：中國帕金森病消化道癥狀管理專家共識

最新：中國帕金森病消化道癥狀管理專家共識消化道癥狀是帕金森病常見的非運動癥狀。近年來帕金森病消化道癥狀的基礎與臨床研究均有新進展，尤其是腸道菌群參與帕金森病發(fā)病機制的研究，使帕金森病消化道癥狀日益受到重視。為更好地指導我國醫(yī)師的臨床實踐，基于當前的循證醫(yī)學證據，制訂了《中國帕金森病消化道癥狀管理專家共識》。本專家共識旨在通過系統(tǒng)評價近年來國內外發(fā)表的帕金森病消化道癥狀領域相關循證醫(yī)學研究證據，進一步規(guī)范我國帕金森病消化道癥狀的診斷治療和全程管理。帕金森病(Parkinson′sdisease)是第二位神經退行性疾病，發(fā)病率逐年上升。帕金森病非運動癥狀可導致患者的生活質量下降、嚴重殘疾和壽命縮短，值得更多關注。消化道癥狀是帕金森病常見的非運動癥狀之一。流行病學研究結果表明，超過80%的帕金森病患者受消化道癥狀的困擾，遠高于健康人群[1,2,3]。此外，消化道癥狀，包括流涎、吞咽困難、胃輕癱、便秘[4]，通常在帕金森病診斷前數年甚至數十年即可出現，提示其與帕金森病密切相關[5,6,7]。然而，帕金森病患者消化道癥狀的識別和管理尚未得到系統(tǒng)總結、尚未達成標準化共識。因此，關注帕金森病患者的消化道癥狀及給予規(guī)范的識別和管理具有重要意義。在此，我們將系統(tǒng)闡述帕金森病患者消化道癥狀的臨床表現、評估手段和管理方案。本共識專家組依據2022年3月發(fā)布的中國制訂/修訂臨床診療指南的 (InternationalParkinsonandMovementDisorderSociety，MDS)2009年發(fā)布的帕金森病自主神經障礙評價量表的評論與建議 [9]、2018年發(fā)布的帕金森病及其他突觸核蛋白病的自主神經功能障礙的治療[10]，2020年發(fā)布的帕金森病非運動癥狀管理專家共識 (2020)[11]，MDS在2011及2019年發(fā)布的帕金森病非運動癥狀治療循證指南[12,13]以及中國吞咽障礙評估與治療專家共識(2017) [14]、胃輕癱管理指南英文版(2013)[15]、中國慢性便秘專家共識意見(2019)[16]、中西醫(yī)結合治療早期帕金森病專家共識(2021) [17]、帕金森病自主神經功能障礙中西醫(yī)結合診治專家共識(2020) [18]，回顧2000年1月至2022年3月發(fā)表的文獻資料，并檢索國內外的主要電子數據庫，包括Pubmed、EMBASE、CochraneLibrary、萬方數據庫、中國知網和中國生物醫(yī)學文獻數據庫(ChinaBiology一、流涎流涎通常被定義為唾液過度蓄積或控制不良引起的外溢[19,20]。 [21,22]。研究手段的異質性是研究結果差異的原因之一。一項納入518例中國帕金森病患者的橫斷面研究結果顯示，晚發(fā)型帕金森病患者流涎的患病率高于早發(fā)型帕金森病患者。帕金森病患者生活質量問卷(Parkinson′sdiseasequestionnaire-8，PDQ-8)評估結果表明，流涎與生活質量下降顯著相關[23]，甚至導致抑郁。唾液分泌和唾液吞咽是決定流涎的兩大原因。吞咽肌群不協(xié)調、唾液吞咽減少導致唾液蓄積被認為是導致帕金森病患者流涎的主要原因 [24]。回顧性研究結果表明，有流涎癥狀的帕金森病患者，吞咽困難的比例高于無流涎癥狀的患者[19，23]。另外，某些藥物的使用， [25,26,27]。 (一)評估1.流涎嚴重程度和頻率量表(DroolingSeverityandFrequencyScale，DSFS)：是流涎的半定量評估工具，已在部分帕金森病研究中開展使用，能夠反映流涎發(fā)生的頻率與嚴重程度。量表分值為0~9分，評分≥3分表示有流涎，評分≥6分為嚴重流涎。2.流涎評定量表(DroolingRatingScale，DRS)：是2001年為評估帕金森病患者流涎情況制定的，分值為0~3分，分數越高流涎程度越嚴重。3.帕金森病流涎臨床量表(SialorrheaClinicalScaleforParkinson′sdisease，SCS-PD)：同時評價流涎的頻率、嚴重程度和對社會功能產生的影響[9，19]。分值為0~21分，分數越高，流涎程度、對社會功能產生的影響越嚴重。4.非運動癥狀量表(Non-MotorSymptomsScale，NMSS)：已被廣泛用于帕金森病患者非運動癥狀評估。第19項問題有關流涎評價，但對流涎頻率和程度沒有精確評估。5.唾液收集[28,29,30]：受試者在測試開始前吞咽所有唾液，并保持坐位5min，頭部前傾。后收集所有唾液并以0.01mg精度稱量。6.記錄患者的吞咽次數[31,32]：將麥克風固定在受試者的喉部，記錄吞咽150ml水和休息30min時的吞咽次數。7.將牙科棉墊放在口腔內[33]：指導受試者在測試前吞咽所有唾液，后將牙科棉墊放置在口腔不同位置并保持5min。牙科棉墊在置入口腔前后均稱重并計算唾液重量。15min后重復該操作，將兩次連續(xù)評估的平均值作為最終值。其中5~7項在帕金森病流涎相關研究中被使用，以客觀評估流涎的改善情況，而在臨床中較少使用。 (二)治療1.行為療法：如嚼口香糖和建議患者在固定時間吞咽，可以幫助患者緩解流涎[32]。2.肉毒桿菌毒素(botulinumneurotoxin，BoNT)：局部BoNT注射是有效的治療方法，由MDS[12，34,35,36,37,38,39]推薦3.抗膽堿能藥物：抗膽堿能藥物可以減少唾液的產生，但不良反應包括口干、尿潴留、便秘和視力模糊?？诜衤′邃@(每天2次，每次1mg)對帕金森病患者流涎有顯著短期療效[40]。異丙托溴銨氣霧劑也可作為格隆溴銨的替代方案[33，41]。4.放射治療：作為難治性病例的輔助治療[42,43]，一項納入28例受試者的研究結果顯示，在腮腺和下頜下腺接受12Gy雙側放射治療療1個月后，帕金森病患者的流涎癥狀顯著改善，這種效果可持續(xù)1年[42]。5.α-腎上腺素能阻滯劑：甲磺酸二氫麥角堿作為α-腎上腺素能阻滯劑可以減少流涎。納入20例患者的單中心研究結果表明，甲磺酸二氫麥角堿對帕金森病相關流涎有顯著改善，但研究例數較少，還需多中心、大樣本的工作進一步證實[21]。6.中醫(yī)中藥：理中湯、歸芍地黃湯、腎氣丸、合縮泉丸加減、針灸等中醫(yī)藥方法在一定程度上可以緩解癥狀，可供選擇[18，44]。推薦意見：(1)對于有流涎癥狀的帕金森病患者，根據臨床需要采用DSFS、DRS、SCS-PD評估流涎的嚴重程度(B級推薦)。(2)對癥狀較輕的患者首先采用行為療法，指導患者定時吞咽、嚼口香糖(B級推薦)。(3)非藥物治療：放射治療只推薦作為難治性病例的輔助治療(C級推薦)。(4)藥物治療：局部BoNT注射(B級推薦)；格隆溴銨、異丙托溴銨氣霧劑等(B級推薦)；甲磺酸二氫麥角堿(C級推薦)；理中湯等中藥制劑(C級推薦)。圖1是如何評價和治療流涎的詳細流程圖，以供參考。 (三)圖1流涎評估與治療流程圖Figure1Flowofevaluationandtreatmentfordrooling二、吞咽困難吞咽被定義為食物經由口腔、咽喉和食管傳送至胃部的過程。吞咽困難是指這種復雜的感覺運動系統(tǒng)損害、導致食物不能被安全有效地送達胃內[14，45]。吞咽困難臨床常表現為：食物長時間停留在口腔內、食物黏在喉部、進食或飲水時出現嗆咳。大約35%的帕金森病患者有主觀吞咽困難，而吞咽造影檢查(videofluoroscopicswallowingstudy，VFSS)等評估手段發(fā)現超過80%的患者存在客觀吞咽障礙[46,47,48]。吞咽困難在疾病早期即可發(fā)生，但其嚴重程度通常較其他帕金森綜合征輕[49]。吞咽過程分為3個階段：口腔期、咽期、食管期。帕金森病患者中口腔期和咽期吞咽困難尤為顯著，且其發(fā)生率隨病程進展而增加[50]。帕金森病抗帕金森病藥物的作用，而“關期”吞咽困難則被認為部分是運動障礙表現[38]。吞咽困難導致進食減少、營養(yǎng)不良、吸入性肺炎，是帕金森病患者重要死亡原因[24，51,52,53]，因此臨床管理尤為重要。三叉神經、舌下神經、舌咽神經、迷走神經等參與吞咽過程[54]。口咽部肌肉僵硬和運動遲緩被認為是帕金森病相關吞咽困難的原因 [55]。左旋多巴和多巴胺受體激動劑對吞咽困難改善欠佳，提示非多巴胺能神經元退行性病變機制參與吞咽困難[50，54]。 (一)評估吞咽困難的評估包括問題篩查(量表法)、風險評估(檢查法)、臨床評估(非儀器評估)、儀器評估。1.吞咽障礙問卷(SwallowingDisturbanceQuestionnaire，SDQ)包含15個問題，吞咽困難特異性生活質量問卷(Dysphagia-SpecificQualityofLife，SWAL-QOL)包含44項提問，推薦用于評估帕金森病患者的吞咽障礙[9]。2.進食評估問卷調查(EatingAssessmentTool-10，EAT-10)是《中國吞咽障礙評估與治療專家共識(2017年版)》推薦的評價方法。其與飲水試驗結合可提高篩查的敏感度和特異度[14，56]。EAT-10有10項吞咽困難相關問題。每項評分分為4個等級，0分表示無障礙，4分表示障礙嚴重，總分在3分及以上視為吞咽功能異常。3.反復唾液吞咽試驗：可評估反復吞咽的能力，與誤吸的相關性高，是一種安全的篩查檢查。4.飲水試驗：通過飲用30ml水來篩查患者有無吞咽障礙及其程度，安全快捷。5.多倫多床旁吞咽篩查試驗(Torontobedsideswallowingscreeningtest，TOR-BSST)：要求患者在清醒、能在支撐下坐直，并能執(zhí)行簡單指令的情況下，進行舌的活動、咽部敏感度、發(fā)聲困難 (飲水試驗之前、之后)檢查以及50ml吞水試驗[14]。6.容積-黏度測試(volume-viscosityswallowtest，V-VST)：測試時選擇不同容積、不同稠度的食物，進行不同組合。完整測試共需9口進食，觀察患者吞咽的情況，判斷進食有無風險。7.VFSS和軟喉式內窺鏡吞咽功能檢查(flexibleendoscopicexaminationofswallowing，FEES)是確定吞咽困難的“金標準”。根據MDS的意見，帕金森病患者吞咽困難的評估推薦以量表為主 [9]。 (二)治療1.多巴胺能藥物調整：對于存在癥狀波動相關的吞咽困難，要及時調整多巴胺能藥物，具體方法參見《中國帕金森病治療指南(第四版)》[57]。2.行為療法：姿勢改變、行為改變(例如，餐量減少和進食速度減慢)，以及增加膳食稠度可能對輕至中度吞咽困難患者有益[58,59]。3.生物反饋訓練：呼氣肌力訓練和視頻輔助吞咽療法對帕金森病患者吞咽困難可能有效[60]。4.BoNT：在內鏡下行食管遠端注射BoNT能夠改善帕金森病患者環(huán)咽肌松弛受損，進而改善吞咽困難[61]。5.左旋多巴：對左旋多巴是否直接改善吞咽功能(其作用包括改善姿勢、呼吸和舌頭運動)仍存在爭議[54，62,63]。納入7項研究的薈萃分析結果顯示，左旋多巴僅改善少量液體的咽轉運時間，且差異無統(tǒng)計學意義[54]。6.鼻胃管放置：如果吞咽困難嚴重，有較高的誤吸及肺部感染風險，應及時放置鼻胃管。對留置鼻胃管超過4周的患者，建議予胃造瘺術，以確保充足的營養(yǎng)，并減少誤吸的風險。經皮內鏡下胃造瘺術對于嚴重和難治性吞咽困難是必要的，但是由于其為創(chuàng)傷性操作，在帕金森病中很少使用。7.中醫(yī)中藥：針灸治療等中醫(yī)療法可供選擇[44]。推薦意見： (1)對存在嗆咳、進食障礙等吞咽困難癥狀的患者，首先推薦意見：SWAL-QOL和EAT-10問卷以及飲水試驗、V-VST試驗等評估吞咽困難程度及誤吸風險(B級推薦)。(2)明確吞咽困難是否與癥狀波動相關。對于存在癥狀波動相關的帕金森病患者，要依據《中國帕金森病治療指南(第四版)》調整多巴胺能藥物(A級推薦)。(3)非藥物治療：對于輕中度吞咽困難患者，可以選擇行為及飲食習慣改變、呼氣肌訓練(B級推薦)等；對吞咽困難嚴重患者應及時放置鼻胃管或行胃造瘺術(C級推薦)。(4)藥物治療：對食管遠端環(huán)咽肌失弛緩者注射BoNT(C級推薦)。 (三)圖2吞咽困難評估與治療流程圖Figure2Flowofevaluationandtreatmentfordysphagia三、胃輕癱胃輕癱的定義各不相同。目前，最廣泛接受的定義是出現癥狀(包括頓飯)持續(xù)超過12周，同時閃爍掃描顯示胃排空延遲，上消化道內鏡檢查未發(fā)現任何梗阻性病變[15，64,65,66,67]。帕金森病患者中胃輕癱發(fā)生率缺乏準確數據。在一項使用閃爍掃描測量的研究中，帕金森病患者中70%~100%存在胃排空延遲[65]，其中部分患者胃排空延遲是無癥狀的，只有25%~45%的患者出現主觀癥狀[68]。胃輕癱可以發(fā)生在早期和未經治療的帕金森病患者中，晚期帕金森病患者的患病率更高[65，69]。在帕金森病患者中，胃輕癱導致營養(yǎng)不良、生活質量下降及左旋多巴吸收障礙。左旋多巴吸收下降會影響運動癥狀的控制?？鼓憠A能及多巴胺能藥物會導致胃輕癱[70,71]。由于肌間神經叢 (外周)內的多巴胺通過D2受體對胃腸道運動起抑制作用，外周多巴胺能藥物被認為可導致胃輕癱等胃腸功能障礙[72]。而口服左旋多巴不會延遲帕金森病患者的胃部排空[73]。 (一)評估1.胃內鏡檢查用以排除機械性梗阻。2.癥狀評分：胃輕癱主要癥狀指數(GastroparesisCardinalSymptomIndex，GCSI)是迄今為止最有效的針對胃輕癱的問卷。GCSI包括3個分量表，得分為分量表得分平均數(0~5分)，得分越高，表明癥狀越嚴重[71]。3.胃排空：胃排空閃爍掃描是評估胃排空的“金標準”[71]。4.13C乙酸鈉呼吸試驗可以作為胃排空閃爍掃描的替代方法，優(yōu)點是更加方便和無輻射[71]。5.無線運動膠囊被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于胃腸動力的檢測[74]，優(yōu)點是無創(chuàng)便捷，且評價結果可靠。其中3~5項在胃輕癱管理指南英文版中推薦使用，而在神經科中較少 (二)治療1.飲食調整：合理的膳食結構(低脂肪、低纖維、小容量、高熱量)能有效緩解癥狀。2.外周多巴胺受體拮抗劑：如多潘立酮不通過血腦屏障，極少出現錐體外系癥狀，可用于帕金森病患者。但其有延長QT間期的不良反應，QT>470ms，女性患者校正QT>450ms時停止治療[15]。需要注意的是，甲氧氯普胺的使用會產生錐體外系癥狀，帕金森病患者禁3.其他促胃動力藥：伊托必利、莫沙必利和西尼必利是臨床常用促胃動力藥物。其中莫沙必利為選擇性5-羥色胺4(5-HT4)受體激動藥，能促進乙酰膽堿的釋放，刺激胃腸道而發(fā)揮促動力作用，從而改善功能性消化不良患者的胃腸道癥狀。以上促胃動力藥的心臟安全性明顯提高，且不會引起錐體外系癥狀，可在帕金森病患者中使用。4.組胺H2受體拮抗劑：選擇性組胺H2受體拮抗劑，如尼扎替丁、雷尼替丁等被認為可促進胃動力。其中尼扎替丁可改善帕金森病患者的胃排空障礙[75]。5.BoNT：幽門處注射BoNT可以顯著緩解胃輕癱患者的主觀癥狀并改善客觀評估指標，但仍缺乏充足的循證醫(yī)學證據[76]。6.中醫(yī)中藥：二陳湯合平胃散、補中益氣湯、益胃湯、針灸等中醫(yī)藥方法可供選擇[18，44]。7.內鏡下置管：胃輕癱癥狀明顯，導致無法進食的患者需要放置空腸管或予以腸外營養(yǎng)支持。8.深部腦電刺激：一項納入16例帕金森病患者的研究結果表明，針對丘腦底核的深部腦電刺激可以改善胃排空延遲[77]。peroralendoscopicmyotomy，GPEOM)可用于藥物治療無效、需長期腸外營養(yǎng)的難治性胃輕癱。GPEOM可提高胃輕癱患者生活質量，是具有巨大發(fā)展?jié)撃艿闹委熂夹g。而其在帕金森病患者中的安全性和有效性尚需驗證。推薦意見：(1)當患者出現癥狀(包括過早飽腹感、惡心、干嘔、嘔吐、厭食、腹脹、上腹痛和無法完成一頓飯)時，要考慮胃輕癱的可能。GCSI用于評估胃輕癱嚴重程度(B級推薦)。推薦胃內鏡檢查排除任何機械性阻塞，對存在器質性病變患者積極治療原發(fā)病(A級推薦)。(2)對明確胃輕癱的患者，首先選擇合理的膳食結構(A級推薦)；嚴重的胃輕癱患者需放置空腸管或予以腸外營養(yǎng)支持(B級推薦)。(3)藥物治療：包括促胃動力藥(伊托必利、莫沙必利、西尼必利、多潘立酮)(C級推薦)、尼扎替丁(C級推薦)、幽門處注射BoNT(C級推薦)、二陳湯合平胃散等中藥(C級推薦)。圖圖。圖3胃輕癱評估與治療流程圖Figure3Flowofevaluationandtreatmentforgastroparesis四、便秘便秘表現為排便困難和(或)排便次數減少、糞便干硬。排便困難包括排便費力、排出困難、排便不盡感、肛門直腸堵塞感、排便費時和需輔助排便。排便次數減少指每周排便少于3次[16]。便秘分為慢性功能性便秘、器質性疾病相關性便秘、藥物相關性便秘。其中慢性功能性便秘分為：正常傳輸型便秘(normaltransitconstipation，NTC)、慢傳輸型便秘(slowtransitconstipation，STC)、排便障礙型便秘和混合型便秘。 [78]。帕金森病患者便秘的發(fā)生率大約是健康對照組的3倍。一項納入57例帕金森病合并便秘患者的研究結果顯示，帕金森病患者中混合型便秘占66.7%、慢傳輸型便秘占21.0%、排便障礙型便秘占12.3%[5]。48%的帕金森病患者在出現運動癥狀之前發(fā)生便秘，其出現時間可先于帕金森病運動癥狀長達20年[79]，而便秘的嚴重程度隨帕金森病進展而加重[80]。近年來有研究結果顯示，腸道菌群失調在帕金森病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。而糞菌移植能夠重塑帕金森病患者失衡的腸道菌群，有效改善便秘癥狀。或許糞菌移植是未來有前景的研究方向[81]。帕金森病患者使用抗膽堿能藥物會出現藥物相關性便秘，而便秘也會影響帕金森病藥物療效。便秘患者胃排空及結腸運轉時間延遲，腸道菌群失衡，影響左旋多巴吸收，干擾正常治療效果，導致疾病波動，顯著降低患者生活質量[82,83]。 (一)評估1.可以參考功能性便秘羅馬Ⅳ標準作為便秘評估量表。雖然羅馬Ⅳ標準在帕金森病中的效用還需進一步驗證[9]，但由于其評估內容規(guī)范、便于實施，推薦用于帕金森病患者便秘的評價?；颊咝铦M足每周自發(fā)排便少于3次，且排便困難癥狀至少出現2項以上，至少出現6個月，過去3個月內存在便秘癥狀。2.肛門直腸指診有助于排除肛門直腸腫物等器質性疾病，了解肛門括約肌功能。推薦用于器質性病變的排除。3.對有便血、糞便隱血、貧血等警報征象的慢性便秘患者，推薦針對性地選擇腸鏡檢查以排除結腸器質性疾病。4.結腸傳輸時間測定：有助于STC的診斷。目前臨床上應用最為廣泛的是不透X線標志物法，而動力膠囊是新建立的方法。5.球囊逼出試驗：球囊逼出試驗利用帶有球囊的導管置入直腸，囑受試者在預設時間內將其排出。球囊逼出試驗常用于排便障礙的篩查。6.肛門直腸壓力測定：肛門直腸壓力測定常用于肛門直腸生理功能的檢測，可直觀反映括約肌壓力和肛門直腸的協(xié)調性。此方法操作簡便、接受度高。7.排糞造影：排糞造影分為鋇劑排糞造影和核磁排糞造影。鋇劑排糞造影能直觀顯示直腸壁形態(tài)及盆底運動，而核磁排糞造影軟組織分辨力強、輻射低。排糞造影對于鑒別器質性或功能性便秘具有重要作用。 (三)治療1.注意便秘誘因：停止或者減少抗膽堿能藥物的使用[11，84]、積極治療原發(fā)病是繼發(fā)性便秘治療的基礎。2.飲食生活調理：增加膳食纖維和水的攝入、增加運動、建立良好的排便習慣[16]等生活方式調整是便秘的基礎治療措施。3.排便訓練和生物反饋治療：對于NTC有益。4.益生菌：一項納入120例受試者的隨機對照試驗結果表明，益生菌或發(fā)酵乳的攝入對帕金森病患者便秘癥狀有明顯改善[85]。5.瀉劑：滲透性瀉劑是便秘患者的常用藥物，在帕金森病患者中推薦使用[16，86]。乳果糖具有軟化糞便和改善腸道微生態(tài)的雙重作用 [16]。作為補救措施，番瀉葉等刺激性瀉劑可以短期、間斷使用。因為刺激性瀉藥可能造成結腸動力減弱、結腸黑變病等，選擇藥物時最好考慮避免含有蒽醌類成分。6.促分泌劑：魯比前列酮被美國、日本、瑞士、英國批準用于慢性便秘。魯比前列酮能夠有效緩解便秘癥狀。一項納入54例受試者的隨機對照研究發(fā)現，魯比前列酮對帕金森病便秘有顯著改善作用，整體不良反應輕微[87]，但其在國內尚未上市。7.中醫(yī)中藥：中西醫(yī)結合可以緩解便秘癥狀[18]，比如種仁類通便藥、瀉火通便中藥[16]。8.物理療法：腹部按摩等物理療法可以減少結腸傳輸時間，緩解便秘，且易于實施、沒有不良反應，可作為帕金森病便秘的輔助干預措施 [88,89]