中藥注射劑臨床合理使用的思考

中藥注射劑臨床合理使用的思考第一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四Contents

如何認(rèn)識(shí)中藥注射劑1

中藥注射劑發(fā)展應(yīng)借鑒的歷程（以金納多為例）2

3中藥注射劑的上市后再評(píng)價(jià)

4中藥注射劑在處方點(diǎn)評(píng)中需思考的幾個(gè)問題

5加強(qiáng)管理的措施第二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四一、如何認(rèn)識(shí)中藥注射劑中藥注射劑是中藥現(xiàn)代化發(fā)展的產(chǎn)物，是傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代制劑技術(shù)的有機(jī)結(jié)合。作為我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的新劑型，中藥注射劑肩負(fù)著促進(jìn)我國(guó)中藥振興和發(fā)展的重大使命。中藥注射劑的出現(xiàn)，打破了中醫(yī)藥“慢郎中”印象，豐富了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，拓展了中藥的使用范圍。

第三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四1.中藥注射劑的現(xiàn)代定位中藥的發(fā)展史，是不斷吸取新事物的過程，具有中藥特性的現(xiàn)代劑型在中醫(yī)藥治療理論指導(dǎo)下所用的藥物都可納入中藥的范疇。中藥的發(fā)展從不拘泥于形式，自古便有湯、膏、丹、丸、散等多種劑型，也存在口服、涂、噴、敷、洗、灸、熏等多種給藥形式，因此不能因?yàn)閷⑿螒B(tài)各異的飲片變成了無菌安瓿瓶的液體，就斷定中藥注射劑不屬于中藥。第四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四

除了單味中藥的注射液品種之外，中藥注射劑絕大部分是來源于中藥復(fù)方提取物或從多味中藥中提取組成的復(fù)方制劑，例如生脈注射液與原方生脈飲及其糖漿劑、膠囊劑等相比，均可益氣養(yǎng)陰，復(fù)脈固脫。然而，由于生脈注射液作用強(qiáng)勁、迅速，更適合于治療氣陰兩虧，元?dú)庥摰男募?、氣短、四肢厥冷、汗出、脈欲絕及心肌梗死、心源性休克、感染性休克等見上述證候者的危急重癥。第五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四2.制劑依據(jù)

中藥的復(fù)雜性是中藥現(xiàn)代化發(fā)展亟需解決的首要問題，去雜存精是現(xiàn)代中藥制劑過程的核心思想，在原有膏丹丸散的基礎(chǔ)上改劑成片劑、膠囊劑等都是圍繞該思想開展的。中藥注射劑亦不例外，根據(jù)其法典定義，即飲片經(jīng)提取、純化后制成的供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑，可知中藥注射劑需提取與純化，去雜存精是中藥注射劑制劑的關(guān)鍵。

第六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四

中藥注射劑為了保證安全性和可控性，盡可能的保留“精而有效”的物質(zhì)組成，一方面剔除方藥中無效的成分和可能引發(fā)不良反應(yīng)的蹂質(zhì)等過敏物質(zhì)，另一方面對(duì)有效成分進(jìn)行富集，中藥注射劑的制劑過程絕不等同于單純的成分分離，而是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，在保證藥效的前提下，注重藥物與藥物的配伍，組分與組分之間的比例，力爭(zhēng)在提取、純化的過程中保存中藥原方所具有的中醫(yī)藥功能與主治的特色。第七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四

“去雜存精”的研究工作是長(zhǎng)期而艱難的，是中藥制劑研究中的重點(diǎn)和難點(diǎn)，現(xiàn)階段的除雜工藝中，“雜”中尚有可用的成分，“雜”的拮抗也可能是有利因素，因此需要不斷驗(yàn)證和揣摩，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究力度，在滿足制劑基本要求的基礎(chǔ)上，找到最有效、最合理、最便捷的“去雜存精”方法。第八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四3.臨床依據(jù)

符合經(jīng)血起效的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)和速效救急的臨床需求，在“一切服務(wù)于療效，一切服務(wù)于病人”的基本思想指導(dǎo)下，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人民生活水平的提高，中藥注射劑應(yīng)運(yùn)而生，并逐漸發(fā)展壯大。第九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四中藥注射劑的發(fā)展離不開2個(gè)方面的臨床依據(jù):

一方面，中醫(yī)藥除傳統(tǒng)口服給藥途徑外，遵循辨證論治之理，自古便存在涂、噴、敷、洗、灸、熏等外用之法，而不論口服還是外用，大多均是藥物成分最終進(jìn)入血液而發(fā)揮療效，與注射劑的起效方式殊途同歸；第十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四

另一方面，中藥膏丹丸散等傳統(tǒng)劑型以及顆粒劑、片劑、膠囊劑等現(xiàn)代劑型均為口服劑型，常常需要服用一定時(shí)間以后才能起到治療的作用，在急重癥治療方面緩不濟(jì)急，然而大多數(shù)中藥注射劑是經(jīng)過現(xiàn)代制劑工藝提取出有效成分或有效部位，直接通過人體的循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入組織和器官，到達(dá)病變部位從而發(fā)揮藥物的治療作用，因此中藥注射劑作用迅速，生物利用度高，短時(shí)間之內(nèi)可抵達(dá)靶部位。第十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四4.理性看待中藥注射劑的不良反應(yīng)

近年來，中藥注射劑不良反應(yīng)問題對(duì)中藥注射劑乃至整個(gè)中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展都造成了較大的影響。但是，根據(jù)CFDA發(fā)布的《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》，2013年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)共收到藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告131.7萬份，按照藥品類別統(tǒng)計(jì)，化學(xué)藥占81.3%，中藥（包括中藥注射劑）占17.3%，中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于化學(xué)藥。事實(shí)上，中藥注射劑和傳統(tǒng)中藥一樣，具有不良反應(yīng)低的特點(diǎn)。一方面，從“藥”的角度分析，中藥注射劑主要成分是天然產(chǎn)物，并根據(jù)疾病的需要和藥物的特性進(jìn)行組方遣藥，通過藥物之間的配伍，增效減毒，使藥物對(duì)機(jī)體的不良影響降到最低；第十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四

另一方面，從“醫(yī)”的角度分析，中醫(yī)師在使用中藥的過程中，不僅強(qiáng)調(diào)治病，更講究的是在整體觀下利用中藥去糾正和恢復(fù)機(jī)體的陰陽平衡，倘若使用不對(duì)證的中藥注射劑不僅不能治病，反而打破了人體的整體平衡，從而產(chǎn)生不良反應(yīng)。例如一些臨床醫(yī)生認(rèn)為發(fā)燒用清開靈注射液，感染用雙黃連粉針劑，心血管病用復(fù)方丹參注射液，忽略了中醫(yī)基本的辨證論治和個(gè)體療法，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。除此之外，中藥注射劑的不良反應(yīng)問題還可能因生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、運(yùn)輸、儲(chǔ)藏等造成。如“刺五加事件”是由于雨水浸泡導(dǎo)致藥品污染，經(jīng)銷商更換標(biāo)簽后繼續(xù)銷售，這是違法行為，而并非“刺五加注射劑”自身的質(zhì)量問題。第十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四正確理解中藥注射劑成分與組方的多樣性，中藥及其復(fù)方的成分和組方構(gòu)成由簡(jiǎn)到繁，是多方面且有規(guī)律可循的，而這個(gè)規(guī)律即是：無論是大復(fù)方、小復(fù)方、單一成分還是多成分，只要以中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行應(yīng)用且臨床安全有效，就是合理可行的。理性對(duì)待中藥注射劑的不良反應(yīng)問題中藥注射劑的不良反應(yīng)問題應(yīng)從研發(fā)、生產(chǎn)、應(yīng)用等多個(gè)層面進(jìn)行控制。中藥注射劑必須在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用，方證相應(yīng)、辨證施藥，嚴(yán)格掌握用法用量及療程，不超劑量、過快滴注和避免長(zhǎng)期連續(xù)用藥，盡量在安全的前提下，應(yīng)遵循主治功效互補(bǔ)及增效減毒原則，符合中醫(yī)傳統(tǒng)配伍理論的要求。中藥注射劑的現(xiàn)代臨床應(yīng)用中藥注射劑的不良反應(yīng)問題，導(dǎo)致在個(gè)別醫(yī)院出現(xiàn)了盡量不使用中藥注射劑的導(dǎo)向和個(gè)別醫(yī)生抵制使用中藥注射劑的不良情緒。對(duì)此，無論是業(yè)內(nèi)人士還是國(guó)家相關(guān)部門都提倡科學(xué)對(duì)待中藥注射劑的臨床應(yīng)用，以實(shí)事求是的循證醫(yī)學(xué)態(tài)度開展系統(tǒng)的中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)工作。正確理解中藥注射劑特殊的給藥途徑，具有繞過胃腸道和肝臟的首過效應(yīng)直接進(jìn)人血液的特點(diǎn)。一方面科研工作者應(yīng)竭盡全力搞清楚中藥注射劑中的有毒成分和有效成分，用整體觀的思路結(jié)合臨床療效對(duì)其生產(chǎn)工藝進(jìn)行科學(xué)設(shè)計(jì)和規(guī)范生產(chǎn)，另一方面，正是因?yàn)橹兴幾⑸鋭┨厥獾慕o藥途徑，使得一些本身被肝臟代謝或胃腸道破壞的藥物發(fā)揮了特有的臨床效果，進(jìn)一步拓展中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用。第十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四

中藥注射劑是一個(gè)相對(duì)年輕的劑型，西藥注射劑距今也僅有100多年的歷史。近年來，中藥迅速發(fā)展，從傳統(tǒng)的口服劑型跨入了注射給藥的新時(shí)代，中藥注射劑的出現(xiàn)為中醫(yī)藥理論創(chuàng)新和劑型發(fā)展提供了新的契機(jī)。在這不到100年的發(fā)展過程中，中藥注射劑已經(jīng)形成了“理論可靠，制劑有道，臨床顯效”的科學(xué)體系。只有明確中藥注射劑的中醫(yī)藥定位，把準(zhǔn)發(fā)展方向，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用等多個(gè)方面對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期探索，即使飽受爭(zhēng)議并面臨種種危機(jī)，仍滿懷信心。正如我國(guó)著名工程院院士張伯禮所講：“中藥注射劑的問題是可以認(rèn)識(shí)和解決的，質(zhì)量也是可以控制的?！彪S著中藥現(xiàn)代化和國(guó)際化進(jìn)程的大力推進(jìn)，在中醫(yī)藥科研工作者共同努力下，不斷揭示中醫(yī)藥物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制的科學(xué)內(nèi)涵，中藥注射劑定能達(dá)到一個(gè)更高的水平，成為現(xiàn)代中藥的典范，從而提高中醫(yī)醫(yī)療的整體水平，更有效地促進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國(guó)際化。小結(jié)：第十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四德國(guó)威瑪舒培博士大藥廠(WillmarSchwabe,SCHWABE)始創(chuàng)于1866年，是歐洲知名的植物藥生產(chǎn)商，也是銀杏葉制劑領(lǐng)域的原研者、全球最大的銀杏葉制劑廠商，其制定的銀杏葉提取物標(biāo)準(zhǔn)被采納為歐美藥典標(biāo)準(zhǔn)，以法律形式公布，其產(chǎn)品金納多(ginaton)片劑、滴劑、注射液是全球銀杏葉制劑最暢銷的產(chǎn)品。同時(shí)，該公司也是世界上在銀杏葉提取方法、銀杏葉制劑方面的專利申請(qǐng)量最多、質(zhì)量最高的申請(qǐng)人之一，在該領(lǐng)域有著雄厚的技術(shù)實(shí)力。該公司的銀杏葉制劑專利網(wǎng)的布局時(shí)間跨度長(zhǎng)達(dá)40多年，核心基礎(chǔ)專利數(shù)量多，該專利網(wǎng)在全球和中國(guó)的布局很好的維護(hù)了SCHWABE公司的商業(yè)利益。反觀國(guó)內(nèi)中藥企業(yè)，能成熟運(yùn)用專利或?qū)＠W(wǎng)這一手段保護(hù)自己國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的屈指可數(shù)。二、中藥注射劑發(fā)展應(yīng)借鑒的歷程（以金納多為例）第十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四該公司對(duì)銀杏葉制劑的開發(fā)歷經(jīng)了4代，每一代新產(chǎn)品的推出，都伴隨著相關(guān)的專利布局。SCHWABE公司對(duì)銀杏葉技術(shù)的專利網(wǎng)布局包括下述4個(gè)階段。①最早的專利是1968年申請(qǐng)的DE1767098B，主要是有機(jī)溶劑提取銀杏葉提取物及注射劑的制備，涉及第2代產(chǎn)品；②1971年申請(qǐng)的DE2117429B，主要是在丙酮提取的基礎(chǔ)上增加了聚酞胺柱純化，進(jìn)一步富集了黃酮，提高了藥效，涉及第3代產(chǎn)品。這2個(gè)專利是當(dāng)時(shí)的核心專利，此后10年左右該領(lǐng)域都沒有新的專利出現(xiàn)。第十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四

③1989年申請(qǐng)了US5399348A,US5322688A,DE3940095A，主要是在優(yōu)化銀杏提取物中黃酮、內(nèi)酯類成分比例，并降低引起致敏等不良反應(yīng)的銀杏酸<5ppm(其后又在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中降到1ppm以下)的標(biāo)準(zhǔn)下，涉及第4代產(chǎn)品；④最核心的5個(gè)專利在中國(guó)都沒有保護(hù)，但該公司將銀杏酸的含量通過內(nèi)控控制在1ppm以下，將這一指標(biāo)的控制作為技術(shù)訣竅通過生產(chǎn)工序的監(jiān)控來達(dá)到，并且嚴(yán)格通過對(duì)原料的采收季節(jié)、采收方式、生產(chǎn)前進(jìn)行成分分析，再以適當(dāng)?shù)谋壤M(jìn)行搭配，以保證原料內(nèi)在質(zhì)量的穩(wěn)定性，在生產(chǎn)中對(duì)提取、富集和精制各個(gè)步驟均有內(nèi)控指標(biāo)，所以其提取物的批次之間質(zhì)量相當(dāng)穩(wěn)定。這些也使得國(guó)內(nèi)廠家在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，無法達(dá)到EGb761或更高的標(biāo)準(zhǔn)。第十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四奮起直追目前成都百裕的銀杏內(nèi)酯注射液和康緣藥業(yè)的銀杏二萜內(nèi)酯葡胺先后于2011年和2012年獲批。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液2013年5月上市，與目前進(jìn)口同類藥物相比銀杏內(nèi)酯B不僅療效相當(dāng)，而且在神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)方面還有一定的優(yōu)勢(shì)。由于單體成分濃度很高已接近化學(xué)藥注射劑，加上金納多注射液在德國(guó)、法國(guó)等歐洲國(guó)家的數(shù)十年臨床應(yīng)用歷史，未來這類高端的銀杏內(nèi)酯注射劑有可能率先實(shí)現(xiàn)國(guó)際化成為開拓歐美市場(chǎng)的利器，從而打破我國(guó)出口大量銀杏葉原料而無制劑的尷尬局面。作為傳統(tǒng)舒血寧、金納多等的升級(jí)品種銀杏二萜內(nèi)酯葡胺和銀杏內(nèi)酯注射液在原料純度、作用機(jī)理研究、安全性及療效等方面有明顯提高。去除了作用機(jī)理不甚明確且長(zhǎng)期服用有可能增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)的黃酮類成分，萜內(nèi)酯等有效成分達(dá)到95%以上，臨床治療腦梗和腔梗的顯效率較舒血寧提升接近1倍。第十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四中藥上市后再評(píng)價(jià)是中藥合理應(yīng)用的保障，也是中藥進(jìn)入醫(yī)保、基本藥物目錄的重要支撐，更是建立中藥的藥物再注冊(cè)制度不可或缺的環(huán)節(jié)。中藥上市后再評(píng)價(jià)真正開展起來不過10余年時(shí)間，但已取得較大發(fā)展，影響也日益深刻。自2010年起，中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)伴隨著中藥上市后再評(píng)價(jià)工作的深入開展，迎來了一個(gè)大的發(fā)展。三、中藥注射劑的上市后再評(píng)價(jià)第二十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四1.人民衛(wèi)生出版社

2010年12月出版《中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)》，這是第一部中藥上市后再評(píng)價(jià)的專著，該書詳盡地討論了中藥上市后再評(píng)價(jià)的概念、范圍、沿革、原則、內(nèi)容、方法等，完善了中藥上市后再評(píng)價(jià)的框架，并使之可操作化，對(duì)推動(dòng)上市后再評(píng)價(jià)的開展起到了積極作用。2012年出版《中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)方法與實(shí)施》，從實(shí)踐的角度出發(fā)，突出實(shí)用性和操作性，系統(tǒng)介紹了中藥上市后再評(píng)價(jià)的方案設(shè)計(jì)及實(shí)施操作。2013年出版《中藥注射劑臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指南》，全面介紹了中藥上市后再評(píng)價(jià)的開展，并附有真實(shí)案例。第二十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四2.中國(guó)中藥雜志的三期?？?/p>

2011年，中國(guó)中藥雜志社組織了以“中藥上市后再評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究”為主題的專刊，?？榻B了國(guó)外藥物上市后再評(píng)價(jià)的進(jìn)展，深入探討了中藥上市后再評(píng)價(jià)的范疇、方法、要點(diǎn)以及相關(guān)的政策法規(guī)，還發(fā)表了中藥上市后有效性、安全性再評(píng)價(jià)和藥物警戒的一些初步實(shí)踐。

2012年，中國(guó)中藥雜志社再次以“中藥注射劑臨床安全性監(jiān)測(cè)與合理用藥”為主題組織?？婕暗街兴幧鲜泻笤僭u(píng)價(jià)的政策法規(guī)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)處理及臨床實(shí)踐，并介紹了大量相關(guān)國(guó)際前沿技術(shù)和方法，是中藥上市后再評(píng)價(jià)最新成果的集中展現(xiàn)。2013年，中國(guó)中藥雜志社以“中藥注射劑安全信號(hào)早期預(yù)警與安全性監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范”為題組織專刊，從臨床安全性監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范、臨床安全性監(jiān)測(cè)方法學(xué)、預(yù)警方法與技術(shù)、真實(shí)世界的過敏反應(yīng)與肝腎功能損害的探索、基于HIS的臨床實(shí)效研究和文獻(xiàn)分析與系統(tǒng)評(píng)價(jià)6個(gè)方面展開，是2013年中藥上市后再評(píng)價(jià)實(shí)踐的一次集中檢閱。第二十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四3.中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)中藥上市后再評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)

2013年，世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)中藥上市后再評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)成立，這是中藥上市后再評(píng)價(jià)第一個(gè)專業(yè)學(xué)術(shù)組織;專業(yè)委員會(huì)召開了第一屆中藥上市后再評(píng)價(jià)國(guó)際大會(huì)，在吉林、江蘇、山東、河南成立了區(qū)域工作組，申報(bào)了“中藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范”、“中藥注射劑臨床合理使用技術(shù)規(guī)范”、“中藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范”、“中藥上市后人群免疫毒理學(xué)評(píng)價(jià)檢測(cè)方案及流程專家共識(shí)”和“中藥群體藥代動(dòng)力學(xué)專家共識(shí)”5個(gè)規(guī)范。這些卓有成效的工作有力地推動(dòng)和規(guī)范了中藥上市后再評(píng)價(jià)的開展。第二十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四4.中醫(yī)注射劑上市后再評(píng)價(jià)法規(guī)現(xiàn)狀4.1法規(guī)依據(jù)：2009年發(fā)布的《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作方案》規(guī)定:“通過開展中藥注射劑生產(chǎn)工藝和處方核查、全面排查分析評(píng)價(jià)、有關(guān)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥品再評(píng)價(jià)和再注冊(cè)等工作，進(jìn)一步規(guī)范中藥注射劑的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用秩序，消除中藥注射劑安全隱患，確保公眾用藥安全?！边@是專門針對(duì)中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)的法規(guī)，再評(píng)價(jià)作為中藥注射劑安全性保障的最重要環(huán)節(jié)之一被提出并以法規(guī)的方式確定下來。第二十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四

4.2內(nèi)容和方法：2009年發(fā)布的《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)質(zhì)量控制要點(diǎn)》還對(duì)安全性再評(píng)價(jià)的主要方面進(jìn)行了規(guī)定:“對(duì)涉及中藥注射劑生產(chǎn)使用的原料、輔料及包裝材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量檢測(cè)和穩(wěn)定性考察等五個(gè)方面提出要求，以保證中藥注射劑質(zhì)量的穩(wěn)定均一?！?010年發(fā)布的《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》更是從:1)原料，2)輔料及包裝材料，3)生產(chǎn)工藝，4)質(zhì)量研究，5)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，6)穩(wěn)定性研究，7)一般藥理學(xué)試驗(yàn)，8)急性毒性試驗(yàn)，9)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，10)制劑安全性試驗(yàn)，11)遺傳毒性試驗(yàn)，12)生殖毒性試驗(yàn)，13)致癌試驗(yàn)，14)廣泛使用條件下不良反應(yīng)，15)廣泛使用條件下對(duì)特殊人群的影響，16)安全性干預(yù)性臨床試驗(yàn)，17)有效性臨床試驗(yàn)，18)基于藥品說明書的臨床研究，19)藥品風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，20)對(duì)本品的研究綜述等方面詳細(xì)規(guī)定了再評(píng)價(jià)的內(nèi)容和方法。第二十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四5.真實(shí)世界臨床研究等理念、方法技術(shù)的引入

真實(shí)世界研究是以藥物臨床使用的較大樣本量為基礎(chǔ)，收集臨床實(shí)際治療信息，將其變成能刻畫臨床診療活動(dòng)的數(shù)據(jù)，找出其使用的規(guī)律性和實(shí)效性(有陽性結(jié)果也找出其中的陰性結(jié)果)，甚至創(chuàng)新點(diǎn)和其安全性。

真實(shí)世界研究關(guān)注的是藥品上市后患者真實(shí)的用藥情況，對(duì)臨床用藥不干預(yù)，只觀察和記錄。在病例收集和建立數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上進(jìn)行整體分析和評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)藥物的慢性及潛伏的反應(yīng)及罕見的不良事件，在驗(yàn)證一般療效的同時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物新的適應(yīng)癥。第二十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四中藥處方點(diǎn)評(píng)更由于具有難度大、力量薄弱，且無科學(xué)化、系統(tǒng)化中藥處方點(diǎn)評(píng)實(shí)施要點(diǎn)參考，目前真正開展的很少，水平也很低，與臨床工作的要求以及西藥處方點(diǎn)評(píng)工作都有較大距離。四、中藥注射劑在處方點(diǎn)評(píng)中需思考的幾個(gè)問題第二十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四1.有關(guān)中藥注射劑能否聯(lián)用謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。但有文獻(xiàn)中有大量聯(lián)合用藥情況，例如：丹參和生脈，丹參和低分子肝素。對(duì)丹參注射劑在治療疾病中的聯(lián)合使用有一些研究，認(rèn)為效果較好。第二十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四2.中藥注射劑是否要辨證論治現(xiàn)有的相當(dāng)數(shù)量的中藥注射劑說明書在“功能主治”一項(xiàng)的表述中，往往是中醫(yī)藥學(xué)術(shù)語與西藥診斷術(shù)語并舉。事實(shí)上，中醫(yī)藥學(xué)中的功能與西藥的藥理作用，中醫(yī)藥學(xué)的主治與西藥的適應(yīng)癥是有區(qū)別的。對(duì)中醫(yī)理論西醫(yī)往往很難把握。只能是模糊的根據(jù)西醫(yī)術(shù)語理解套用。因此。很難嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，有時(shí)不但達(dá)不到應(yīng)有的療效，反而導(dǎo)致臨床用藥與主觀愿望相背離的情況發(fā)生。第二十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四例1參麥注射液、生脈注射液及參附注射液的比較參麥注射液是由紅參、麥冬制備而成的中藥復(fù)方注射劑，其功能主治：益氣固脫，養(yǎng)精生陰、生脈。用于治療氣陰兩虛型之休克。生脈注射液由紅參、麥冬、五味子組成。其功能主治：益氣養(yǎng)陰，復(fù)脈固脫。用于氣陰兩虧，脈虛欲脫的心悸、氣短等心源性休克、感染性休克等。參附注射液由紅參、附子組成。其功能主治：回陽救逆，益氣固脫。主用于陽氣暴脫的厥脫癥(感染性休克、失血性、失液性休克等)。從西醫(yī)理解。三藥都可治療休克，但中醫(yī)講究辨證論治，還是應(yīng)遵循中醫(yī)用藥規(guī)律，辨證施治。第三十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四

上述中藥注射劑，生脈較之參麥增加了五味子成分，五味子有加強(qiáng)和調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞能量代謝，改善心肌營(yíng)養(yǎng)和功能等作用，可增強(qiáng)紅參、麥冬的抗休克作用。參麥、生脈在休克早期，生命體征剛開始不穩(wěn)定時(shí)，臨床見到肢體溫暖、口干、面色潮紅、舌紅少苔、脈細(xì)數(shù)的情況下應(yīng)用較為理想。參附注射液中的附子為大辛大熱之藥，具有強(qiáng)烈的溫陽回逆作用，可進(jìn)一步增強(qiáng)紅參的回陽復(fù)脈功效，對(duì)于表現(xiàn)為四肢厥冷，口唇紫紺，面色蒼白等冷休克作用佳(在休克中后期，生命體征進(jìn)一步衰退時(shí))。第三十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四例2.醒腦靜注射液和刺五加注射液治療腦梗死的使用以腦梗死為例：醒腦靜注射液和刺五加注射液都有治療作用。醒腦靜注射液藥性偏涼。適用于火熱型腦梗死；刺五加注射液藥性偏溫補(bǔ)，適用于虛寒型腦梗死。如果不加以辨證，則將會(huì)使虛寒型腦梗死“雪上加霜”，使火熱型腦梗死“火上澆油”。由此可知，西藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了其臨床用途，而中藥的作用主要體現(xiàn)在藥性上。綜上所述，如果能根據(jù)中醫(yī)理論，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，正確選擇藥物，則可提高用藥的有效性和安全性。第三十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四

3.1中醫(yī)辯證思維與西醫(yī)辨病的沖突

例1.喜炎平注射液治療濕疹

喜炎平注射液適應(yīng)癥:清熱解毒，止咳止痢。用于支氣管炎、扁桃體炎，細(xì)菌性痢疾等。臨床上常用于濕疹治療，濕疹中醫(yī)認(rèn)為血虛風(fēng)燥或濕熱，適應(yīng)癥清熱解毒，如果用中醫(yī)的觀點(diǎn)，則在說明書適用范圍內(nèi)，但根據(jù)目前的醫(yī)療狀況，我們建議科室按超說明書用藥對(duì)待。第三十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四

例2.血栓通注射液治療骨折適應(yīng)癥：活血祛瘀；擴(kuò)張血管，改善血液循環(huán)。用于視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，腦血管病后遺癥，內(nèi)眼病，眼前房出血等。目的：觀察甘露醇聯(lián)合血栓通治療脛腓骨骨折早期腫痛的臨床療效。方法略結(jié)果：略結(jié)論：甘露醇聯(lián)合血栓通可以明顯改善脛腓骨骨折早期腫痛癥狀。建議科室按超說明書用藥對(duì)待。第三十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四

3.2功能主治“不中不西”是造成臨床使用混亂的重要因素

適應(yīng)癥“不中不西”是兩種醫(yī)學(xué)體系并行的體現(xiàn)，說明書是醫(yī)護(hù)人員獲取用藥信息的主要來源,但由于各種原因制約,目前中藥注射劑說明書存在內(nèi)容缺項(xiàng)、有效成分不明確、主治范圍過窄等缺點(diǎn)。不合理的超范圍、超劑量用藥案例層出不窮,不良反應(yīng)也屢見報(bào)道,嚴(yán)重制約了中藥注射劑的臨床應(yīng)用。所以應(yīng)重視中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)工作,在大量臨床證據(jù)的基礎(chǔ)上,逐漸完善說明書內(nèi)容,一方面使醫(yī)師用藥有據(jù)可依,另外也可避免不合理的超范圍用藥情況發(fā)生,促進(jìn)中藥注射劑的推廣應(yīng)用。第三十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四

3.2功能主治“不中不西”是造成臨床使用混亂的重要因素

功能主治項(xiàng)是說明書中最重要的內(nèi)容之一，多數(shù)中藥注射劑功效用中醫(yī)理論概括，如疏血通注射液活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò);少數(shù)用西醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合概念描述，如舒血寧注射劑擴(kuò)張血管，改善微循環(huán);康艾注射液益氣扶正，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。表述方式的不同體現(xiàn)了兩種醫(yī)學(xué)體系辯證求因方式的差異。第三十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四功效項(xiàng)內(nèi)容明顯大于主治項(xiàng)部分中藥注射劑說明書其主治項(xiàng)下內(nèi)容對(duì)功效項(xiàng)概括并不全面，功效項(xiàng)內(nèi)容明顯大于主治項(xiàng)。如活血化瘀，即通暢血脈，消散瘀滯，調(diào)經(jīng)止痛作用。其適用范圍很廣，對(duì)于一切瘀阻臟腑所致的胸悶心痛、脅痛痞塊、月經(jīng)不調(diào)、局部腫痛、半身不遂等皆有療效，但大部分活血化瘀中藥注射劑說明書只標(biāo)明用于心腦血管病或其后遺癥，少有其他延伸病種，如疏血通注射液僅標(biāo)識(shí)用于瘀血阻絡(luò)所致的缺血性中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)急性期、急性期腦梗死;丹紅注射液標(biāo)識(shí)用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風(fēng)，冠心病、心絞痛、心肌梗死，瘀血型肺心病，缺血性腦病、腦血栓等。第三十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四功效項(xiàng)內(nèi)容明顯大于主治項(xiàng)而大量文獻(xiàn)證實(shí)，除心腦血管方面，疏血通注射液還可治療糖尿病周圍神經(jīng)病變、缺血性視神經(jīng)病變，紅花注射液對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效顯著，丹紅注射液可促進(jìn)骨折愈合等。在大量臨床證據(jù)的基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)逐漸完善說明書主治項(xiàng)內(nèi)容，一方面使醫(yī)師用藥做到有據(jù)可依，另外也可避免不合理的超范圍用藥情況發(fā)生。第三十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四規(guī)范使用還有待于臨床研究的深入說明書“功能”項(xiàng)應(yīng)根據(jù)藥品的處方組成、中醫(yī)藥理論和臨床試驗(yàn)結(jié)果用中醫(yī)藥術(shù)語規(guī)范表述?！爸髦巍表?xiàng)下應(yīng)有相應(yīng)的中醫(yī)證候或中醫(yī)病機(jī)的表述，注意說明適用病證的病情、分期、分型的限定等，必須有充分的臨床證據(jù)支持，應(yīng)來源于規(guī)范的臨床試驗(yàn)。國(guó)家對(duì)中藥注射劑說明書功能主治項(xiàng)的擬定要求較嚴(yán)格，必須基于規(guī)范的臨床試驗(yàn)支持。中藥成分復(fù)雜，有效成分提取分離困難，不易確定準(zhǔn)確的量效關(guān)系等，都給中藥注射劑的現(xiàn)代臨床試驗(yàn)帶來一定難度，這也可能是其主治項(xiàng)內(nèi)容不完善的原因。第三十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四1.探討：五、加強(qiáng)管理的措施2.對(duì)中藥注射劑實(shí)行分級(jí)管理

將臨床藥師每周對(duì)中藥注射劑的使用進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，嘗試作為中藥臨床藥學(xué)工作的切入點(diǎn)，穩(wěn)步推進(jìn)，規(guī)范院內(nèi)中藥注射劑的合理使用。分級(jí)原則如下：①一級(jí)中藥注射劑:處方成分單一、使用范圍廣、副作用小的藥物，安全性好的藥物。具有處方權(quán)資格的醫(yī)師均可開具處方使用；②二級(jí)中藥注射劑:處方成分較復(fù)雜、使用范圍較廣、副作用較少，較為安全的藥物。需要具有主治醫(yī)師或以上資質(zhì)的醫(yī)生才能開具處方;③三級(jí)中藥注射劑:成分復(fù)雜、價(jià)格較貴、毒副作用較大