鄭州CTD制劑質量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀

制劑質量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀第一頁，共六十頁。目錄

一、前言二、質量控制部分三、穩(wěn)定性研究部分四、總結

第二頁，共六十頁?；瘜W藥品CTD格式申報資料撰寫要求（制劑）我國頒布的CTDICHCTD3.2.P.1制劑及產品組成3.2.P.1DescriptionandCompositionoftheDrug3.2.P.2產品研發(fā)3.2.P.2PharmaceuticalDevelopment3.2.P.3生產3.2.P.3Manufacture3.2.P.4原輔料的控制3.2.P.4ControlofExcipients3.2.P.5制劑的質量控制3.2.P.5ControlofDrugProduct3.2.P.6對照品3.2.P.6ReferenceStandardsorMaterials3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7ContainerClosureSystem3.2.P.8Stability第三頁，共六十頁。CTD格式的特點：先給出結果，后陳述過程，再附上支持性實驗數據資料整理模塊化，試驗設計及結果表格化、數據化質量標準劃分為放行標準與貨架期標準將雜質分析單獨列出，強化了對雜質譜的分析增加了上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案一、前言--ICHQ6A、ICHQ1A第四頁，共六十頁。CTD格式中的質量控制與穩(wěn)定性研究不僅是格式化的要求與國際接軌的不僅是格式體現(xiàn)了全面、系統(tǒng)的藥品質量控制理念第五頁，共六十頁。二、質量控制部分

CTD格式3.2.P.5制劑的質量控制3.2.P.5.1質量標準3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的驗證3.2.P.5.4批檢驗報告3.2.P.5.5雜質分析3.2.P.5.6質量標準制定依據3.2.P.6對照品附件2格式10.質量研究工作的試驗資料及文獻資料。11.藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品。12.樣品的檢驗報告書。第六頁，共六十頁。3.2.S.5.1質量標準基本要求：按下表方式提供質量標準，如放行標準和貨架期標準的方法、限度不同，應分別進行說明。檢查項目方法（列明方法編號）放行標準限度貨架期標準限度性狀鑒別降解產物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分含量第七頁，共六十頁。某滴眼劑的質量標準項目試驗方法放行標準貨架期標準性狀肉眼觀察白色懸濁液白色懸濁液鑒別HPLC法供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致滲透壓比滲透壓測定法0.9～1.10.9～1.1pHpH測定法4.5～5.54.5～5.5有關物質HPLC法（方法編號）雜質I：小于0.3%雜質II：小于0.4%其它單個雜質：小于0.2%總雜質：小于1.5%雜質I：小于0.6%雜質II：小于0.8%其它單個雜質：小于0.5%總雜質：小于2.5%粒度分布激光散射粒度分布法D10：0.1～0.5μmD50：小于0.9μmD90：小于2.0μmD10：0.1～0.5μmD50：小于0.9μmD90：小于2.0μm不溶性微粒不溶性微粒試驗法本品1mL中300μm以上的微粒小于1個本品1mL中300μm以上的微粒小于1個無菌無菌試驗法無菌無菌含量HPLC法（方法編號）標示量的95.0～105.0%標示量的93.0～107.0%第八頁，共六十頁。3.2.P.5.2分析方法列明質量標準中各項目的檢查方法包括①項目②檢查方法（并給與編號）③具體實驗操作，如供試品、對照品、流動相、系統(tǒng)適用性溶液等的配制方法；④色譜條件，如色譜柱（型號）、柱長度、內徑、填料粒徑、柱溫、流速、檢測器、檢測波長、運行時間、系統(tǒng)適用性、進樣體積等；⑤計算公式等。列明研究但未定入質量標準中項目的檢查方法第九頁，共六十頁。3.2.P.5.3分析方法的驗證要求：將進行方法驗證所用樣品的批號、批量、試制日期、試制地點等信息列表質量標準及未定入質量標準中各項目的檢查方法的驗證內容、驗證結果，列表并給出數據，同時附上典型的圖譜包括檢測方法的選擇和檢測方法的驗證第十頁，共六十頁。方法驗證用樣品信息制劑批號批量試制日期試制地點第十一頁，共六十頁。例：3.2.P.5.3.X有關物質有關物質檢查方法和條件的篩選研究對所確定的檢測方法的驗證結果概要見表3.2.P.5.3-X通過分析專屬性、線性、范圍、定量限、準確度、精密度、溶液穩(wěn)定性及耐用性等來確認方法的可行性第十二頁，共六十頁。有關物質檢查方法和條件的篩選研究采用何種分析方法色譜系統(tǒng)的篩選與優(yōu)化：包括色譜柱、流動相、洗脫程序、檢測波長等。對分析方法的改進第十三頁，共六十頁。表3.2.P.5.3-X有關物質檢查方法驗證結果概要項目驗證結果專屬性雜質峰與主要成分峰能夠良好分離線性低濃度標準曲線的相關系數為0.9999范圍雜質Ⅰ為0.10-2.5%雜質Ⅱ為0.20-2.5%定量限雜質Ⅰ0.10%時的RSD為4.5%雜質Ⅱ0.20%時的RSD為2.6%準確度雜質Ⅰ的回收率為96.1-102.1%雜質Ⅱ的回收率為94.1-99.3%精密度雜質Ⅰ精密度RSD為5.0%，重復性RSD為3.8%雜質Ⅱ精密度RSD為4.1%，重復性RSD為2.0%溶液穩(wěn)定性測試液在24小時內穩(wěn)定耐用性所有參數的變化對結果均無影響第十四頁，共六十頁。專屬性用本品中可能存在的有關物質（雜質Ⅰ、雜質Ⅱ）進行專屬性分析?；钚猿煞种型饧与s質的色譜圖，見下圖，標出圖編號，空白試驗圖譜。本方法對活性成分和兩種雜質能夠較好分離，通過劇烈條件試驗，均沒有其它峰出現(xiàn)，正式本方法均有專屬性。第十五頁，共六十頁。定量限分別配制0.10%左右濃度的雜質Ⅰ溶液和0.20%左右濃度的雜質Ⅱ溶液，照本法反復進樣6次，計算所得峰面積的相對標準偏差，結果表。由表1可知，雜質Ⅰ的相對標準偏差為4.5%，雜質Ⅱ的相對標準偏差為2.6%，均小于5%。本方法雜質Ⅰ的定限量為0.10%，雜質Ⅱ的定限量為0.20%。第十六頁，共六十頁。定限量測定結果重復峰面積雜質Ⅰ雜質Ⅱ1245999739225391101693231009804426504100625249141026262496510409平均值2491210074標準偏差1108.9261.5相對標準偏差4.5%2.6%第十七頁，共六十頁。準確度向輔料空白中加入相當于標示量的活性成分，然后調配雜質的定量限（雜質Ⅰ：0.10%，雜質Ⅱ：0.20%）濃度至2.5%濃度范圍內的3個不同濃度水平的樣本，計算回收率。結果見表。由表可知，在所研究的濃度范圍內，雜質Ⅰ與雜質Ⅱ的回收率均在90%以上，正式本法的準確度可靠。第十八頁，共六十頁。

有關物質加樣回收率試驗結果雜質Ⅰ雜質Ⅱ加入量（百分比）回收率（%）回收率平均值（%）加入量（百分比）回收率（%）回收率平均值（%）0.08694.495.00.2396.197.294.198.196.497.50.7795.997.40.68100.4101.197.1100.799.3102.12.194.594.61.8100.299.794.899.194.199.8第十九頁，共六十頁。色譜條件的耐用性有關物質檢查HPLC方法的耐用性耐用性研究項目試驗方法的條件確認的耐用性范圍流動相緩沖液的pH值8.07.9-8.1磷酸鹽緩沖液的濃度三乙胺的濃度140mmol/L21.6mmol/L135-145mmol/L20.5-22.7mmol/L緩沖液的比例乙腈的比例四氫呋喃的比例A=9B=6C=18.75-9.255.8-6.20.9-1.1流速（活性成分的保留時間）色譜柱溫度25分50℃23.7-26.2分47-53℃第二十頁，共六十頁。

不同pH條件下的分離度pH分離度8.12.628.02.657.92.54第二十一頁，共六十頁。

不同磷酸鹽濃度的分離度磷酸鹽濃度分離度145mol/L2.57140mol/L2.65135mol/L2.57第二十二頁，共六十頁。

不同三乙胺濃度的分離度三乙胺濃度分離度22.7mol/L2.6021.6mol/L2.6520.5mol/L2.54第二十三頁，共六十頁。3.2.P.5.3.X粒度分布粒度分布測定法的驗證結果概要見下表通過檢測精密度、溶液穩(wěn)定性及耐用性來確認方法的適用性。第二十四頁，共六十頁。粒度分布測定法驗證結果概要驗證項目驗證結果精密度（不同時間、不同人員）用RSD證實本方法精密度良好D10：2.2%；D50：3.4%；D90：7.7%溶液穩(wěn)定性樣本液在120分鐘內保持穩(wěn)定測定池內溶液在60分鐘內保持穩(wěn)定耐用性加入的樣本量對分析結果沒有影響第二十五頁，共六十頁。精密度以試驗時間和實驗人員作為可變因素，進行不同水平的試驗，確認本方法的精密度。結果如表所示，全部實測值的相對標準偏差D10為2.2%；D50為3.4%；D90為7.7%，可證實即使改變試驗時間和試驗人員也能得到同樣的結果，本方法具有良好的精密度。第二十六頁，共六十頁。精密度試驗結果（樣品批號）試驗天數試驗者重復直徑累積百分比（um）D10D50D901A10.2580.4140.76520.2660.4360.87530.2750.4560.969B10.2700.4490.96420.2760.4610.98330.2750.4590.9722A10.2700.4360.90320.2760.4410.93630.2650.4360.911平均值（um）0.2690.4430.922標準偏差（um）0.00600.01490.0707相對標準偏差（%）2.23.47.7第二十七頁，共六十頁。樣本液穩(wěn)定性

配置后至120分鐘，將樣本液于室溫條件下保存，檢測樣本的粒度分布隨時間的變化。結果如表所示，樣本液自配制后至120分鐘，試驗結果無變化，即樣本液較穩(wěn)定。第二十八頁，共六十頁。樣本液穩(wěn)定性試驗結果（樣品批號）時間（min）D10D50D9000.2740.4370.86650.2570.4170.834100.2560.4140.818200.2540.4130.863300.2600.4220.836600.2580.4140.7761200.2630.4170.761平均值（um）0.2600.4190.822標準偏差（um）0.00670.00840.0404相對標準偏差（%）2.62.04.9第二十九頁，共六十頁。樣本液穩(wěn)定性試驗結果（樣品批號）時間（min）D10D50D9000.2620.4260.83550.2700.4390.823100.2760.4500.861200.2760.4610.984300.2700.4460.939600.2760.4600.9981200.2760.4600.987平均值（um）0.2720.4490.918標準偏差（um）0.00530.01310.0765相對標準偏差（%）1.92.98.3第三十頁，共六十頁。測定池內加入樣本溶液后的穩(wěn)定性

將測定池加入樣本溶液后的溶液于室溫下保存，檢測其粒度分布隨時間的變化。結果如表所示，加入樣本液后至60分鐘，未見試驗結果變化，證實測定池內的溶液穩(wěn)定性較好。第三十一頁，共六十頁。測定池內溶液穩(wěn)定性試驗結果（樣品批號）時間（min）D10D50D9000.2600.4200.81450.2520.4060.764100.2520.4040.750200.2460.3930.720300.2620.4220.803600.2590.4150.769平均值（um）0.2550.4100.770標準偏差（um）0.00610.01100.0345相對標準偏差（%）2.42.74.5第三十二頁，共六十頁。耐用性（穩(wěn)健性）測定池內加入的樣本液量為0.7ml、1.0ml（試驗方法條件）及1.3ml，測定粒度分布，結果如表所示，當在0.7ml-1.3ml范圍內，改變樣本加入量，粒度分布結果相同。本方法對樣本液加入量具較好的穩(wěn)健性。第三十三頁，共六十頁。樣本加入量的影響樣品加入量（ml）D10D50D900.70.2690.4470.9511.00.2670.4460.9811.30.2710.4410.941第三十四頁，共六十頁。3.2.P.5.4批檢驗報告提供不少于三批產品的檢驗報告，按照放行標準進行檢驗，報告上依據貨架期標準批檢驗數據匯總表：包括批號、批量、試制日期、試制地點、所用原料藥批號、用途、檢驗項目及實驗結果等。第三十五頁，共六十頁。

批檢驗結果匯總批號使用原料藥批號試制地點使用目的穩(wěn)定性試驗批量試制日期（年月日）檢驗項目試驗結果性狀鑒別（HPLC法）滲透壓比pH有關物質（%）特定雜質雜質Ⅰ雜質Ⅱ未知雜質總雜質粒度分布（um）D10含量（%）第三十六頁，共六十頁。

3.2.P.5.5雜質分析將產品中可能的雜質列表，分析雜質的來源、結合相關指導原則的要求，對已知雜質給出化學結構并提供結構確證研究資料，同時提供控制限度。示例如下：37第三十七頁，共六十頁。

3.2.P.5.5.1制劑中的有關物質雜質的化學名稱、結構式、來源、控制限度3.2.P.5.5-X3.2.P.5.5.2制劑特有有關物質的特性從結構上分析雜質的特性，并通過制備及相應的結構測試方法進行結構確證，如NMR（1H，13C，DEPT，HMQC）、MS等3.2.P.5.5.3制劑特有的有關物質的產生過程雜質Ⅰ和雜質Ⅱ是制劑特有的降解產物。雜質Ⅰ是熱降解產物、雜質Ⅱ是水解產物；通過相應的條件破壞出制劑特有的降解產物38第三十八頁，共六十頁。3.2.P.5.6質量標準制定依據說明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據?？梢詮脑纤幍睦砘再|、制劑的質量控制要求、原料藥質量控制所用方法、批分析數據、進行臨床試驗樣品檢驗及穩(wěn)定性試驗結果等方面闡述第三十九頁，共六十頁。3.2.P.5.6質量標準制定依據與被仿制藥品的比較研究情況與可供參考的同品種標準的比較情況對進行了研究但未定入質量標準中的項目的考慮及支持性的研究結果的說明第四十頁，共六十頁。3.2.P.6對照品在藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應說明來源并提供說明書和批號。在藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定過程。第四十一頁，共六十頁。三、穩(wěn)定性研究資料3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結3.2.P.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.P.7.3穩(wěn)定性數據第四十二頁，共六十頁。3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結總結所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，并提出貯存條件和有效期。第四十三頁，共六十頁。（1）試驗樣品批號規(guī)格原料藥來源及批號生產日期生產地點批量注內包裝材料第四十四頁，共六十頁。(2)研究內容

項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證影響因素試驗高溫高濕光照其他結論加速試驗中間條件試驗長期試驗其他試驗結論常規(guī)穩(wěn)定性考察結果第四十五頁，共六十頁。46第四十六頁，共六十頁。（3）研究結論內包材貯藏條件有效期對說明書中相關內容的提示第四十七頁，共六十頁。解讀與分析試驗樣品：

影響因素試驗，一批。

加速和長期試驗，三批，應具有充分的代表性。至少為中試規(guī)模；其合成路線、生產工藝應與商業(yè)化生產一致，應能代表規(guī)模生產條件下的產品質量。

試驗內容：

一般包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，在必要情況下進行中間條件試驗。試驗條件、測定頻率可參照相關指導原則進行。3.2.S.7.1第四十八頁，共六十頁。解讀與分析考察項目：

選擇在藥品貯藏期間易于變化，并可能影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目，以便靈敏、客觀、全面地反映藥品穩(wěn)定性。

各項目的檢測方法和限度與貨架期標準一致；

質量標準中未包括的項目，是否提供了方法學研究資料。有效期：

藥品的有效期將根據長期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。

3.2.S.7.1第四十九頁，共六十頁。3.2.P.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應承諾對上市后生產的前三批產品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產的至少一批產品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應及時通知管理當局。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案（實驗方案，各時間點的考察項目，考察項目、方法和可接受標準均用表格形式）。第五十頁，共六十頁。采用生產規(guī)模產品進行的穩(wěn)定性試驗方案穩(wěn)定性試驗溫度濕度保存方式保存期限長期試驗25℃相對濕度40%包裝容器/紙箱3、6、9、12、18、24及36個月第五十一頁，共六十頁。

穩(wěn)定性試驗項目、方法及限度項目試驗方法貨架期標準限度性狀鑒別滲透壓比pH值有關物質粒度分布不溶性微粒無菌苯扎氯銨含量（抑菌制）含量再分散性重量變化（平均性溶解）第五十二頁，共六十頁。各時間點的檢測項目*1：12、24、36個月時檢測檢測項目長期試驗性狀O鑒別O*1滲透壓比、滲透壓OpH值O有關物質O粒度分布O不溶性微粒O*1無菌O*1苯扎氯銨含量O含量O再分散性O重量變化O第五十三頁，共六十頁。3.2.P.7.3穩(wěn)定性數據以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結果，并將穩(wěn)定性研究中的相關圖譜作為附件。第五十四頁，共六十頁。（1）影響因素試驗批號：（一批樣品）批量：規(guī)格：考察項目限度要求光照試驗4500Lux（天）高溫試驗