(fù)等位基因與該基因座中全部復(fù)等位基因總和的比例，即群體中攜帶某一復(fù)等位基因者的比率。連鎖不平衡——指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的復(fù)等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的頻率與隨機(jī)出現(xiàn)的頻率不一致的現(xiàn)象。HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)，如北方漢族人中，HLA-DRB1*0901和HLA-DQB1*0701的頻率分別是15.6%和21.9%。如果不同基因座上的兩個(gè)復(fù)等位基因同時(shí)出現(xiàn)于個(gè)體中的計(jì)算頻率和實(shí)際檢測的不一致，則認(rèn)為兩者之間存在連鎖不平衡。DRB1*0301B6B8ABDRB5B8B3DRB4CB2B11DRB7DRB1*0301DRB69%12%9%12%=0.0108=1%緊密連鎖7%連鎖不平衡

連鎖出現(xiàn)頻率人群HLA