腫瘤耐藥基因和非藥物相關(guān)的預后標志的鑒別和腫瘤耐藥基因

腫瘤耐藥基因和非藥物相關(guān)的預后標志的鑒別和腫瘤耐藥基因第一頁，共25頁。四、項目特色與創(chuàng)新點三、研究內(nèi)容及方案一、立項依據(jù)二、研究目的與擬解決問題第二頁，共25頁。研究背景：乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的癌癥，其中約70%為雌激素受體（EstrogenReceptor，ER）陽性患者，對這部分患者，手術(shù)切除后實施他莫西芬輔助治療可以降低患者的總體復發(fā)率。但是，約30%的患者經(jīng)過治療后會因耐藥而復發(fā)。第三頁，共25頁。第四頁，共25頁。一、立項依據(jù)：①目前臨床應用的乳腺癌預后指標包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況等，但根據(jù)這些指標并不能有效判斷預后。亟需識別新的預后分子標志以指導治療方案的選擇②已有研究利用基因表達譜識別他莫昔芬治療ER+乳腺癌的預后基因標志，但患者的預后還與其免疫狀態(tài)等其他個體差異相關(guān)亟需要鑒別預后標志是否具有藥效預測能力第五頁，共25頁。一、立項依據(jù)：③基因芯片檢測的批次效應等因素的影響，使已識別的預后及藥效預測標志的可重復性很低。亟需開發(fā)一種識別穩(wěn)健的預后及藥效預測標志的生物信息學方法④TF、miRNA、lncRNA可調(diào)控細胞內(nèi)其靶基因的表達，協(xié)同（競爭）作用形成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并參與多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展及耐藥作用的形成。但TF、miRNA、lncRNA的調(diào)控作用具有時空特異性。亟需開發(fā)一種由TF、miRNA、lncRNA形成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及它們對靶基因的時空特異性調(diào)控強度以識別耐藥相關(guān)網(wǎng)絡(luò)模塊的生物信息學方法第六頁，共25頁。第七頁，共25頁。第八頁，共25頁。第九頁，共25頁。通過個體化通路分析降維，識別個體化預后預測標志1基于預后標志預測結(jié)果識別個體化藥效預測標志2構(gòu)建ER+乳腺癌患者術(shù)后復發(fā)風險預測分類器及藥效預測分類器3構(gòu)建整合表達豐度及調(diào)控強度的全局通路加權(quán)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)4識別耐藥相關(guān)子通路，并分析子通路之間的相互關(guān)系5研究目的第十頁，共25頁。復發(fā)預后指標是否兩類化的問題基于秩次的基因?qū)酥镜母呔S問題乳腺癌患者的生存數(shù)據(jù)缺失率較高的問題TF、miRNA、lncRNA的協(xié)同/競爭調(diào)控問題擬解決問題：第十一頁，共25頁。①②③④有預后信息的ER陽性乳腺癌組織表達譜數(shù)據(jù)正常乳腺組織的表達譜數(shù)據(jù)有預后信息的經(jīng)他莫西芬治療的乳腺癌患組織基因表達譜TF、miRNA、lncRNA與靶基因之間的關(guān)系三、研究內(nèi)容及方案（研究基礎(chǔ)、技術(shù)路線）研究基礎(chǔ)（從GEO等基因表達譜數(shù)據(jù)庫中收集的數(shù)據(jù)）：第十二頁，共25頁。（3）基于通路相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)拓撲性質(zhì)識別特征通路及預后基因?qū)Γ?）識別穩(wěn)定基因?qū)耙恢滦栽u價（4）術(shù)后復發(fā)風險預后標志與藥效預測標志的識別（2）個體化通路分析技術(shù)路線圖第十三頁，共25頁。預實驗結(jié)果：GeneAGeneBβp_valueRNF220UBE2S0.90862.86E-05RPL4HSPB11.08851.30E-06UBE2G2PIAS41.33124.19E-04CASC3LSM53.29721.39E-05RPS11PSMD61.34926.83E-04CCND3CDK11.15626.31E-04PSMB1UBE2S0.79484.37E-04CDK6CDC61.04961.82E-05PSMD1UBE2S0.99862.38E-04初步識別術(shù)后ER陽性乳腺癌的預后基因?qū)酥镜谑捻?，?5頁。（3）基于通路相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)拓撲性質(zhì)識別特征通路及預后基因?qū)Γ?）識別穩(wěn)定基因?qū)耙恢滦栽u價（5）點加權(quán)、邊加權(quán)全局通路網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建（6）耐藥子通路識別及其交互作用分析（4）術(shù)后復發(fā)風險預后標志與藥效預測標志的識別（2）個體化通路分析技術(shù)路線圖第十五頁，共25頁。（1）通過個體化通路分析對數(shù)據(jù)降維（2）預后標志識別適用于分析高刪失率的數(shù)據(jù)（3）識別耐藥相關(guān)子通路以及子通路之間的交互作用四、項目特色與創(chuàng)新點第十六頁，共25頁。（3）提高隊員自主學習和動手實踐的能力，培養(yǎng)科研設(shè)計和論文撰寫能力（1）識別經(jīng)他莫西芬治療的乳腺癌患者的預后及藥效預測標志，并識別耐藥相關(guān)的子通路（2）相關(guān)研究成果有望在國家級以上刊物上發(fā)表1-2篇項目預計成果第十七頁，共25頁。成功信心耐心恒心熱心第十八頁，共25頁。謝謝！請各位專家提出寶貴意見！第十九頁，共25頁。第二十頁，共25頁。所依托實驗室目前主要從事腫瘤早期診斷、預后與藥效標志識別的面向轉(zhuǎn)化醫(yī)學的生物信息學研究團隊成員均勤奮上進、認真肯干，對科研充滿熱情團隊所有成員在前期學習中，已儲備一些專業(yè)知識，具備一定邏輯思維能力和實驗操作能力導師及其團隊為我們開展研究前期基本操作和關(guān)鍵技術(shù)的學習提供了巨大的幫助指導老師擅長運用生物信息學方法研究癌癥等疾病的發(fā)病機制及生物學通路，并已經(jīng)對乳腺癌的預后及耐藥做了大量的研究工作實驗室在腫瘤相關(guān)生物機制研究、生物學通路分析及生物學標志的可重復性分析等方面積累了相當豐富的知識與技能可行性第二十一頁，共25頁。統(tǒng)計方法（1）本項目使用Benjamini-Hochberg多重檢驗方法矯正假陽性率（FalseDiscoveryRate，F(xiàn)DR)；采用Kaplan–Meier方法評估兩組患者的生存率，并繪制患者的無復發(fā)生存(Relapse-FreeSurvival，RFS)率曲線，利用log-rank方法檢驗兩組患者的無法發(fā)生存率是否存在顯著差異。（2）單變量Cox比例風險回歸模型用于計算風險比（HazardRatio，HR）以及HR的95%置信區(qū)間(ConfidenceIntervals，CIs)。（3）多變量Cox比例風險回歸模型用于預后標志或藥效預測標志與臨床因素的比較。（4）C-index是評估預測結(jié)果與實際觀察結(jié)果一致的概率，隨機情況下C-index為50%，預測越準確值越高，C-index最大值為100%。第二十二頁，共25頁。支出項目金額（元）資料打印費500論文版面費3000圖書費500資料翻譯費500服務(wù)器租用費（用于逆轉(zhuǎn)對篩選）2000會議差旅培訓費2000技術(shù)服務(wù)費（用于論文查新等）1500總額10000.00項目經(jīng)費使用計劃第二十三頁，共25頁。項目研究進度安排項目研究進度安排2015.05～2015.07實驗總體設(shè)計方案的確立。2015.08～2015.10相關(guān)背景文獻的研讀，基本生物信息技術(shù)的學習。2