腦膠質(zhì)瘤的化療泰道的相關(guān)研究

關(guān)于腦膠質(zhì)瘤的化療泰道的相關(guān)研究第1頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰道?（替莫唑胺）研發(fā)歷程1984，CancerResearchTechnologyLtd.首次發(fā)現(xiàn)替莫唑胺對(duì)大鼠腦膠質(zhì)瘤的治療作用1992，替莫唑胺Ⅰ期臨床試驗(yàn)，證實(shí)其對(duì)人體腦膠質(zhì)瘤的治療作用1992，先靈葆雅與CancerResearchTechnologyLtd.簽署替莫唑胺全球排他性專利開(kāi)發(fā)經(jīng)營(yíng)權(quán)1993，先靈葆雅替莫唑胺獲美國(guó)化合物專利（專利號(hào)：5260291），有效期至2013年11月1999，先靈葆雅替莫唑胺被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤2002，先靈葆雅替莫唑胺改善癌癥治療的發(fā)明專利在中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)品局備案并發(fā)布公開(kāi)說(shuō)明書(shū)（公開(kāi)號(hào)CN1345240A）2005，EORTC26981國(guó)際多中心大型臨床研究結(jié)果發(fā)布，奠定了替莫唑胺治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的金標(biāo)準(zhǔn)地位2005，先靈葆雅替莫唑胺被FDA批準(zhǔn)用于治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤2008，先靈葆雅替莫唑胺（泰道）被SFDA批準(zhǔn)用于治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤第2頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月生理pH條件下，替莫唑胺可自發(fā)轉(zhuǎn)化為［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］（MTIC）DennyBJetal.Biochemistry

1994;33:9045替莫唑胺—新型咪唑四嗪類(lèi)藥物AIC:5-氨基咪唑-4-甲酰胺，經(jīng)腎臟排泄甲基化重氮陽(yáng)離子第3頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月替莫唑胺通過(guò)DNA甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用DNA甲基化是替莫唑胺產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的主要機(jī)制：甲基化重氮陽(yáng)離子是一種活性甲基化化合物，能夠?qū)⒓谆D(zhuǎn)移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。第4頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月替莫唑胺作用機(jī)制示意圖第5頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月替莫唑胺引起DNA甲基化的位點(diǎn)位置/堿基 %總加合物 細(xì)胞毒作用O6

鳥(niǎo)嘌呤 5 高N7

鳥(niǎo)嘌呤 70 低N3

腺嘌呤 9 低其他部位 16 低盡管O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤加合物占整個(gè)替莫唑胺形成的加合物的比例最少僅約為5％，但對(duì)于該藥物的抗腫瘤活性至關(guān)重要。DennyBJetal.Biochemistry1994;33:9045第6頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的藥代動(dòng)力學(xué)特征口服生物利用度：100%迅速完全吸收達(dá)峰時(shí)間(Tmax)=0.39~1.33h可透過(guò)血腦屏障腦脊液:血漿=28~30%快速排泄，重復(fù)用藥無(wú)蓄積作用半衰期（t?）=1.8h第7頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月口服方便，生物利用度接近100%NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.第8頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月重復(fù)用藥，無(wú)蓄積性毒性NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.第9頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月該研究也提示：腫瘤病灶內(nèi)濃度顯著高于正常腦組織內(nèi)濃度BuclinT,etal.ClinCancerRes.2004;10:3728-3736.NeslandsESCancertreatRev1997;23:35-61.有效透過(guò)血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，直達(dá)腫瘤病灶第10頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的安全性非血液學(xué)不良反應(yīng)惡心、嘔吐和頭痛最為常見(jiàn)（發(fā)生率6%）惡心與嘔吐輕中度，呈自限性標(biāo)準(zhǔn)止吐治療容易控制頭痛常見(jiàn)于多數(shù)患者，但未判定與治療用藥的因果關(guān)系無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性無(wú)脫發(fā)成人和兒童均良好耐受未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性器官毒性反應(yīng)第11頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的安全性血液學(xué)不良反應(yīng)輕中度骨髓抑制

容易處理，在7~10天內(nèi)恢復(fù)最低點(diǎn)于每28天周期的第21~28天出現(xiàn)非蓄積性劑量限制性毒性反應(yīng)(DLT)：血小板減少癥±中性粒細(xì)胞減少癥替莫唑胺同步放化療期間3-4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率僅為7%第12頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Sen.TedKennedy第13頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Sen.TedKennedyABCNews:15months,Standardtreatment,Standardsurvival.

第14頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.

EORTC26981研究：

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的里程碑III期試驗(yàn)

替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有長(zhǎng)期生存獲益第15頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月研究背景術(shù)后放療一直是惡性膠質(zhì)瘤的主要治療方法術(shù)后同步放化療作為一種新型治療方案，可以顯著延緩患者的中位生存期本研究的目的是為了比較術(shù)后單獨(dú)放療與替莫唑胺同步放化療及輔助化療長(zhǎng)期治療療效及安全性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第16頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987TaphoornMJBetal.http//publishedonlinenovember17,2005.年齡18~70歲組織學(xué)證實(shí)GBM多中心、對(duì)照WHO體能狀態(tài)<

2無(wú)立體定向或近距離放療總生存期無(wú)進(jìn)展生存期安全性生活質(zhì)量替莫唑胺同步放化療鞏固化療隨機(jī)單獨(dú)放療替莫唑胺:75mg/m2/天，口服，共6周；隨后150~200mg/m2，第1~5天，每28天重復(fù)06101418222630周放療:每天30x200cGY，總劑量60GY研究設(shè)計(jì)第17頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月患者入選標(biāo)準(zhǔn)新診斷，組織學(xué)確認(rèn)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤18–70歲WHO體力狀態(tài)評(píng)分0-2活檢或手術(shù)后6周內(nèi)之前未接受過(guò)化療或放療血液學(xué)檢查骨髓功能良好，肝腎功良好書(shū)面知情同意書(shū)StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第18頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月研究對(duì)象本研究為國(guó)際III期多中心臨床研究（EORTC26981/NCIC）：15個(gè)國(guó)家、85個(gè)中心參與共入組573例患者（18~70歲之間）隨訪時(shí)間：5年所有患者皆被診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者皆已接受了外科切除術(shù)StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第19頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月單獨(dú)放療n=286替莫唑胺同步放化療n=287平均年齡,歲57(23–71)56(19–70)男/女(%)61/3964/36PS0–1vs2(%)88/1287/13基線使用皮質(zhì)激素(%)7567切除手術(shù)8483僅僅活檢1617患者基本特征StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第20頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長(zhǎng)

患者的無(wú)進(jìn)展生存期StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第21頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長(zhǎng)

患者的中位生存期StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.2541757639231462781443111630風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)替莫唑胺聯(lián)合放療單獨(dú)放療第22頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）同步放化療

對(duì)預(yù)后良好的患者能達(dá)到最大療效A組為小于50歲、WHO體力狀態(tài)為0級(jí)的患者，B組為小于50歲、WHO體力狀態(tài)為1至2級(jí)或大于50歲的患者，MMSE評(píng)分大于等于27，兩組患者均為預(yù)后較好的患者兩組數(shù)據(jù)表明：與單獨(dú)放療相比，替莫唑胺同步放化療對(duì)預(yù)后良好的患者能達(dá)到最大療效StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第23頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月替莫唑胺同步放化療

對(duì)預(yù)后不良患者仍有顯著治療意義C組患者為大于50歲，MMSE評(píng)分小于等于26分的患者，對(duì)于此類(lèi)患者來(lái)說(shuō)，預(yù)后通常不好圖中Kaplan-Meier曲線表明：與單獨(dú)放療相比，替莫唑胺同步放化療對(duì)于預(yù)后不良的患者仍有顯著療效StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第24頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5年隨訪結(jié)果：

泰道（替莫唑胺）同步放化療+輔助化療具長(zhǎng)期生存獲益StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.替莫唑胺同步放化療+輔助化療的2年、3年、4年、5年的生存率均顯著優(yōu)于單獨(dú)放療第25頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）同步放化療保證患者生活質(zhì)量對(duì)參加EORTC26981研究的573名患者中的490名患者進(jìn)行健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）的隨訪評(píng)估圖中可以看出，替莫唑胺同步放化療在達(dá)到有效治療的同時(shí)，并未影響患者的生活質(zhì)量，其HRQOL總體評(píng)分自基線無(wú)顯著改變StuppRetal.LancetOncl2005;6:937-44.第26頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）同步放化療安全性監(jiān)測(cè)自放療第1天至放療最后一天，每日口服TMZ75mg/m2(每周7天)，(最多49天,理論上至少持續(xù)40天)放療前1小時(shí)口服替莫唑胺第1天口服止吐藥預(yù)防eg.1-2天:5HT3拮抗劑(e.g.昂丹司瓊4mg)3-4天:甲氧氯普胺或多潘立酮片10mg5天后:不使用任何止吐藥每日放療，周一到周五，每天30x200cGY，總劑量60GY每周檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)使用以下藥物預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)每4周吸入噴他脒（Pentamidine）增效聯(lián)磺片每周3次StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第27頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3-4級(jí)毒性單獨(dú)放療

n=286

%替莫唑胺同步放化療n=287

%貧血0<1白血球減少癥03嗜中性白血球減少癥04發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥01血小板減少癥03疲勞/體力狀況69皮疹/皮膚科11惡心/嘔吐1<1感染23視力11血液學(xué)毒性非血液學(xué)毒性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第28頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）同步化放療

并未顯著增加嚴(yán)重感染、疲勞等毒性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第29頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）耐受性良好最常見(jiàn)的血液學(xué)毒性：血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥通常在1-2周內(nèi)迅速恢復(fù)未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制替莫唑胺同步化放療期間3-4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率僅7%替莫唑胺同步化放療并未顯著增加嚴(yán)重感染、疲勞等毒性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第30頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EORTC26981研究：結(jié)論替莫唑胺同步放化療+輔助化療與單獨(dú)放療相比顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)患者的中位總生存期顯著延長(zhǎng)患者的5年生存率對(duì)于預(yù)后良好的患者，替莫唑胺同步放化療+輔助化療可以達(dá)到最大療效對(duì)于預(yù)后不良的患者，替莫唑胺同步放化療+輔助化療同樣具有顯著治療意義替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有良好的安全性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第31頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)方案(5days/28days)治療復(fù)發(fā)GBM

WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.第32頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月組織學(xué)證實(shí)GBM放療±亞硝基脲化療失敗KPS評(píng)分

70無(wú)立體定向或近距離放療（n=179）替莫唑胺200mg/m2/天或150mg/m2/天6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期甲基芐肼

150mg/m2/天或125mg/m2/天隨機(jī)化WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.研究設(shè)計(jì)第33頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.第34頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）顯著提高復(fù)發(fā)GBM患者的緩解率WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.第35頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）顯著改善復(fù)發(fā)GBM患者生活質(zhì)量WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.第36頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月替莫唑胺劑量密度方案

（7dayon/7dayoff）

治療復(fù)發(fā)GBM的療效和安全性評(píng)估AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.第37頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

研究設(shè)計(jì)90例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者入組（其中包括64例GBM、9例AA、2例AO、9例LGG）

TMZ150mg/m2/dd1-7,d15-21,q28天×12個(gè)周期主要研究終點(diǎn):GBM患者的6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率、總體人群的毒性WickA,etal.JClinOncol2007;25:3357-61.第38頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）劑量密度法的無(wú)進(jìn)展生存率較高AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.（95%CI,17-26周）第39頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）劑量密度法的耐受性良好AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.無(wú)機(jī)會(huì)性感染和毒性死亡總計(jì)13名（14.4%）患者出現(xiàn)4級(jí)血液學(xué)毒性4級(jí)血液學(xué)毒性表現(xiàn)為：中性粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少和血小板減少，未見(jiàn)4級(jí)貧血血液學(xué)毒性發(fā)生情況第40頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CarolineHappold，JNeurooncol(2009)92:45–48ACNU為基礎(chǔ)的亞硝脲類(lèi)化療藥物

治療復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤第41頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ACNU為基礎(chǔ)的亞硝脲類(lèi)化療藥物：

無(wú)進(jìn)展生存率（95%CI,2.49-2.90）CarolineHappoldetal.JNeurooncol92(2009):45-48.第42頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ACNU為基礎(chǔ)的亞硝脲類(lèi)化療藥物：

客觀緩解率CarolineHappoldetal.JNeurooncol92(2009):45-48.第43頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ACNU為基礎(chǔ)的亞硝脲類(lèi)化療藥物：

毒性反應(yīng)3-4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率達(dá)到50%Carol