抗病毒治療的歷史和今天

抗病毒治療的歷史和今天

－－乙肝和丙肝的治療策略上海靜安區(qū)中心醫(yī)院姚光弼教授2003年8月30日概述近年來對慢性丙型和乙型肝炎治療的最重要進(jìn)展干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療丙肝聚乙二醇化干擾素的開發(fā)口服核苷類抗乙肝藥物丙型肝炎WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.HCV感染：全球性流行<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

NodataavailableHCV感染人群全球HCV感染：1億4千萬－1億7千萬美國HCV感染：約4百萬中國HCV感染：約4千萬未來丙型肝炎造成的負(fù)擔(dān):2008估計(jì)2008年增加的病例(%)61%68%279%223%528%0100200300400500600肝硬化HCC失代償性肝病肝臟相關(guān)的死亡肝移植的需要Davisetal.Hepatology.1998.丙肝的轉(zhuǎn)歸過程AlfredoAlberti.JournalofHepatology38(2003)S104–S118丙肝的自然史急性丙肝慢性丙肝50－85％肝硬化20－30％失代償6－10％肝癌5－10％死亡5－10％10-30年丙肝纖維化進(jìn)展的3種模式PoynardT,etal.Seminarinliverdisease2000;20(1):47-55432101020304050年METAVIR

纖維化分期快速進(jìn)展中度進(jìn)展緩慢進(jìn)展N=1157HCV定量的國際單位檢查方法轉(zhuǎn)換AmplicorHCVMonitorv2.01IU/mL=0.9copies/mLCobasAmplicorHCVMonitorv2.01IU/mL=2.7copies/mLVersantHCVRNA3.0QuantitativeAssay1IU/mL=5.2copies/mLLCxHCVRNAQuantitativeAssay1IU/mL=3.8copies/mLSuperQuant1IU/mL=3.4copies/mL幾種HCV-RNA定量檢測的比較檢查方法最低檢出值羅氏AmplicorHCVMonitorv2.050IU/mL羅氏CobasAmplicorHCVMonitorv2.0600IU/mL(>5,000,000IU/mL非線性)拜耳VersantHCVRNA3.0615IU/mL(>7,700,000IU/mL非線性)雅培LCxHCVRNAQuantitativeAssay25IU/mL(>2,630,000IU/mL非線性)NGISuperQuant30IU/mL(>1,470,000IU/mL非線性)慢性丙肝治療的研究進(jìn)展1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.SVR(%)613413961010203040506070干擾素24周1998年1干擾素48周1998年1干擾素+RBV1998年1,2Pegasys2000年3,4Pegasys+RBV2002年5,6*ITT分析75Pegasys+RBV2002年取得EVR并堅(jiān)持全量的病人86%(n=390)

65%(n=253)SVR14%(n=63)

97%(n=61)

派羅欣聯(lián)合RBV：治療12周時(shí)的預(yù)測所有患者(n=453)

*HCVRNA陰性或下降

32log10PCR法早期病毒學(xué)應(yīng)答*是否FerenciP.AASLDAnnualMeeting.2001.35%(n=137)無SVR3%(n=2)

SVR無SVR治療新標(biāo)準(zhǔn)：個(gè)體化治療丙肝方案結(jié)論慢性丙肝正成為日趨嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，如何提高公眾對丙肝的認(rèn)識和提高診斷率是面臨的主要問題近10年來，慢性丙肝的治療取得了很大的進(jìn)展，SVR從8%(普通IFN)增加至超過60%(派羅欣聯(lián)合病毒唑1000-1200mg/天，療程48周)。NIH丙肝共識推薦聚乙二醇干擾素聯(lián)合病毒唑作為慢性丙肝的一線方案派羅欣根據(jù)基因型和早期病毒學(xué)反應(yīng)而制定的個(gè)體化治療方案更具有臨床指導(dǎo)意義乙型肝炎全球HB便V攜帶企者的貿(mào)流行洲率HB融sA轟g攜帶漢者的剃流行邀率<2駐%簡2史–7核%滋>師8%資料旁不詳原發(fā)攔性HC響C的年貸發(fā)病愁率病例猶/1捉00斬,0阿00去人粉口1–諸3參3獵–1跌0店1柜0–包15菜0資料縫不詳WH豎O.祖2鉗00吐3乙型誓肝炎車在全烘球范裹圍內(nèi)震的流襖行以謊及晌肝細(xì)柳胞肝堪癌的除發(fā)病釀率HB均V基因緣瑞型的穿分布任及臨竟床意托義A型：撕西歐踐、北斤歐、挪北美農(nóng)、中拋非B型：鑒東南淘亞、鵝中國兇、日姜本C型：都中國旬、日禮本、豎韓國賄、朝捎鮮等否遠(yuǎn)東寧地區(qū)越南龜、太決平洋含群島情（波舉利尼覆西亞象）D型：棗地中就海盆奧地、挺中東慨、印龍度E型：煉非洲F型：對美洲傻原住拆民、毫波利誰尼西交亞G型：眨美國縣、法史國自發(fā)歉性HB號eA地g血清竹轉(zhuǎn)換醫(yī)：B早于C肝病芽活動(dòng)?xùn)|性和惠肝硬喚化、遷肝癌運(yùn)的易傅患性匯：C種>這B對干貍擾素憑治療還應(yīng)答稼：A優(yōu)于D，款B優(yōu)于C慢性濟(jì)乙肝睛的自踐然病僑程免疫鍵耐受麻期：HB駱eA蟻g+，皆HB儀V鄉(xiāng)豐DN軟A高復(fù)隙制，AL敬T/故AS駝T正常免疫坐清除察期：HB更eA朝g血清以轉(zhuǎn)換異，HB逐V偷DN障A下降相，AL財(cái)T/吹A(chǔ)S改T升高非活譜動(dòng)性放攜帶長狀態(tài)立：抗-HB融e+，咸HB先V孝DN舟A呈低折水平輪，AL扮T/獵AS偏T正常乙肝掀再活快動(dòng)：HB波eA竭g+/資–，貓HB死V教DN久A復(fù)升堂，AL挎T/針AS麻T升高HB臂V-綱DN仆A的檢本測方法標(biāo)本量靈敏度(pg/ml)拷貝/ml線性（拷貝/ml）bDNA(Bayer)15μl2.57X1057X105~5

X109雜交捕獲(Digene)30μl1ml0.50.021.4X1055X1032X105~1

X1095X103~3

X106液相雜交(Abbott)100μl1.64.5X105(8X106)*5X105~1

X10104X102~1

X107PCRAmplicor(Roche)50μl0.0014X102Cobas：102~105Taqman：102~1010分子信號10-50μl<5050~1X106注：柔1pg看H瘡BV采D嘗NA殖=霸2西83批,0摟00拷貝詢（相沖當(dāng)于鳳～3X董105病毒駝基因攤組）棄*近校正御界限HB案eA色g陽性值慢性帶乙肝藍(lán)的治洞療療輛效干擾素安慰劑拉米夫定安慰劑HBeAg轉(zhuǎn)陰HBsAg轉(zhuǎn)陰HBV-DNA轉(zhuǎn)陰ALT正常33%12%16%4%7.8%1.8%<2%0%37%17%96%23%未評價(jià)72%24%HB藥eA臉g陰性勾慢性腐乙肝僑的治秋療療背效

干擾素拉米夫定6個(gè)月12個(gè)月12個(gè)月24個(gè)月36個(gè)月治療結(jié)束時(shí)反應(yīng)*隨訪結(jié)束時(shí)反應(yīng)*60-90%50-75%65-80%50-60%30-40%10-15%20-25%10-15%未知<10%*觸HB捐V-慶DN離A轉(zhuǎn)陰面，AL傻T正常拉米盟夫定評治療妥慢性皆乙肝俗的HB奮eA洗g轉(zhuǎn)換區(qū)率拉米抗夫定缺治療邁慢性裳乙肝但的YM辛DD變異余發(fā)生挎率慢性康乙型享肝炎炒的現(xiàn)娘有治由療藥妖物:燭缺儲陷傳統(tǒng)IF滅N療效嗽較低用藥呢不方督便，訴每周凝三次慣皮下賀注射很多闊副反職應(yīng)核苷分類似捉物(拉米女夫定駝/賓阿地顆福韋)療效校較低需要后長期扒維持漏治療停藥棚后出片現(xiàn)病墾毒反尿跳出現(xiàn)查耐藥禮突變斗株美國阻肝臟付病學(xué)要會對擠慢性嗽乙肝板治療煎的推定薦意因見(見20叢01乎年）HB震eA慶gHB規(guī)V仰DN箏AAL夢T治療老措施+狀+蹄<溪2x臉UL極N觀察+津+梨>停2x鍋UL導(dǎo)N系I追FN燥-α或LA婦M–匪+您>墊2虧x任U磚LN碗IF自N-召α或LA晉M需長胖期治衣療–辟–紐奉<這2x吉UL罪N無須屑治療+木/喝–違+歡肝硬岔化灰代償別性:IF潔N或LA師M失代底償:LA屋M，療程蒸？肝移肅植+說/返–瀉–陜肝嘉硬化符代償?shù)⌒裕褐塾^察失代日償：洞肝移猴植歐洲扭肝病撐學(xué)會今對慢巖性乙成肝治吵療的竿共識述（大20資02撿年）一線擦治療局：HB素eA交g陽性夏乙肝顫：4適-6族個(gè)月IF雖N-al屈fa5M伙U可1/掠d或9破-1持0MU戚3盆/wHB過eA絮g陰性唯乙肝嘆：12拜-2妙4個(gè)月IF嘉N-al名fa5-態(tài)6M巷U廁3/申w如果驢干擾慰素有塔禁忌出、無潤效和潛不能喘耐受La卻mi版vu仇di胖ne10涉0m影g基1/嘩d至少濱1年Ad咸ef喜ov母ir10捎mg饒1俗/d至少票1年如果東有應(yīng)井答，堤繼續(xù)青治療房誠4-騾6個(gè)御月，漿如果恒沒有俯應(yīng)答尿，權(quán)泥衡應(yīng)壘答和肚出現(xiàn)松耐藥災(zāi)的可閃能性亞太貼區(qū)對育慢性投乙肝干治療絹的共湯識（拖20鉗02躍年）HB睬sA繳g(+鄰)HB稀eA偏g(+喂)HB寄eA遇g(-希)AL填T臨<眨UL輸NAL減T個(gè)>綿UL主NAL滲T弟<幸UL竹NFU鎮(zhèn)/3蹈m逃on存th制s<基2竊X帳UL杠N>杰2亦X乳UL王NFU刺/1墻-2啄m敢on騙th財(cái)s評估眼是否參失代拔償是否NANA或IF治N（激素冷）反應(yīng)無反椅應(yīng)監(jiān)測其他窄方案FU迷/6艇m允on忍th斃s聚乙權(quán)二醇車化技嗚術(shù)可芝以克屆服傳放統(tǒng)干習(xí)擾素IF配N的缺春陷聚乙純二醇洲化IF紫N-2竿a啟(4業(yè)0K嚇D)給(派羅怒欣)餐治療HC稅V感染踢的療課效顯艙著優(yōu)陷于傳輕統(tǒng)IF瓣NII期研陵究已伍經(jīng)顯醒示派聚羅欣治療HB轎V具有灰很大綿的希打望(1幅94HB昌eA問g陽性彼慢性蓄乙肝摘患者)新的HB酸V治療銹藥物負(fù)–派羅凡欣90g派羅雁欣-謙治療貌乙肝王的聯(lián)發(fā)合應(yīng)撞答率*?p=0艱.0旁36*HB詞eA避g消失姨,HB要V財(cái)DN煩A魂<5衫00茫,0碧00岔c/mL,并且AL杯T恢復(fù)趕正常0510152025304.捆5MI牙UIF客N-紗2a應(yīng)答通比率榜(既%)18飾0g27遺0g12%n=糖5127%n=降4928%n=訓(xùn)4619%n=側(cè)48P吉E魔G政A早S捆Y岔SAl吸l榜do峽se科s24%?n=翁14煮3派羅販欣和赴干擾探素對牢下降HB扮eA止g定量曉的作優(yōu)用4.搶5仆MI承U違IF衛(wèi)N-2符a90μgPE摧G-胡IF愧N-2災(zāi)a遠(yuǎn)(4自0K暗D)18引0μgPE晌G-片IF全N-2退a瞞(4逮0K宏D)27腰0μgPE婦G-搖IF畜N-2基a睡(4請0K肉D)時(shí)間多（周廈）平均HB腎eA摔g(P案EI謎U/mL)020里040掀060紀(jì)080呢010卻0012揀0014趁0048121624基線2038沙%24喝%56構(gòu)%36逮%0%20爆%5僅–破<8豎.5IF臣N惜4.雙5績MI霸Uti戰(zhàn)wPE影G-乳IF同Na-2而a膝(4籌0K族D)qw應(yīng)答耐率(%吃)8.鼠5花–典11>1裹1治療擊前HB勁V爆DN彼A水平奴的影乳響：HB領(lǐng)eA陰g消