中藥緩釋和控新

中藥緩釋和控新第一頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

普通釋藥緩釋給藥控釋給藥靶向給藥延緩藥物體內(nèi)過(guò)程延長(zhǎng)作用時(shí)間減輕毒副作用狹義：預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級(jí)或接近零級(jí)速率釋放廣義：控制藥物釋放的速率、方向、時(shí)間第二頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物動(dòng)力學(xué)研究貫穿中藥緩釋、控釋、靶向給藥系統(tǒng)研究的始終。通過(guò)藥物動(dòng)力學(xué)研究掌握藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄特征，藥動(dòng)學(xué)模型嵌合情況，以及相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（如半衰期、消除速率常數(shù)、吸收速率常數(shù)、表觀分布容積等），再結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、藥效學(xué)性質(zhì)和臨床需要，確定是否有必要將該藥物制成緩釋、控釋或靶向給藥系統(tǒng)。再利用藥物動(dòng)力學(xué)原理對(duì)劑型、劑量、釋藥模式、釋藥時(shí)間、釋藥速率以及速釋與緩釋部分比例等因素加以綜合設(shè)計(jì)，并通過(guò)藥物動(dòng)力學(xué)研究來(lái)評(píng)價(jià)和監(jiān)控該系統(tǒng)是否達(dá)到了緩釋、控釋或靶向給藥的預(yù)期效果。第三頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五(二)藥物動(dòng)力學(xué)研究(三步曲)1.考察藥物的體內(nèi)過(guò)程2.判斷制備緩釋和控釋制劑的必要性3.綜合設(shè)計(jì)(劑型,劑量,釋藥模式,釋藥時(shí)間,釋藥速率,速釋與緩釋部分比例等)及結(jié)果的評(píng)價(jià)與監(jiān)控第四頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五中藥緩釋和控釋制劑的概念

中藥緩釋制劑又叫中藥緩釋給藥系統(tǒng)（sustained-releasesystem），是指通過(guò)適宜的方法延緩藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、代謝和排泄過(guò)程，從而延長(zhǎng)藥物作用的時(shí)間或者減輕藥物的毒副作用的制劑。近年來(lái)研究的緩釋系統(tǒng)主要是采用高級(jí)脂肪醇、酸、酯或其它高分子材料等作為輔料延緩、阻滯藥物的釋放，其釋放速率符合一級(jí)速率過(guò)程，口服緩釋制劑的釋藥持續(xù)時(shí)間一般在6~24小時(shí)。注射型緩釋制劑則可持續(xù)釋放數(shù)天到數(shù)年。第五頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五中藥控釋制劑又叫中藥控釋給藥系統(tǒng)（controlled-releasesystem），由緩釋系統(tǒng)發(fā)展而來(lái)，有廣義和狹義之分:狹義的控釋制劑是指在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級(jí)或接近零級(jí)速率釋放藥物的制劑；廣義的控釋制劑包括控制藥物釋放的速率、方向和時(shí)間，因此靶向制劑、透皮給藥系統(tǒng)也屬于控釋制劑的范疇。第六頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五Ⅰ.設(shè)計(jì)基礎(chǔ)一、優(yōu)點(diǎn)及常見(jiàn)類(lèi)型(一)中藥緩釋和控釋制劑優(yōu)點(diǎn)1.減少服藥次數(shù)2.血藥濃度平穩(wěn)3.增加藥物治療的穩(wěn)定性4.避免對(duì)胃腸道的刺激5.避免夜間給藥第七頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）緩釋控釋制劑有如下幾種類(lèi)型（1）骨架型緩釋和控釋制劑，如親水凝膠骨架片、蠟質(zhì)骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸。（2）膜控型緩釋和控釋制劑，如微孔膜包衣片，腸溶膜控釋片、膜控釋小丸等。（3）滲透泵控釋制劑。（4）植入型緩釋控釋制劑。（5）透皮給藥系統(tǒng)。（6）脈沖式釋藥系統(tǒng)或自調(diào)式釋藥系統(tǒng)。第八頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、藥物的選擇1.劑量2.物理化學(xué)性質(zhì)3.藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(1)半衰期問(wèn)題(2)胃腸道吸收問(wèn)題(3)代謝問(wèn)題(4)血漿蛋白結(jié)合問(wèn)題4.藥理性質(zhì)第九頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五劑量：一般不能超過(guò)0.5g，因此，必須通過(guò)各種手段對(duì)中藥進(jìn)行精制，盡可能除去無(wú)效成分和雜質(zhì)。理化性質(zhì)：在水中溶解度小于0.01mg/ml的藥物；溶解度與胃腸道生理pH值關(guān)系密切的藥物；在胃腸道中易水解、易被消化道酶分解的藥物一般不宜制成口服緩釋控釋制劑。第十頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（1）半衰期短于1h，或半衰期大于24h的藥物一般不宜制成緩釋控釋制劑，前者會(huì)導(dǎo)致緩釋控釋制劑劑量過(guò)大而難以制備，且臨床難以接受；后者可能增加藥物在體內(nèi)的蓄積性而致毒副作用增加。半衰期為3~6h的藥物較理想。（2）口服后在胃腸道吸收不規(guī)則、或吸收太慢、或有特定吸收部位（如十二指腸等）的藥物，由于制成緩釋或控釋制劑后難以控制藥物的吸收，達(dá)不到緩釋控釋的目的，或生物利用度太低，一般不宜制成口服緩釋或控釋制劑，一般而言在胃腸道整段或較長(zhǎng)部分都能吸收的藥物是緩釋控釋制劑的良好候選藥物。第十一頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五（3）對(duì)肝藥酶有誘導(dǎo)或抑制效應(yīng)，肝臟或腸道菌叢首過(guò)作用大的藥物一般不宜制成口服緩釋或控釋制劑，因?yàn)樯锢枚忍?。?）與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率高的藥物不宜制成緩釋控釋制劑。第十二頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥理性質(zhì)：抗菌藥物一般不宜制成緩釋和控釋制劑?？剐穆适СＫ?、抗心絞痛藥、降血壓藥、降血糖藥、降血脂藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯?、抗哮喘藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、治療風(fēng)濕性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥等適合于制備緩釋或控釋制劑。第十三頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五二.生物藥劑學(xué)原理緩釋制劑在給藥后9-12h內(nèi)大部分應(yīng)被吸收設(shè)計(jì)成每12h服藥一次。緩釋、控釋制劑給藥速率的限速步驟應(yīng)是藥物的釋放而非吸收。藥物胃2-3h小腸4-6h第十四頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五因此與釋藥速率相比，藥物的吸收速率應(yīng)該快得多，對(duì)于一些吸收速率很快的藥物（Ka>>0.25h-1），如果緩釋制劑的一級(jí)釋放速率常數(shù)小于0.17h-1，則在很多病人中的生物利用度將很差。對(duì)于吸收慢的藥物，則很難制備生物利用度高的緩釋控釋制劑。第十五頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五緩釋控釋制劑經(jīng)過(guò)胃腸道時(shí)，需經(jīng)受胃腸道不同pH值的影響，胃內(nèi)pH值約為1，而遠(yuǎn)端小腸pH值大于7。弱酸或弱減性藥物制成緩釋制劑時(shí)應(yīng)該考慮在胃腸道不同部位釋放與吸收的差異。有很多因素可引起藥物生物利用度低，如分配系數(shù)小，酸水解，代謝和特殊部位吸收等，這些問(wèn)題可以通過(guò)合適的設(shè)計(jì)克服。緩釋或控釋制劑的生物利用度一般應(yīng)設(shè)計(jì)在普通制劑80%~120%的范圍內(nèi)。若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計(jì)成每12小時(shí)服藥一次；若藥物在大腸也可吸收，則可設(shè)計(jì)成每24小時(shí)服藥一次。第十六頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五（四）口服緩釋或控釋制劑的藥物動(dòng)力學(xué)原理緩釋或控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度（Cmax）與谷濃度（Cmin）之比應(yīng)小于相應(yīng)普通制劑，且不應(yīng)大于藥物的治療指數(shù)。根據(jù)此項(xiàng)要求，一般半衰期短，治療指數(shù)窄的藥物可設(shè)計(jì)成每8小時(shí)或12小時(shí)服藥一次，而半衰期長(zhǎng)的或治療指數(shù)寬的藥物可設(shè)計(jì)成24小時(shí)服藥一次。若設(shè)計(jì)成零級(jí)釋放型控釋制劑如滲透泵，其峰谷濃度比應(yīng)顯著低于相應(yīng)普通制劑，這是降低Cmax/Cmin的根本辦法，此類(lèi)制劑血藥濃度平穩(wěn)。第十七頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五體內(nèi)過(guò)程模型Ds

：緩釋制劑的藥物量X：體內(nèi)藥物量Dgi

：在胃腸道釋放的可供吸收的藥物量Kr1：一級(jí)釋放速率常數(shù)ka:一級(jí)吸收速率常數(shù)K：一級(jí)消除速率常數(shù)

Kr1

Ka

K

Ds

Dgi

X

釋放

吸收

清除第十八頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五（一）對(duì)于緩釋制劑

①Kr1<<Ka，則符合單室模型：

（16-1）第十九頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五②如果不能滿(mǎn)足Kr1<<Ka，則

（16-2）第二十頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五③若要緩釋制劑起效快---加上速釋劑量Di，

又藥效持久---緩釋劑量Dm

，則

（16-3）緩釋部分速釋部分第二十一頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）控釋制劑

1.藥物以零級(jí)速率釋放，藥物很快被吸收：

Kr0：零級(jí)速率常數(shù)

（16-4）第二十二頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.藥物以零級(jí)速率釋放，藥物不能很快被吸收

（16-5）同式（16-4）第二十三頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五3.如果控釋部分以零級(jí)速率釋放藥物，同時(shí)有速釋部分劑量Di

（16-6）

速釋部分正?？蒯尣糠值诙捻?yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五Ⅱ.劑量設(shè)計(jì)

普通制劑：100mg×4=400mg

（每次劑量）（次）（日劑量）

緩釋制劑：

200mg×2=400mg但如果想得到理想的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)，則應(yīng)根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以及需要的治療血藥濃度和給藥時(shí)間間隔設(shè)計(jì)。第二十五頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五一、控釋制劑的劑量計(jì)算

1.穩(wěn)態(tài)時(shí)，為維持C穩(wěn)定，體內(nèi)

藥物消除速率=藥物釋放的速率。

控釋制劑的維持劑量

Kr0:零級(jí)釋放速率常數(shù)T:維持時(shí)間

Db:產(chǎn)生希望療效的體內(nèi)藥量

（16-7）

（16-8）第二十六頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五如以希望達(dá)到的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css計(jì)算，則:則由(16-8)可知:

（16-9）

（16-10）

第二十七頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.為了很快達(dá)到有效血藥濃度，需要給予速釋劑量Di

，但Di不可為普通劑量（維持劑量）D，應(yīng)低于D：

若在速釋部分的達(dá)峰時(shí)開(kāi)始釋放維持劑量，則可避免給藥開(kāi)始階段血藥濃度過(guò)高。

（16-11）

第二十八頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

控釋制劑的總劑量Dtot=Di+Dm

（16-12）

或

（16-13）

DiDm第二十九頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

例16-1某藥常規(guī)給藥是每天給藥4次，每次20mg，現(xiàn)研制每天給藥2次控釋制劑，試設(shè)計(jì)劑量。（已知K=0.3h-1，Ka=2.0h-1，V=10L，F(xiàn)=1）。

解：

（mg/L）

τ=24/4=6第三十頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五=1.11×10=11.1mg=0.3×11.1=3.33mg/h=3.33×12=39.96mgT=24/2=12第三十一頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

若該藥在體內(nèi)符合單室模型，產(chǎn)生期望的血藥濃度所需的速釋部分劑量可用下式計(jì)算：

h

速釋部分達(dá)峰時(shí)，維持劑量開(kāi)始釋放?？杀苊饨o藥開(kāi)始階段血藥濃度過(guò)高。第三十二頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

Di=15.5mg第三十三頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

①若控釋部分與速釋部分同時(shí)釋藥，則速釋部分劑量需要校正mg=11.78+39.96=51.74mg第三十四頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

1.給予普通劑量D后的C-t曲線(xiàn)2.給予維持劑量Dm后的C-t曲線(xiàn)3.同時(shí)給予速釋劑量D與維持劑量Dm后的C-t曲線(xiàn)，(開(kāi)始部分C已超出期望值,故不能以普通劑量作為速釋劑量。)需校正4.校正后的速釋劑量所產(chǎn)生的血藥濃度曲線(xiàn)5.Di+Dm的C-t曲線(xiàn)第三十五頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五②如果控釋部分是在速釋部分釋放后血藥濃度達(dá)峰值時(shí)釋放，則：（16-7）式：T為維持時(shí)間，此處為

=15.5mg=3.33（12-1.12）=36.2mg第三十六頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五T-tmaxTmax（速釋部分達(dá)峰時(shí)）0T=12（給藥間隔）

=15.5+36.2=51.7mg第三十七頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五1.速釋部分所產(chǎn)生的C-t曲線(xiàn)2.維持劑量所產(chǎn)生的C-t曲線(xiàn)3.是控釋制劑所產(chǎn)生的血藥濃度曲線(xiàn)第三十八頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、緩釋制劑劑量計(jì)算

1.查表直接求算法表16-1不同半衰期藥物的緩釋-速釋劑量比

半衰期（h）

緩釋6h緩釋8小時(shí)

緩釋12h14.605.548.3222.082.774.1631.391.852.7741.011.292.0850.831.111.6660.690.921.3970.590.791.1980.520.691.0490.460.620.92100.420.550.83

第三十九頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

如某藥t1/2=3小時(shí)，常用劑量為200mg，希望維持12小時(shí)的治療血藥濃度,

則緩釋劑量

Dm=200×2.77=554mg

(表中Dm/Di=2.77,Di=200)第四十頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.根據(jù)緩釋部分達(dá)峰時(shí)間設(shè)計(jì)給藥劑量

:緩釋制劑藥物釋放速率常數(shù)；:緩釋部分達(dá)峰時(shí)間:

速釋部分達(dá)峰時(shí)間；Dm:緩釋部分劑量；Di:速釋部分劑量；Dtot:總劑量；D:產(chǎn)生理想血藥濃度的劑量；K:消除速率常數(shù)。

（Ka>>K>>Kr1）

（16-14）

第四十一頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

（16-15）

（16-16）

（16-17）

（16-18）

第四十二頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

例16-2：某抗生素一次口服100mg可獲得較理想的血藥濃度，現(xiàn)欲設(shè)計(jì)其每12小時(shí)給藥一次的緩釋片，請(qǐng)按上述公式確定速釋劑量、緩釋劑量、總劑量和緩釋速率常數(shù)（已知K=0.1h-1，Ka=3.0h-1，F(xiàn)=1）。第四十三頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

解：

（mg）

（h）第四十四頁(yè)，共五十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

（mg）