血漿脂質(zhì)譜與AS心腦血管病相關(guān)臨床應(yīng)用的新思考

關(guān)于血漿脂質(zhì)譜與AS心腦血管病相關(guān)臨床應(yīng)用的新思考第1頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

血漿脂蛋白HDLLDLVLDLLp(a)

IDL

脂蛋白結(jié)構(gòu)臨床通常測(cè)定血清脂蛋白膽固醇、甘油三酯或載脂蛋白來(lái)反映整個(gè)脂蛋白情況第2頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一、防治動(dòng)脈粥樣硬化(AS)性心腦血管疾病分析血漿脂蛋白指標(biāo)時(shí)，不僅要重視脂蛋白的總量（脂蛋白-膽固醇），還得重視脂蛋白的亞組份分析。第3頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月脂質(zhì)與AS性心腦血管病密切相關(guān)AS斑塊中脂質(zhì)源于血漿脂蛋白的浸潤(rùn):主要是FC、CE、TG、

Apo第4頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月脂蛋白的生理功能LDL轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織細(xì)胞HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織第5頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月脂蛋白顆粒的分類:將各脂蛋白分為許多亞型：

VLDL1、2IDL1、

2LDL1、2a、

2b,

3a、3b、

4a、4b，

HDL2b、2a、

3a、3b、3c第6頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月0.951.0061.021.101.151.2020406080500直徑(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM殘粒密度

(g/ml)脂蛋白的大小由JohnGofman等開(kāi)創(chuàng)分析型超速離心法第7頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表1.主要脂蛋白類型，亞類，密度，顆粒大小名稱／類型

亞類縮寫(xiě)名密度范圍（g/ml）顆粒直徑（）極低密度脂蛋白(VLDL)1<1.006330-70021.006-1.010300-330中密度脂蛋白(IDL)

I1.008-1.022285-300II1.013-1.019272-285低密度脂蛋白(LDL)I1.019-1.023272-285IIa1.023-1.028265-272IIb1.028-1.034256-265IIIa1.034-1.041247-256IIIb1.041-1.044242-247IVa1.044-1.051233-242IVb1.051-1.063220-233高密度脂蛋白(HDL)

2b1.063-1.10098-1302a1.100-1.12588-983a1.125-1.14782-883b1.147-1.15472-823c1.154-1.20372-77第8頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月目前蛋白亞組份的分析方法有：超速離心法（金標(biāo)準(zhǔn)）、電泳法(非變性梯度凝膠)、核磁共振法高效液相色譜法等。第9頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表2.LDL亞類分析參考范圍測(cè)試項(xiàng)目正常中度易感警戒值BHL目標(biāo)參考值范圍LDLIIIa+IIIb<=15%>15%

<20%>=20%>=20%<=15%(男)13.6-43%(女)11.2-39.2%LDLIVb<=5%>5%<10%>=10%>=10%<=5%(男)1.7-9.8%(女)1.2-8.7%臨床實(shí)驗(yàn)室總結(jié)報(bào)告對(duì)應(yīng)參考值LDLIIIa+IIIb正常LDLIIIa+IIIb<15%LDLIIIa+IIIb中度偏高LDLIIIa+IIIb>=15%<25%LDLIIIa+IIIb偏高LDLIIIa+IIIb>=25%<35%LDLIIIa+IIIb重度偏高LDLIIIa+IIIb>=35%<45%LDLIIIa+IIIb極高LDLIIIa+IIIb>=45%LDLIVb偏高LDLIVb>10%第10頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月圖2.代謝因素對(duì)LDL異質(zhì)性的影響。上圖是富含甘油三酯顆粒發(fā)生重構(gòu)形成LDL各亞類過(guò)程的示意圖。其中較大的LDL顆粒是由較小的VLDL和IDL顆粒通過(guò)脂蛋白脂肪酶的作用而形成，而致動(dòng)脈粥樣硬化作用更強(qiáng)的小顆粒LDL亞類則是較大的VLDL通過(guò)肝脂肪酶和脂蛋白脂肪酶作用形成第11頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月上圖為MESA研究發(fā)現(xiàn)人群脂蛋白亞類分布。脂蛋白亞類顆粒數(shù)目于括號(hào)中分別給出。直方柱的高度代表MESA研究中超過(guò)6900名受試者有百分之幾達(dá)到括號(hào)中給出的水平第12頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、脂類與動(dòng)脈粥樣硬化1．血漿總膽固醇

血TC水平升高與AS

嚴(yán)重程度相關(guān)，與冠心病死率呈正相關(guān),

LDL-C是攜帶膽固醇形成AS的重要危因素。第13頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2．血漿甘油三酯TG升高是致AS的危險(xiǎn)因素，主要通過(guò)富含TG的CM和VLDL及其殘粒起作用在TG水平不升高的情況下，

ApoB水平與non-HDL-C高度相關(guān)第14頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3．低密度脂蛋白

LDL可分為兩大亞組份:

大顆粒LDL和小顆粒致密LDL。大顆粒LDL(A型LDL):LDL1、2a、2b；小顆粒致密LDL(B型LDL):LDL3a、3b、4a、4b

臨床常見(jiàn)有血LDL-C）正常，而TC水平升高的冠心病患者，

目前認(rèn)為L(zhǎng)DL亞組份顆粒大小有關(guān)

LDL亞組份顆粒大小同血漿TC水呈負(fù)相關(guān)第15頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月方法原理測(cè)定LDL分類數(shù)目實(shí)驗(yàn)室常用方法BHL梯度凝膠電泳2-14%漸進(jìn)梯度可結(jié)合磷脂的熒光燃料7Liposcience核磁共振質(zhì)子移位磷脂、甘油三酯及游離或酯化膽固醇末端甲基的質(zhì)子3AtheotechVAP(垂直自動(dòng)分型)垂直轉(zhuǎn)子超速離心膽固醇4商品化的方法QuantimetrixLipoprint線性凝膠蘇丹黑預(yù)染7色譜（HPLC）凝膠滲透膽固醇4DenkaSeiken差速沉降膽固醇1表.脂蛋白亞類分型方法第16頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月大顆粒疏松的LDL在高TC條件下，經(jīng)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)和LPL作用下，轉(zhuǎn)化成B型LDL。

B型比A型抗氧化性低，易被氧化成oxLDL，其氧化程度同LDL脂質(zhì)組成(TG/TC)相關(guān)。

第17頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月認(rèn)為冠心病患者體內(nèi)高水平oxLDL主要來(lái)自

氧化的B型LDL因此LDL升高及

oxLDL增加是導(dǎo)致AS的關(guān)鍵因素，其中LDL3a,3b,和4b，是致

AS作用最強(qiáng)的脂蛋白顆粒。與不同脂質(zhì)參數(shù)（TC、LDL、HDL、TG、

ApoB、ApoA1、ApoCⅢ和LDL顆粒大?。┫啾龋?/p>

LDL顆粒大小被確認(rèn)為CHD最佳預(yù)測(cè)因子第18頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月圖1.脂蛋白的異質(zhì)性，圖中顯示LDL范圍的7種亞類以

及HDL范圍的5種亞類第19頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月同一水平的LDL-C，LDL顆粒數(shù)目越多，顆粒越小，造成心血管疾病的危險(xiǎn)性越高因?yàn)樾☆w粒LDL更容易穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞。多項(xiàng)臨床調(diào)查顯示LDL顆粒直徑是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前脂蛋白分類方法只將脂蛋白分為四個(gè)主要的類型，其預(yù)測(cè)CVD的靈敏度和特異性有限，區(qū)分亞類，可更好的為臨床提供指導(dǎo)。第20頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表.小而密的LDL致AS作用更強(qiáng)的原因血管壁脂蛋白攝取增加更易發(fā)生氧化游離膽固醇和抗氧化物減少飽和脂肪酸和過(guò)氧化氫增加受體介導(dǎo)的攝取減少對(duì)LDL受體親和力降低apoB構(gòu)象發(fā)生改變非特異性攝取增加蛋白聚糖結(jié)合力增強(qiáng)唾液酸增多apoB轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)小LDL代謝減慢第21頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月LDL-C也可采用Friedewald公式計(jì)算

而得，在不同的情況下，該公式[LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2(mmol/L)]有可能會(huì)給出不正確的結(jié)果。第22頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4．乳糜微粒、極低密度脂蛋白殘粒富含TG的CM)和VLDL，經(jīng)LPL水解生成CM殘粒、VLDL殘粒（IDL），并轉(zhuǎn)變成富含膽固醇酯和ApoE的顆粒沉積于血管壁。

2型糖病(T2DM)患者中,發(fā)生冠心病CAD)

嚴(yán)重程度與血漿中富含TG的顆粒數(shù)呈正相關(guān)。循環(huán)中含ApoB的脂蛋白升高，如LDL、

VLDL是引起AS的重要代謝物，因?yàn)槎叩臍埩？杀痪奘杉?xì)胞攝取沉積于AS斑塊中第23頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5．高密度脂蛋白

HDL是由一組微粒體組成，化學(xué)組成也有差別。流行病學(xué)調(diào)查表明，血漿HDL-C水平與心血管疾病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，并認(rèn)為其濃度升高具有抗血管的AS作用。因?yàn)镠DL可通過(guò)抑制LDL的氧化，參與

oxHDL的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，減少oxHDL對(duì)AS

的形成作用，抑制巨噬細(xì)胞遷移和粘附到血管內(nèi)膜，刺激內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)等功能

第24頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月HDL2b、2a、3a、3b、3cHDL中HDL2b直接參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，含有抗氧化物，可抑制LDL氧化，是抗AS作用最強(qiáng)的脂蛋白顆粒。研究表明，HDL-C水平升高不能單純理解為具有心臟疾病保護(hù)效應(yīng)，增加

HDL顆粒遠(yuǎn)比升高HDL顆粒中的膽固醇更重要。

第25頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表.HDL亞類分析參考范圍測(cè)試項(xiàng)目正常中度易感警戒值BHL目標(biāo)參考值范圍HDL2b(男)>20%(男)>=10%<=20%(男)<10%(男)<10%(男)>20%(男)7-30%(女)>30%(女)>=20%<=30%(女)<20%(女)<20%(女)>30%(女)9-36%臨床實(shí)驗(yàn)室總結(jié)報(bào)告對(duì)應(yīng)參考值HDL2b降低(男)<10%(女)

<20%第26頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月HDL是一種相當(dāng)復(fù)雜的大分子臨床HDL-C報(bào)告，是指特定的顆粒（如HDL）內(nèi)的膽固醇的質(zhì)量ApoA1是HDL顆粒的主要蛋白質(zhì)，血清

ApoA1水平可以反應(yīng)循環(huán)HDL顆粒的量，檢測(cè)血漿的HDL-C和ApoA1是兩個(gè)不同意義，需要同時(shí)檢測(cè)臨床研究支持升高小HDL顆粒（常指新生

HDL顆粒）比生成大、富含膽固醇HDL

顆粒更有意義的觀念第27頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月新的分析技術(shù)揭示HDL顆粒含有50多種不同的蛋白質(zhì)，急需建立更好的分析技術(shù)研究HDL功能和HDL顆粒的生物標(biāo)記ApoA1的檢測(cè)將會(huì)成為臨床試驗(yàn)中必不可少的項(xiàng)目第28頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月6.non-HDL-C（LDL+IDL+VLDL）

LDL，VLDL和IDL被稱作為non-HDL-C

（LDL+IDL+VLDL）或致AS的膽固醇，

ATPⅢ計(jì)劃將non-HDL-C作為繼LDL-C之后的治療第二靶標(biāo)，但僅限于血清TG

水平升高的患者。由于每分子LDL、IDL和VLDL只含有1分子ApoB，總的ApoB值可反應(yīng)潛在致AS

脂蛋白的總量，而non-HDL-C給出的是這些同類脂蛋白的膽固醇含量第29頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

低水平的HDL-C與CVD的高發(fā)相關(guān)最近流行病學(xué)的、觀察性的和干預(yù)性的研究數(shù)據(jù)表明，non-HDL-C、apoA1

和apoB可優(yōu)化CHD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，比單獨(dú)使用常規(guī)的脂質(zhì)譜可鑒別更多的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體第30頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月7．血漿Lp(a)水平

Lp(a)(LPA)水平≥30mg/dL為高Lp(a)血癥，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，LPA基因SNPs是決定血漿Lp(a)

水平種族差異的主要因素。血漿Lp(a)高水平是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，參與AS發(fā)生的各個(gè)階段，其預(yù)測(cè)AS斑塊進(jìn)展程度和引起血管狹窄的有效性尚不明確，存在爭(zhēng)議第31頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三、載脂蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化

Apo包括：

ApoA（AⅠ、AⅡ、AⅣ、Ⅴ），

ApoB（B100、B48），

ApoC（CⅠ、CⅡ、CⅢ），

ApoE（E2、E3、E4）

Apo（a）臨床主要檢測(cè)血漿ApoAⅠ和ApoB100第32頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．ApoB

ApoB為致AS的LDL顆粒的主要結(jié)構(gòu)成份LDL顆粒與LDL受體結(jié)合是LDL-C

吸收和分解代謝的必須過(guò)程。

含ApoB的顆粒過(guò)量是致動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的主要觸發(fā)器，因?yàn)槊總€(gè)顆粒中的

ApoB分子導(dǎo)致AS的脂蛋白包埋在動(dòng)脈壁第33頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2．ApoA1

ApoA1是HDL顆粒的主要蛋白質(zhì)成份，

ApoA1與HDL受體相互作用，刺激

LCAT使膽固醇酯化，是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵步驟。

ApoA1也具有抗炎和抗氧化效應(yīng)。

ApoB、ApoA1水平，ApoB/ApoA1之比對(duì)糖尿病和胰島素抵抗的心血管事件患者可能具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

最近，一項(xiàng)關(guān)于2型糖尿病的研究評(píng)價(jià)了

LDL大小及其亞類作為動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物的意義第34頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2