散劑顆粒劑與膠囊劑

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粉體學簡介粉體學（micromeritics):研究粉體基本性質(zhì)及其應(yīng)用科學。制備散劑、顆粒劑與膠囊劑的原料多為粉體狀態(tài)。單體粒子叫一級粒子（primaryparticle)聚結(jié)粒子叫二級粒子(secondparticle)<100mm粉；

>100mm粒目前一頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點粉體學

研究粉體表面、力學、電學性質(zhì)等應(yīng)用科學。粒子指粉體中不能再分離的運動單位?！?00μm的粒子叫“粉”，＞100μm的粒子叫“?！薄９腆w粒子集合體藥劑學應(yīng)用

影響外觀、色澤、均勻度、穩(wěn)定性和生物利用度。

目前二頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點粉體中顆粒的分類表目前三頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點一、粒子徑與粒度分布二、粒子形態(tài)三、粒子的比表面積§

粉體粒子的性質(zhì)目前四頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點粒子徑與粒度分布（一）粒子徑的表示方法1、幾何學粒子徑（geometricdiameter)2、球相當徑（equivalentdiameter)3、篩分徑

(sievingdiameter)目前五頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點

1、幾何學粒子徑（geometricdiameter)幾何學粒子徑三軸徑定方向徑投影面積圓相當經(jīng)DH定方向接線徑DF定方向等分徑DM定方向最大徑DK目前六頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點圖4-1各種直徑的表示方法(a)三軸徑(b）定方向接線徑DF（c）定方向最大徑DK,（d）定方向等分徑DM

（e）投影面積圓相當徑DK一般用顯微鏡法、庫爾特計數(shù)法測定目前七頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點2.球相當徑目前八頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點2.球相當徑沉降速度相當徑（有效徑）等篩分球相當徑等表面積球相當徑等體積球相當徑等重量球相當徑最小長度球相當徑最大長度球相當徑目前九頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點3、篩分徑（sievingdiameter又稱細孔通過相當徑。當粒子通過粗篩網(wǎng)且被截留在細篩網(wǎng)時，粗細篩孔的直徑的算術(shù)或幾何平均值稱為篩分徑,DAb—粒子被截留的細篩網(wǎng)直徑粒徑的表示方式是（-a+b），即粒徑小于a，大于b算術(shù)平均徑

DA=(a+b)/2幾何平均徑：DA=√aba—粒子通過的粗篩網(wǎng)直徑目前十頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（二）粒度分布（particlessizedistribution)1.頻率分布與累積分布頻率分布：（frequncysizedistribution）表示與各個粒徑相對應(yīng)得粒子在全粒子群中所占的百分數(shù)（微分型）。累積分布（cumulativesizedistribution)表示小于（pass）或大于（on）某粒徑的粒子在全粒子群中所占的百分數(shù)（積分型）表示粒度分布時必須注明測定基準，不同的測定基準，所獲得的粒度分布曲線也不一樣。目前十一頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點0.50.40.30.20.1個數(shù)基準面積基準重量或體積基準不同基準表示的粒度分布目前十二頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點目前十三頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（三）平均粒子徑是指由不同粒徑組成的粒子群的平均粒徑。中位徑是最常用的平均徑，也叫中值徑，在累積分布中累積值正好為50%所對應(yīng)的粒子徑，常用D50表示。目前十四頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（四）粒子徑的測定方法粒徑的測定方法與適用范圍目前十五頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點1.顯微鏡法（microscopicmethod）將粒子放在顯微鏡下，根據(jù)投影像測得粒徑的方法，主要測定幾何粒徑。光學顯微鏡可以測定微米級的粒徑，電子顯微鏡可以測定納米級的粒徑。測定時應(yīng)避免粒子間的重疊，以免產(chǎn)生測定誤差。主要測定以個數(shù)、面積為基準的粒度分布。目前十六頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點2.庫爾特計數(shù)法（coultercountermethod）測得等體積球相當徑，粒徑分布以個數(shù)或體積為基準?；鞈覄?、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物等目前十七頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點庫爾特計數(shù)法等體積球徑粒子體積排除孔內(nèi)電解質(zhì)而電阻發(fā)生改變。

電阻與粒子的體積成正比→電信號換算成粒徑→測定粒度分布。目前十八頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點3.沉降法（sedimentationmethod)液相中混懸粒子在重力場中恒速沉降時，根據(jù)Stocks方程求出粒徑。Stocks方程適用于100μm以下粒徑的測定，常用Andreasen吸管法。測得的粒徑分布以重量為基準Stocks徑的測定方法還有離心法、比濁法、沉淀天平法、光掃描快速粒度測定法等.目前十九頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點4.比表面積法（specificsurfaceareamethod）是利用粉體的比表面積隨粒徑的減少而迅速增加的原理，通過粉體層中比表面積的信息與粒徑關(guān)系求得平均粒徑的方法可測定100μm以下的粒子，但不能測定粒度分布。目前二十頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點粒子比表面積吸附能力的重要參數(shù)

1）表示方法（1）體積比表面積Sv（cm2/cm3）

（2）重量比表面積Sw（cm2/g）

目前二十一頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點比表面積的測定方法(1)氣體吸附法氣體（或液體）吸附在粒子表面，比表面↑吸附↑常用氮氣。測Sw。(2)氣體透過法Sw與氣流量、阻力、粘度等有關(guān).(3）溶液吸附、浸潤熱、熱傳導原理等方法。目前二十二頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點5.篩分法（sievingmethod）應(yīng)用最廣測量方法;常用測定范圍在45μm以上。方法：將篩子由粗到細按篩號順序上下排列，將一定量粉體樣品置于最上層中，振動一定時間，稱量各個篩號上的粉體重量，求得各篩號上的不同粒徑重量百分數(shù)，獲得以重量為基準的篩分粒徑分布及平均粒徑。目前二十三頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點5.篩分法（sievingmethod）篩號與篩號尺寸：篩號常用“目”表示。“目”系指在篩面25.4mm（1英寸）長度上開有孔數(shù)。如開有30個孔，稱30目篩，孔徑大小是24.5mm/30再減去篩繩直徑。所用篩繩直徑不同，篩孔大小也不同。因此必須注明篩孔尺寸各國的標準篩號及篩孔尺寸有所不同，中國藥典在R40/3系列規(guī)定了藥篩的九個篩號。目前二十四頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點粒子形態(tài)粒子形狀：指一個粒子的輪廓或表面上各點所構(gòu)成的圖像。定量描述粒子幾何形狀的方法：形狀指數(shù)（shapeindex）：粒子的各種無因次組合。形狀系數(shù)（shapefactor）：立體幾何各變量的關(guān)系目前二十五頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（一）形狀指數(shù)（shapeindex)1.球形度（degreeofsphericity）：也叫真球度，表示粒子接近球體的程度φ=粒子投影面相當徑粒子投影最小外接圓直徑fs=pDv2/S某粒子的球形度越接近于1，該粒子越接近于球粒子實際體表面積粒子球相當徑目前二十六頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點2.圓形度（degreeofcircularity）：表示粒子的投影面接近于圓的程度。Φc=πDH/LDH—Heywood徑(投影面積圓相當徑）

DH=(4A/π)1/2L—粒子的投影周長。目前二十七頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（二）形狀系數(shù)（shapefactor)平均粒徑為D，體積為Vp，表面積S的粒子各種形狀系數(shù)表示如下：

1.體積形狀系數(shù)Φv=Vp/D3球體為p/6，立方體為12.表面積形狀系數(shù)Φs=S/D2球體為p，立方體為63.比表面積形狀系數(shù)Φ=Φs/Φ球體為6，立方體為6粒子比表面積形狀系數(shù)越接近6，該粒子越接近于球體或立方體，不對稱粒子比表面積形態(tài)系數(shù)大于6，常見粒子比表面積形狀系數(shù)在6~8范圍目前二十八頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點粒子的比表面積（一）比表面積表示方法粒子比表面積(specificsurfacearea)根據(jù)計算基準不同分為：體積比表面積SV；重量比表面積SW。1.體積比表面積，單位體積粉體表面積，Sv(cm2/cm3)Sv=s/v=pd2n/pd3n/6=6/d粉體粒子總表面積粉體粒子總體積粒徑粒子總個數(shù)Sw=s/w=pd2n/

pd3n/6=6/d；

2.重量比表面積，單位重量粉體表面積，Sw(cm2/g)目前二十九頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（二）比表面積的測定方法直接測定粉體比表面積常用方法有：氣體吸附法;氣體透過法氣體透過法(gaspermeabilitymethod):只能測粒子外部比表面積，粒子內(nèi)部空隙的比表面積不能測，因此不適合用于多孔形粒子的比表面積的測定。氣體吸附法(gasadsorptionmethod):目前三十頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點粉體的密度表示方法(1)真密度：ρt

=W/Vt(2)顆粒密度:ρg=W/Vg(3)松密度(堆密度)

ρb=W/V

ρt≥ρg＞ρb不含內(nèi)、外空隙體積Vt包括開孔及閉孔體積（有效顆粒密度，）Vg。粉體所占容器的體積V目前三十一頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點粉體的密度與空隙率粉體的密度（一）粉體密度的概念粉體的密度系指單位體積粉體的質(zhì)量。由于粉體的顆粒內(nèi)部和顆粒間存在空隙，粉體的體積具有不同的含義。粉體的密度根據(jù)所指的體積不同分為：真密度、顆粒密度、松密度三種。目前三十二頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點1.真密度（truedensity)ρt指粉體質(zhì)量（W）除以不包括顆粒內(nèi)外空隙的體積（真體積Vt）求得的密度ρt=w/Vt2.顆粒密度（granuledensity)ρg是指粉體質(zhì)量除以包括開口細孔與封閉細孔在內(nèi)的顆粒體積Vg所求得密度ρg=w/Vg目前三十三頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點3.松密度（bulkdensity)ρb粉體質(zhì)量除以該粉體所占容器體積V求得密度，亦稱堆密度。填充粉體時，經(jīng)一定規(guī)律振動或輕敲后測得密度稱振實密度（tapdensity）ρbt。若顆粒致密，無細孔和空洞，則ρt=ρg

一般：ρt≥ρg

＞ρbt

≥ρb目前三十四頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（二）粉體密度的測定方法1.真密度與顆粒粒度的測定：（1）液浸法(liquidimmersionmethod)（2）壓力比較法常用于藥品、食品等復(fù)雜有機物的測定。粉體質(zhì)量液體質(zhì)量加入粉體后液體質(zhì)量目前三十五頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點2.松密度與振實密度的測定不施加外力所測密度為最松松密度施加外力使粉體處于最緊充填狀態(tài)下所測得密度是最緊松密度。最終振蕩體積不變時測得振實密度為最緊松密度將粉體裝入容器中所測得的體積包括:粉體真體積、粒子內(nèi)空隙、粒子間空隙等測量容器的形狀、大小、物料的裝填速度及裝填方式等均影響粉體體積。目前三十六頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點粉體空隙率粒子內(nèi)空隙率

內(nèi)=Vg-Vt/Vg=1-g/t粒子間空隙率

間=V-Vg/V=1-b/g

總空隙率

總=V-Vt/V=1-b/t空隙率（porosity）是粉體層中空隙所占有的比率。目前三十七頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點§粉體的流動性與充填性粉體的流動性（flowability）影響粉體流動性因素：粒子形狀、大小、表面狀態(tài)、密度、空隙率、顆粒間內(nèi)摩擦力、黏附力等粉體的流動性是固體制劑制備過程中必須考慮的重要性質(zhì)，對顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異以及正常的操作影響很大。根據(jù)粉體流動推動力不同，將粉體流動現(xiàn)象分為：重力流動、振動流動、壓縮流動、流態(tài)化流動。目前三十八頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（一）粉體流動性的評價與測定方法1.休止角(angleofrepose)：是粉體堆積層自由斜面在靜止平衡狀態(tài)下，與水平面所形成的最大角休止角的測定方法有：注入法、排出法、容器傾斜法等。目前三十九頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點休止角的測定rh常用的方法是固定圓錐法（亦稱殘留圓錐法）。固定圓錐法將粉體注入到某一有限直徑的圓盤中心上，直到粉體堆積層斜邊的物料沿圓盤邊緣自動流出為止，停止注入，測定休止角θ。tgθ=h/rθ

<300流動性好目前四十頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點2.流出速度移去擋板的同時開始計時目前四十一頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點3.壓縮度(compressibility)

壓縮度表示振動流動時粉體的流動性，可評價振動加料、振動篩、振動填充與振動流動等目前四十二頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點電動機物料固定螺絲V0V1ρfρ0ρf

—振動最緊密度；ρ0

—最松密度壓縮度<20%流動性較好;壓縮度達40～50%粉體難從容器中流出目前四十三頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（二）粉體流動性的影響因素與改善方法1.增大粒子大小2.粒子形態(tài)及表面粗糙度球形粒子3.含濕量水分增加粒子間粘著力4.加入助流劑的影響加入0.5%～2%滑石粉、微粉硅膠等助流劑可大大改善粉體的流動性。但過多使用反而增加阻力。目前四十四頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（一）粉體充填性的表示方法充填性是粉體集合體的基本性質(zhì)，在片劑、膠囊劑的填充過程中具有重要意義。充填性可用松比容(specific)、松密度(bulkdensity)、空隙率(porosity)

、空隙比(voidratio)、充填率(packingfraction)、配位數(shù)(coordinationnumber)來表示?！旆垠w的充填性目前四十五頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點§粉體的吸濕性與潤濕性§13.5.1吸濕性(moistureabsorption)危害：可使粉末流動性下降、固結(jié)、潤濕、液化等，甚至促進化學反應(yīng)而降低藥物穩(wěn)定性。p=pw時吸濕與干燥達動態(tài)平衡，此時水分稱平衡水分。物料長期放置一定空氣中，所含水分為平衡水分。目前四十六頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點藥物的吸濕特性可用吸濕平衡曲線表示。水分含量%水分含量%目前四十七頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（一）水溶性藥物的吸濕性水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當相對濕度增大到一定值時，吸濕性急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度(criticalrelativehumidity,CRH)。水分含量%目前四十八頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點混合物的吸濕性：水溶性物質(zhì)的更強，根據(jù)Elder假說，水溶性藥物混合物的CRH約等于各成分CRH的乘積，而與各成分的量無關(guān)。CRHAB=CRHA·CRHB使用Elder方程的條件是各成分間不發(fā)生相互作用，因此該假說不適用于含同離子或水溶液中形成復(fù)合物的體系。目前四十九頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點測定CRH的意義：(1)CRH值可作為藥物吸濕性指標，一般CRH愈大，愈不易吸濕；(2)為生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境提供參考；(3)為選擇防濕性輔料提供參考，一般應(yīng)選擇CRH值大的物料作輔料。目前五十頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點(二)水不溶性藥物的吸濕性水不溶性藥物的吸濕性隨著相對濕度的變化而緩慢發(fā)生變化，沒有臨界點。水不溶性藥物混合物吸濕性具有加和性。水分含量%目前五十一頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點目前五十二頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點§潤濕性(wetting)(一)潤濕性指固體界面由固-氣界面變?yōu)楣?液界面現(xiàn)象粉體的潤濕性對片劑、顆粒劑等到固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。固體的潤濕性用接觸角θ表示。液滴在固體表面上所受的力達平衡時符合Yong’s公式：γsg=γsl+γlgcosθγsg、γsl、γlg分別固-氣、固-液、氣-液間的界面張力。目前五十三頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點θ=0o，完全潤濕；θ=180o，完全不潤濕；θ=0-90o，能被潤濕；θ=90-180o，不潤濕。目前五十四頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（二）接觸角的測定方法1.將粉體壓縮成平面水平放置后滴上液滴直接由量角器測定。2.在圓筒管里精密充填粉體下端用濾紙輕輕堵住后接觸水面，測定水在管內(nèi)粉體層中上升的高度與時間。根據(jù)Washburn公式計算接觸角：

h2=rglcosθt/2η式中，h:t時間內(nèi)液體上升的高度；gl:表面張力;η:粘度；r:粉體層內(nèi)毛細管半徑。目前五十五頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點§粘附性與凝聚性粘附性(adhesion):指不同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子與器壁間的粘附。凝聚性(cohesion）粘著性:指同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子之間發(fā)生粘附而形成聚集體(randomfloc)。產(chǎn)生粘附性和凝聚性的原因：

1、干燥狀態(tài)下:主要是范德華力與靜電力；

2、潤濕狀態(tài)下:粒子表面存在水分形成液體橋或由于水分蒸發(fā)而產(chǎn)生固體橋發(fā)揮作用。目前五十六頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點§粉體的壓縮性§粉體的壓縮特性壓縮性(compressibility)表示粉體在壓力下體積減少的能力。成形性(compactibility)表示物料緊密結(jié)合成一定形狀的能力。粉體的壓縮性和成形性簡稱壓縮成形性。目前五十七頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點固體物料的壓縮成型機制1.粒子間距離很近，在粒子間產(chǎn)生范德華力、靜電力等引力。2.粒子在受壓時產(chǎn)生的塑性變形使粒子間接觸面積增大；3.粒子受壓破碎而產(chǎn)生的新生表面具有較大的表面自由能4.粒子在受壓變形時相互嵌合而產(chǎn)生的機械結(jié)合力5.物料在受壓過程中由于摩擦力而產(chǎn)生熱，特別是顆粒間支撐點處局部溫度較高，使熔點較低的物料部分地熔融，解除壓力后重新固化而在粒子間形成固體橋6.水溶性成份在粒子的接觸點處析出結(jié)晶而形成固體橋。目前五十八頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（一）壓縮力與體積的變化粉體的壓縮過程中伴隨著體積的縮小，固體顆粒被壓縮成緊密的結(jié)合體，然而其體積的變化較復(fù)雜。彈性變形，暫時架橋塑性變形或破碎以塑性變形為主的固體晶格壓密過程粒子經(jīng)過滑動或重新排列目前五十九頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點由重新排列產(chǎn)生的大空隙充填由粒子破壞產(chǎn)生的小空隙充填由彈性流動產(chǎn)生的小空隙充填粒子的壓縮行為目前六十頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點固體劑型的制備工藝流程圖藥物粉碎過篩混合造粒壓片顆粒劑散劑片劑膠囊劑目前六十一頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點二、散劑（一）、概述散劑（Powders）系指一種或數(shù)種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑，可外用也可內(nèi)服。其分類有如下三種方法：①按組成藥味多少來分類，可分為單散劑與復(fù)散劑；②按劑量情況來分類，可分為分劑量散與不分劑量散；③按用途來分類，可分為溶液散、煮散、吹散、內(nèi)服散、外用散等。目前六十二頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點散劑系指一種或數(shù)種藥物與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合而制成的干燥粉末狀制劑，可外用也可內(nèi)服。目前六十三頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點散劑的分類散劑按用途分類按藥物性質(zhì)分按藥物組成分按劑量分類局部用散劑口服制劑含液體成分含毒劇藥含浸膏含共熔組分單散劑復(fù)方散劑分劑量散劑不分劑量散劑目前六十四頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點①粉碎程度大，比表面積大、易于分散、起效快；②外用覆蓋面積大，可以同時發(fā)揮保護和收斂等作用；③貯存、運輸、攜帶比較方便；④制備工藝簡單，劑量易于控制，便于嬰幼兒服用。散劑具有以下一些特點：飛散性、附著性、團聚性、吸濕性目前六十五頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點藥材或提取物的粉末制劑特點：①比表面積大、易分散、起效快；②外用覆蓋面大，具保護、收斂等作用；③制備簡單，劑量可調(diào)控；④貯存、運輸方便。

刺激性強；光、熱、濕不穩(wěn)定、易揮發(fā)藥物不易制備?？诜┻^6號篩局部散劑過7號篩目前六十六頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點工業(yè)用標準篩目——孔數(shù)/英寸目前六十七頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（二）、散劑的制備物料前處理→粉碎→過篩→混合→分劑量→質(zhì)量檢查→包裝儲存將物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度。散劑的制備工藝目前六十八頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點三、散劑的制備（一）散劑制備的工藝流程

藥物輔料粉碎過篩混合分劑量分裝外包裝散劑內(nèi)包裝材料外包裝材料目前六十九頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點散劑的制備固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機械力破碎成適宜大小的顆?；蚣毞鄣牟僮鳌７鬯槭且揽客饧訖C械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力來實現(xiàn)的.外力作用物體---形變---外力對于屈服應(yīng)力---塑性變形---應(yīng)力大于分子間力---裂隙—破碎常用外加力:沖擊力壓縮力剪切力彎曲力研磨力等.根據(jù)物料的性質(zhì)不同采用不同的粉碎方式.（一）粉碎與過篩目前七十頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點有利于提高難溶性藥物的溶出速度以及生物利用度；有利于各成分的混合均勻；有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度；有助于從天然藥物中提取有效成分等。粉碎粉碎操作的意義：目前七十一頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點粉碎的方法單獨粉碎與混合粉碎干法粉碎與濕法粉碎低溫粉碎開路粉碎與閉路粉碎閉塞粉碎與自由粉碎目前七十二頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點兩種或兩種以上的物料摻合在一起進行的粉碎操作。氧化性與還原性必須單獨粉碎貴重藥物與刺激性藥物。

避免粘性物料或熱塑性物料的粘壁或粉粒間的聚集粉碎與混合同時進行單獨粉碎與混合粉碎混合粉碎的特點混合粉碎的定義單獨粉碎適用范圍目前七十三頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點干法粉碎與濕法粉碎干法粉碎的定義將藥物經(jīng)過適當?shù)母稍锾幚恚顾幬镏械乃趾拷档椭烈欢ㄏ薅仍傩蟹鬯榈姆椒?。濕法粉碎的定義將物料中加入適量的水或其他液體介質(zhì)進行粉碎的方法，也稱加液研磨法。水飛法屬于濕法粉碎法。目前七十四頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點多用于粉碎熔點低、常溫下有熱可塑性、保留揮發(fā)性有效成分的物料。利用物料低溫性脆的特點，在粉碎之前或粉碎過程中將物料進行冷卻的粉碎方法。低溫粉碎適用范圍定義冷卻方法物料先冷卻再粉碎；粉碎機內(nèi)殼通低溫冷卻水；混合液氮或干冰；以上方法組合使用目前七十五頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點開路粉碎與循環(huán)粉碎

開路粉碎是連續(xù)把粉碎物料供給粉碎機的同時不斷地從粉碎機中把已粉碎的細物料取出的操作。即物料只通過一次粉碎機完成粉碎的操作，如圖16-2b。循環(huán)粉碎是經(jīng)粉碎機粉碎的物料通過篩子或分級設(shè)備使粗顆粒重新返回到粉碎機反復(fù)粉碎的操作，如圖16-2c。目前七十六頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點閉塞粉碎與自由粉碎

閉塞粉碎

是在粉碎過程中，已達到粉碎要求的粉末不能及時排出而繼續(xù)和粗粒一起重復(fù)粉碎的操作。如圖16-2a。自由粉碎

是在粉碎過程中已達到粉碎粒度要求的粉末能及時排出而不影響粗粒的繼續(xù)粉碎的操作，如圖16-2c。目前七十七頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點該法操作簡單，粒度分布寬，適合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。本法操作的動力消耗相對低，粒度分布窄，適合于粒度要求比較高的粉碎。

該操作中，粉末成了粉碎過程的緩沖物或“軟墊”，影響粉碎效果，能量消耗比較大，常用于小規(guī)模的間歇操作目前七十八頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點粉碎機目前七十九頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點4、粉碎設(shè)備1）研缽2）球磨機3）沖擊式粉碎（萬能粉碎機）4）流能磨（氣流式粉碎機

）目前八十頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點

研缽一般用瓷、玻璃、瑪瑙、鐵或銅制成用于小劑量藥物的粉碎或?qū)嶒炇矣媚壳鞍耸豁揬總數(shù)一百四十七頁\編于七點球磨機是最普通的粉碎機之一，有100多年的歷史。由水平放置的圓筒（或叫球磨罐）和內(nèi)裝有一定數(shù)量的鋼、瓷或玻璃圓球所組成。當圓筒轉(zhuǎn)動時帶動內(nèi)裝球上升，球上升到一定高度后由于重力作用下落，靠球的上下運動使物料受到?jīng)_擊力和研磨力而被粉碎。圖16-3（b、c、d）分別表示球磨機內(nèi)球的運動情況。粉碎效果與圓筒的轉(zhuǎn)速、球與物料的裝量、球的大小與重量等有關(guān)。

目前八十二頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點目前八十三頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點圖3球磨機（結(jié)構(gòu)圖）目前八十四頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點

沖擊式粉碎機沖擊式粉碎機對物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細碎、超細碎等，應(yīng)用廣泛，因此具有“萬能粉碎機”之稱。其典型的粉碎結(jié)構(gòu)有錘擊式（圖16-4）和沖擊柱式（圖16-5）。目前八十五頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點目前八十六頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點流能磨也稱氣流式粉碎機

氣流式粉碎機的粉碎動力來源于高速氣流。常用于物料的微粉碎，因而具有“微粉機”之稱。氣流式粉碎機的形式很多，其中最常用的典型結(jié)構(gòu)為如圖16-6所示的：（a）圓盤式氣流粉碎機（b）跑道式氣流粉碎機。

目前八十七頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點篩分篩分法（sievingmethod)是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進行分離的方法。篩分的目的是為了獲得較均勻的粒子群.在混合、制粒、壓片等操作中對混合度、粒子的流動性、充填性、片重差異、片劑的硬度、裂片等有顯著影響藥篩沖眼篩編制篩工業(yè)振動篩振蕩篩目前八十八頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點藥篩的種類與規(guī)格藥篩的種類編織篩沖眼篩藥篩的標準中國國家標準對金屬絲以網(wǎng)孔尺寸為基本尺寸，以篩孔內(nèi)徑大小表示（μm）表示；工業(yè)用篩常用“目”表示，目是以一英寸（25.4mm）長度上所含篩孔數(shù)目的多少。目前八十九頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點《中國藥典》2005版標準篩規(guī)格目前九十頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點粉末的分等《中國藥典》2005年版規(guī)定粉末等級標準目前九十一頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點過篩與離析的器械篩分的方法：手工和機械篩分兩種篩分的設(shè)備：搖動篩圖16-7（a）

振動篩圖16-7（b）篩分操作要點:藥粉的運動方式與運動速度；藥粉厚度；粉末干燥程度目前九十二頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點目前九十三頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（二）混合混合（mixing）將兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合?；旌喜僮饕院康木鶆蛞恢聻槟康?，是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一。目前九十四頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點混合的原則（1）各組分藥物的混合比例組分藥物比例量相差懸殊時，不易混合均勻，可采用“等量遞增法”混合。等量遞增法(配研法)

方法：見圖

應(yīng)用：當各組分的量相差懸殊的時候目的：利用“粒子等比例容量容易混合”的規(guī)律，提高混合效率AB1BB1B2目前九十五頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（2）各組分藥物的密度與粒度若密度及粒度差異較大時，應(yīng)將密度小（質(zhì)輕）或粒徑大者先放入混合容器中，再放入密度大（質(zhì)重）或粒徑小者，并選擇適宜的混合時間。（3）各組分的粘附性與帶電性一般應(yīng)將量大或不易吸附的藥粉或輔料墊底，量少或易吸附者后加入。因混合摩擦而帶電的粉末常阻礙均勻混合，通常可加少量表面活性劑克服，也有人用潤滑劑作抗靜電劑。

（4）處方中含液體或易吸濕成分如處方中有液體組分時，可用處方中其它組分吸收該液體。常用吸收劑有磷酸鈣、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸濕性組分，則應(yīng)針對吸濕原因加以解決。（5）形成低共熔混合物將二種或二種以上藥物按一定比例混合時，在室溫條件下，出現(xiàn)的潤濕或液化現(xiàn)象，稱做低共熔現(xiàn)象。常見的可發(fā)生低共熔現(xiàn)象的藥物有水合氯醛、薩羅（水楊酸芐酯）、樟腦、麝香草酚等，它們以一定比例混合研磨時極易潤濕、液化。此時盡量避免形成低共熔物的混合比。目前九十六頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點混合方式與設(shè)備實驗室的混合方式：攪拌、研磨、過篩。大批量生產(chǎn)時的混合方式：

攪拌和容器旋轉(zhuǎn)方式。工業(yè)生產(chǎn)常用設(shè)備:V型混合機雙決型混合機.影響混合的因素:物料因素設(shè)備因素操作因素物料因素:粉體性質(zhì),如粒度分布粒子形態(tài)及表面狀態(tài)粒子密度及堆密度含水量等.設(shè)備因素:混合機的形狀及尺寸,內(nèi)部插入件材質(zhì)及表面情況.操作因素:充填量裝料方式混合比混合機的轉(zhuǎn)動速度及混合時間等.目前九十七頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（1）旋轉(zhuǎn)型混合機

容器旋轉(zhuǎn)型是靠容器本身的旋轉(zhuǎn)作用帶動物料上下運動而使物料混合的設(shè)備。其形式多樣，如圖16-10。

目前九十八頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點目前九十九頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點本混合速度快，在旋轉(zhuǎn)混合機中效果最好目前一百頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點目前一百零一頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點此種混合機的特點是：混合速度快，混合度高，混合量比較大也能達到均勻混合，混合所需動力消耗較其它混合機少。

目前一百零二頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點分劑量是將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的過程。常用的方法：目測法、重量法、容量法。（三）分劑量目前一百零三頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（四）包裝貯存散劑包裝與儲存的重點在于防潮，散劑的吸濕特性及防止吸濕措施成為控制散劑質(zhì)量的重要內(nèi)容。包裝材料：紙、塑料袋、玻璃瓶包裝方法：儲存：密封儲存目前一百零四頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點1）均勻度取供試品適量置光滑紙上平鋪約5cm2，將其表面壓平，在亮處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)均勻色澤，無花紋、色斑。2）水分取供試品照水分測定法測定，除另有規(guī)定外，不得超過9.0％。3）裝量差異單劑量、一日劑量包裝的散劑，裝量差異限度應(yīng)符合規(guī)定。此外，還應(yīng)按《中國藥典》附錄中的“微生物限度檢查法”作衛(wèi)生學檢查，并應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定。三、散劑的質(zhì)量檢查散劑裝量差異限定要求目前一百零五頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點4）吸濕性散劑的比表面積較大，有較大的吸濕性和風化性，嚴重影響散劑的質(zhì)量以及用藥的安全性。因此，散劑的吸濕特性及防止吸濕措施成為控制散劑質(zhì)量的重要內(nèi)容。散劑的質(zhì)量檢查臨界相對濕度（criticalrelativehumidity,CRH)是水溶性藥物的特征參數(shù)?？諝獾南鄬穸雀哂谖锪系呐R界相對濕度時極易吸潮。幾種水溶性藥物混合后，混合物的CRH約等于各組分CRH的乘積，因此，這類藥物混合或保存必須在低于混合物CRH的環(huán)境下進行才能有效地防止吸潮。目前一百零六頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點三、顆粒劑顆粒劑（Granules）是將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑。一般按其在水中的溶解度分為可溶性顆粒劑、混懸型顆粒劑和泡騰性顆粒劑。顆粒劑是可以直接吞服，也可以沖入水中飲入，應(yīng)用和攜帶比較方便，溶出和吸收速度較快。

目前一百零七頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點顆粒劑的特點（1）飛散性、附著性、團聚性、吸濕性等均較少；（2）服用方便，可根據(jù)需要制成色、香、味具全的顆粒劑；（3）可對顆粒劑進行包衣，使顆粒劑具有防潮性、緩釋性或腸溶性等，但必須保證包衣的均勻性；（4）多種顆粒混合時易發(fā)生離析現(xiàn)象，從而導致劑量不準確。目前一百零八頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點顆粒劑的制備顆粒劑的制備工藝與片劑的制備工藝相似，但不需壓成片子，而是將制得的顆粒直接裝入袋中。①制軟材藥物與稀釋劑崩解劑溶劑或黏合劑②制濕顆粒（流化制粒）③濕顆粒的干燥④整粒與分級得到一定粒度的顆粒⑤包衣、質(zhì)量檢查

目前一百零九頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點①外觀：顆粒應(yīng)干燥、均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。②粒度：除另有規(guī)定外，一般取單劑量包裝的顆粒劑5包或多劑量包裝顆粒劑1包，稱重，置藥篩內(nèi)輕輕篩動3分鐘，不能通過1號篩和能通過5號篩的顆粒和粉末總和不得過15％。③干燥失重：取供試品照藥典法測定，除另有規(guī)定外，不得超過2.0％。顆粒劑的質(zhì)量檢查目前一百一十頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點顆粒劑的質(zhì)量檢查④溶化性：取供試顆粒劑10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，可溶性顆粒應(yīng)全部溶化或可允許有輕微混濁，但不得有焦屑等異物?；鞈倚皖w粒劑應(yīng)能混懸均勻，泡騰性顆粒劑應(yīng)立即產(chǎn)生二氧化碳氣體，并呈泡騰狀。⑤裝量差異：單劑量包裝的顆粒劑，其裝量差異限度應(yīng)符合下表的規(guī)定。目前一百一十一頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點顆粒劑的質(zhì)量檢查目前一百一十二頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點四、膠囊劑一、概述1、定義

膠囊劑(capsules)系指藥物裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑。目前一百一十三頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（1）能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性；（2）藥物在體內(nèi)起效快；（3）液體藥物的固體劑型化；（4）可延緩藥物的釋放和定位釋藥。2.膠囊劑的特點：目前一百一十四頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點膠囊劑的分類膠囊劑硬膠囊劑軟膠囊劑(hardcapsules)(softcapsules，亦稱膠丸)目前一百一十五頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點(1)硬膠囊劑：系將一定量藥物及適當?shù)妮o料（也可不加輔料）制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中制成。硬膠囊呈圓筒形，由上下配套的兩節(jié)緊密套合而成，其大小用號碼表示，可根據(jù)藥物劑量的大小而選用。(2)軟膠囊劑：系將一定量的藥物（或藥材提取物）溶于適當液體輔料中，然后封閉于軟膠囊中而成的一種圓形或橢圓形制劑。但因制備方法不同，軟膠囊劑又可分兩種：用壓制法制成的，中間往往有壓縫，故稱有縫膠丸；用滴制法制成的，呈圓球形而無縫，則稱無縫膠丸。膠囊劑分類：目前一百一十六頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點另外，還有根據(jù)用途命名：例如腸溶膠囊劑(entericcapsules)、結(jié)腸靶向膠囊劑(colon-targetedcapsules)等。膠囊劑主要供口服，但近年來也有用于直腸等腔道給藥的，用法類似于栓劑。膠囊劑分類：目前一百一十七頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點膠囊劑（Capsules）藥物裝于空心硬膠囊中或密封于軟質(zhì)膠囊中制成的固體制劑。硬膠囊軟膠囊

腸溶膠囊速釋、緩釋與控釋膠囊分類目前一百一十八頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點硬膠囊劑的制備

空膠囊的制備組成：囊體和囊帽囊材(明膠）；增塑劑；著色劑（遮光劑）；防腐劑。成囊材料明膠；增塑劑：甘油、山梨醇、羧甲基纖維素；增稠劑：瓊脂；遮光劑：二氧化鈦；防腐劑：苯甲酸乙酯流程：溶膠——蘸膠（制坯）——干燥——拔殼——切割——整理目前一百一十九頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點

空膠囊的號數(shù)與容積號數(shù)012345容積（ml）0.750.550.400.300.250.15空膠囊排序，剔除，閉合膠囊，定向裝置質(zhì)量要求：囊體光潔、色澤均勻、切口平整、無變形、無異味，松緊度、脆碎度、崩解時限符合要求。儲存陰涼干燥處。目前一百二十頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點藥物的填充與封口空膠囊的選用類型規(guī)格8種：常用的為0－5號填充藥物（1）藥物可直接填充；（2）可制成顆粒、小丸。稀釋劑、潤滑劑；目前一百二十一頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點二、硬膠囊劑的制備硬膠囊劑的制備一般分空膠囊的制備和填充物料的制備、填充、封口等工藝過程。1.空膠囊的制備(1)空膠囊的組成明膠是空膠囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的。由酸水解制得的明膠稱為A型明膠，等電點pH7~9；由堿水解制得的明膠稱為B型明膠，等電點pH4.7~5.2。目前一百二十二頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點空膠囊制備時常需加入的輔料：增塑劑（增加韌性與可塑性）增稠劑（減少流動性）遮光劑（適用于光敏感性藥物）著色劑（為了美觀和便于識別）防腐劑（為了防止霉變）以上組分并不是任一種空膠囊都必須具備，而應(yīng)根據(jù)具體情況加以選擇。目前一百二十三頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點空膠囊制備工藝溶膠→蘸膠(制胚)→干燥→拔殼→切割→整理生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)達10000級，溫度10~25℃，RH35%~45%。目前一百二十四頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（3）空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量空膠囊的規(guī)格由大到小分為000、00、0、1、2、3、4、5號共8種，一般常用的是0~5號。

空膠囊的號數(shù)與容積目前一百二十五頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點（二）藥物料填充與封口1、膠囊規(guī)格的選擇空膠囊的選用空膠囊分普通膠囊和鎖口膠囊(分單鎖口和雙鎖口兩種)，目前多使用鎖口式膠囊密閉性好，不必封口。目前一百二十六頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點2.藥物的填充①若純藥物粉碎至適宜粒度就能滿足硬膠囊劑的填充要求，即可直接填充。②若由于藥物流動性差等方面原因，則需加一定的稀釋劑、潤滑劑用等輔料3.封口目前一百二十七頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點

1.軟質(zhì)囊材：明膠為主，對蛋白質(zhì)無影響的可填充。揮發(fā)性物：乙醇、酸等，囊材軟化或溶解；醛使明膠變性。液態(tài)藥物pH2.5～7.5為宜，否則易使明膠水解或變性、泄漏或影響崩解?？捎昧姿猁}、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整。軟膠囊劑的制備

混懸液：圓型可包制5.5ml～7.8ml。

確定制備模具的大小。目前一百二十八頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點三、軟膠囊的制備軟膠囊的囊殼是由明膠、增塑劑、水三者所構(gòu)成的，其重量比例通常是，干明膠：干增塑劑：水=1：0.4～0.6：1（常用的增塑劑有甘油、山梨醇或二者的混合物）。軟膠囊的囊壁具有可塑性與彈性是軟膠囊劑的特點，也是該劑型成立的基礎(chǔ)目前一百二十九頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點所包藥物與附加劑對軟膠囊劑質(zhì)量的影響由于軟質(zhì)囊材以明膠為主，因此對蛋白質(zhì)性質(zhì)無影響的藥物和附加劑均可填充，如各種油類和液體藥物、藥物溶液、混懸液和固體物。注意：液體藥物若含水5%或為水溶性、揮發(fā)性、小分子有機物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材軟化或溶解；醛可使明膠變性，因此，均不宜制成軟膠囊。液態(tài)藥物pH以2.5～7.5為宜，否則易使明膠水解或變性，導致泄漏或影響崩解和溶出，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整。目前一百三十頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點軟膠囊劑的制備方法常用滴制法和壓制法制備軟膠囊(1)滴制法：滴制法由具雙層滴頭的滴丸機完成。滴制時，膠液、藥液的溫度、滴頭的大小、滴制速度、冷卻液的溫度等因素均會影響軟膠囊的質(zhì)量。(2)壓制法：目前生產(chǎn)上主要采用旋轉(zhuǎn)模壓法。目前一百三十一頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點軟膠囊(膠丸)滴制法生產(chǎn)過程示意

目前一百三十二頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點

自動旋轉(zhuǎn)軋囊機旋轉(zhuǎn)模壓示意圖

目前一百三十三頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點2、制備方法工藝流程與設(shè)備

滴制法是將藥物均勻分散在熔融的基質(zhì)中，再滴入不相混溶的冷卻液里，冷凝收縮成丸的方法。一般工藝流程：常用的冷卻液有：液體石蠟、植物油、二甲基硅油和水等。藥物混懸或熔融滴制冷卻+基質(zhì)洗丸干燥選丸質(zhì)檢分裝目前一百三十四頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點質(zhì)量檢查外觀水分∠9%裝量差異崩解度與溶出度v包裝儲存20粒，超出限度的不得多于2粒，或有一粒超出限度1倍。平均重量差異限度0.30g以下±10.0%0.30g及以上±7.5%目前一百三十五頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點四、腸膠囊劑的制備腸溶膠囊制備有兩種方法：一種方法是明膠與甲醛作用生成甲醛明膠，但此種處理法受甲醛濃度、處理時間、成品貯存時間等因素的影響較大，使其腸溶性極不穩(wěn)定。另一種方法是在明膠殼表面包被腸溶衣料，其腸溶性較穩(wěn)定。目前一百三十六頁\總數(shù)一百四十七頁\編于七點五、膠囊劑的質(zhì)量檢查與包裝貯存膠囊劑的質(zhì)量應(yīng)符合藥典“制劑通則”項下對膠囊劑的要求：1.外觀膠囊外觀應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無異臭。硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、松緊適度、混合均勻。2.水分硬膠囊劑內(nèi)容物的水分，除另有規(guī)定外，不得超出9.0%。(一)質(zhì)量檢查