乳癌化療新進(jìn)展

乳癌化療新進(jìn)展第一頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五No.ofnewcancercasesinAsiain1990ParkinDMetal,Estimatingoftheworldwideincidenceof25majorcancersin1990:int.J.Cancer:80,827-841(1999)ChinahasthelargestcancerpatientsGastricCancer:300,000Livercancer:236,000LungCancer:229,000CRC:116,000BreastCancer:61,000InThousands第二頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五第三頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五乳腺癌患者死亡率降低原因早診早治乳腺癌綜合治療的進(jìn)步，包括輔助化療的進(jìn)步第四頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五1970s1980s1990s2000s乳腺癌輔助化療的進(jìn)展非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療CMF,CMFVP蒽環(huán)類聯(lián)合化療聯(lián)合方案:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF序貫和替代(MilanA&B)劑量強(qiáng)度,劑量密度,HDCT紫杉類(Paclitaxel/Docetaxel)序貫:ATCorACT聯(lián)合:TA,TAC生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑與化療結(jié)合第五頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五哪些病人需要行術(shù)后輔助化療？第六頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五不同年齡乳腺癌患者的化療療效

年減少率年齡（歲）復(fù)發(fā)（％）死亡（％）<4037±727±840-4934±527±550-5922±414±460-6918±48±4≥70資料不足資料不足P值.00003.00007第七頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五

激素受體狀況與輔助化療療效

(EBCTCG.Lancet,1998,351:1451-1467)

年減少率

ER－ER不明ER＋(%)(%)(%)年齡＜50復(fù)發(fā)40±730±633±8死亡35±923±620±10年齡＞50復(fù)發(fā)30±518±418±4死亡17±611±59±5第八頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五淋巴結(jié)狀態(tài)與輔助治療(NSABPB16)NSABP－16（1296例）：比較腋淋巴結(jié)＋，ER＋患者術(shù)后單用TAM與TAM＋化療的療效1、隨機(jī)分組：①單用TAM；②AC＋TAM；③PAF＋TAM2、結(jié)果：化療＋TAM組患者DFS

顯著高于單用TAM組第九頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五淋巴結(jié)狀態(tài)與輔助治療(NSABP-20)NSABP－20：比較ER（＋）、腋淋巴結(jié)（－）患者術(shù)后單用TAM和TAM＋化療的療效（2363例）1、隨機(jī)分組：①單用TAM；②MF＋TAM；③CMF＋TAM2、結(jié)果：MFT和CMFT的療效（OS

與DFS）優(yōu)于TAM，其中在49歲以下的患者中療效最為顯著第十頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五腋窩淋巴結(jié)陰性患者

術(shù)后輔助化療指征乳腺腫塊直徑大于1.0cmER陰性組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)Her－2／neu陽(yáng)性脈管瘤栓第十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五哪些患者需要術(shù)后輔助治療？對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性及具有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素的淋巴結(jié)陰性患者應(yīng)給與輔助治療對(duì)受體陽(yáng)性的患者應(yīng)給與TAM治療第十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五最佳治療方案是什么？第十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五確定是否選擇含蒽環(huán)類藥方案的臨床試驗(yàn)研究方案結(jié)果NSABP15-BCMF×6,CA×4CA=CMFNCIofCanadaCEF×6,CMF×6CEF優(yōu)于CMFSWOGCAF×6,CMF×6CAF優(yōu)于CMF第十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五含紫杉類藥方案是否優(yōu)于

非紫杉類藥方案？第十五頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五CALGB9344輔助治療研究

Update11/00HendersonetalP175/3hx4NoneN=3170淋巴結(jié)+絕經(jīng)前或絕經(jīng)后

ER+orPR+

隨機(jī)

化A=DoxorubicinC=CylophosphamideP=PaclitaxelA60Cx4A75Cx4A90+G-CSFCx4ER+orPR+患者接受Tamoxifen治療5年第十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五CALGB9344Update

—————————————————————————————————————————————————

ASCO sNDA NIHCDC 5/98 4/99 11/00

—————————————————————————————中位隨訪(月) 21 30 52事件數(shù)

復(fù)發(fā) 453 624 901

死亡 200 342 589危險(xiǎn)性降低

復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性 22%* 22%* 13%*

死亡危險(xiǎn)性 26%* 26%* 14%

*p<0.05 第十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五CALGB9344

無(wú)病生存-所有患者

第十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五CALGB9344

根據(jù)受體狀態(tài)分層的無(wú)病生存

受體陽(yáng)性受體陰性/未知第十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五CALGB9344

總生存-所有患者

第二十頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五NoneCALGB9344/Intergroup0148n=3121A:60=75=90mg/m2P175mg/m2(3h)RR:Recur:17%RR:Death18%Hendersonetal.JCO2003RecommendedTamifER(+)AfterchemoRxC:600mg/m2第二十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五NSABPB-28研究設(shè)計(jì)N=3060淋巴結(jié)+絕經(jīng)前或絕經(jīng)后

ER+orPR+A=DoxorubicinC=CylophosphamideP=PaclitaxelP225/3hx4隨機(jī)化ACx4ACx4所有年齡

50歲的患者或年齡<50歲但

ER+或

PR+的患者接受Tamoxifen治療5年第二十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五NSABPB-28:ASCO2003w/med.f/u64MonthsRx

Events

RR+P 400 0.83-P 461 (.73-.95)

p=0.008+P 243 0.94P 255 (.78-1.12)

p=0.46Rx

Deaths

RR第二十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五AdjuvantSequentialTaxanes:SummaryNSABPB-28andCALGB9344supporttheuseofpaclitaxelafterACx4fornode-positivebreastcancerregardlessofER/PRstatus,tamoxifen,age,node#,etc...Unplannedsubsetanalysescanyieldconflictingresultsandshouldalwaysbeviewedwithextremecaution.第二十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五劑量密度化療第二十五頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五10121081041000204060WeeksCellNumber第二十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五

C9741-CALGB9741

ARandomizedTrialof

DoseDensevs.ConventionallyScheduledandSequentialvs.ConcurrentCombinationChemotherapyasPost-OperativeAdjuvantTreatmentofNode-Positive

PrimaryBreastCancer第二十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五C9741:TrialDesign

(I)Sequential:Aq3wkTq3wkCq3wk(II)Sequential:+filgrastimAq2wkTq2wkCq2wk(III)Concurrent:ACq3wkTq3wk(IV)Concurrent:+filgrastimACq2wkTq2wk第二十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五q2wk(w/G-CSF)q3wk22weeks14weeks21weeks33weeksRadiationtherapyandtamoxifenafterasappropriateAccrued9/97-3/99withn=1973/2005doxorubicin60mg/m2cyclophosphamide600mg/m2paclitaxel175mg/m2over3hoursCALGB9741/Intergroup–2x2FactorialDesignImprovedDFS(RR=.74)&OS(RR=.69)WithDose-DenseRxM.Citron,etal.JCO2003第二十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五C9741:EligibilityCriteriaStage:T0-3,N1-2,M0PrimarySurgery:

Lumpectomy+axillarydissectionorMRMwithclearmarginsLabs:ANC>1000/μl platelets>100,000/μl bilirubin=normalOther:NormalCXR&EKG第三十頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五C9741:EndpointsPrimary:Disease-freesurvival(DFS)DefinedasdateofstudytoLocalordistantrecurrence OrdeathwithoutrelapseSecondary: Overallsurvival(OS)

Toxicity第三十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五C9741:Results2005ptsaccrued9/97&3/99Increasednumbertocompensateforfasterthanexpectedaccrual32ptsdidnotreceivetherapy1973ptsevaluable&analyzed第三十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五MultivariateCoxProportionalHazardsModel:DFS(N=1973)第三十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五Disease-FreeSurvivalbyDensityp=0.0072Citronetal,JCO2003第三十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五MultivariateCoxProportionalHazardsModel:OS(N=1973)第三十五頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五OverallSurvivalbyDensityp=0.013Citronetal,JCO2003第三十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五Summary(I)

36MonthsMedianFollow-UpPrimaryEndpoint:Dose-densetreatmentassociatedwitha26%proportionalreductioninrelapse(p=0.010)4-yearDFSwas82%fordose-denseand75%fortheeverythree-weekregimens第三十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五Summary(II)

36MonthsMedianFollow-UpSecondaryEndpoint:Dosedensetreatmentassociatedwitha31%proportionalreductioninmortality(p=0.013)3-YearOSwas92%inthedose-denseand90%inevery3-weekregimens第三十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五Summary(III)NoimpactforsequentiallyorconcurrenttreatmentGrade4granulocytopenia(<500/μl)wasmorefrequentontheq3-weekregimensToxicitieswereacceptable

第三十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五含多西紫杉醇方案是否優(yōu)于

非多西紫杉醇方案？第四十頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五BCIRG001N+6xFAC6xTACNorthAmericanIntergroupN+1-3/N04xAC4xAT(75,50,500)(500,50,500)(60,600)(60,60)1500patients3200patients多西紫杉醇輔助治療臨床試驗(yàn)

第四十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五BCIRG001試驗(yàn)設(shè)計(jì)多西紫杉醇 75mg/m2

阿霉素 50mg/m2環(huán)磷酰胺 500mg/m25-FU 500mg/m2

阿霉素 50mg/m2環(huán)磷酰胺 500mg/m2FACTACR地塞米松預(yù)處理,8mgbid口服,3days預(yù)防應(yīng)用環(huán)丙沙星500mgbid,day5-14每3周給藥x6周期分層:淋巴結(jié):

1-3

4+研究中心Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)第四十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五FACTACR三苯氧胺20mg/dayfor5yearsER和/或PR陽(yáng)性患者放療所有行保乳手術(shù)患者根據(jù)每一個(gè)中心的治療指南化療后治療方案Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)BCIRG001第四十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五TACFAC0612182430364248月NumberatRiskTACFAC7457367106786543731522317467296996566053341503105060708090100%無(wú)病生存#EventsRRp-valueTAC1190.680.0011FAC170Total289無(wú)病生存(ITT)中位隨訪:33個(gè)月82%74%Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)第四十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五TACFAC0612182430364248MonthsNumberatRiskTACFAC7457417327187003931712417467387287136783751713315060708090100%Alive#EventsRRp-valueTAC570.760.11FAC76Total133總生存(ITT)BCIRG00192%87%中位隨訪:33月Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)第四十五頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)分層的無(wú)病生存RRp-value1-3Nodes0.500.0002TACFAC0612182430364248月NumberatRiskTACFAC463462452437427250103141459454438417393224982605060708090100%無(wú)進(jìn)展生存1-31-390%79%TACFAC06121824303642484+TACFAC2822742582412271234990287275261239212110525050607080901000.330.864+Nodes4+69%67%Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)第四十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五TACFAC0612182430364248月NumberatRiskTACFAC4634624594534492611121414594574534444222431072815060708090100%總生存96%89%RRp-value1-3Nodes0.460.0061-31-3TAC06121824303642484+TACFAC28227927326525113259100287281275269256132645050607080901000.751.084+Nodes4+86%84%Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)分層的總生存第四十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五TACFAC012243648月NatRiskTACFAC2312171884702282021583405060708090100%無(wú)病生存TACFAC012243648月NatRiskTACFAC514493466105151849744711605060708090100陰性陽(yáng)性RR=0.62p=0.005RR=0.68p=0.02Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)根據(jù)激素受體狀態(tài)分層的無(wú)病生存第四十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五TACFAC012243648MonthsNatRiskTACFAC48546743310214784554021080405060708090100%無(wú)病生存TACFAC012243648MonthsNatRiskTACFAC138131118320148135107260405060708090100通過(guò)HER2狀態(tài)分層的無(wú)病生存陰性(FISH)陽(yáng)性(FISH)RR=0.74p=0.06RR=0.59p=0.02Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)BCIRG001第四十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五血液學(xué)毒性治療(n=1,480)TACn=744FAC

n=736%%ANC<1000 65.1* 49.0粒缺性發(fā)熱§ 23.9*2.4感染(Gr?) 3.11.5敗血癥死亡00貧血(Gr?) 4.8*2.2血小板減少(Gr3/4) 2.41.8方案要求每3周檢測(cè)血常規(guī)§

Gr4中性粒細(xì)胞減少同時(shí)伴有g(shù)rade>2的發(fā)熱需靜滴抗生素*p0.05Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)BCIRG001第五十頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五非血液學(xué)毒性

Grade3or4withIncidence>1%

TAC

n=744FAC

n=736%%惡心 5.1 9.5*嘔吐 4.3 7.3*腹瀉 3.4* 1.0粘膜炎 7.1* 2.0虛弱 11.2* 5.3CHF 1.6 0.7絕經(jīng)前患者

n=383

n=375閉經(jīng) 51.4* 32.8*p0.05第五十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五比較含多西紫杉醇與不含多西紫杉醇方案的療效總結(jié)（BCIRG001）

TAC組FAC組P值3年無(wú)病生存率(DFS)82％74％0.00113年總生存率(OS)92％87％0.11淋巴結(jié)1～3枚DFS90％79％0.0002淋巴結(jié)1～3枚OS96％89％0.006淋巴結(jié)＞3枚DFS69％67％0.33淋巴結(jié)＞3枚OS86％84％0.75

第五十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五結(jié)論在淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者的輔助化療中，TAC方案治療所觀察到的早期生存效益具有明顯的臨床價(jià)值需要進(jìn)一步的隨訪以證實(shí)在這組患者人群中TAC方案生存效益Nabholtzet.al,ASCO2002(abs141)第五十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五紫杉類藥物在乳腺癌

輔助治療中的作用對(duì)淋巴結(jié)陰性病人，加用紫杉醇不能增加療效對(duì)高危乳腺癌，特別是ER－且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，可考慮使用含紫杉醇的聯(lián)合方案。依據(jù)BCIRG001初步試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3枚的患者，TAC方案顯著優(yōu)于FAC方案，能顯著提高患者的DFS和OS。第五十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五化療與他莫昔芬的給藥順序？第五十五頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五確定化療內(nèi)分泌治療順序的臨床試驗(yàn)（SWOGBreastCancerIntergroupTrial0100）

1、單用TAM：361例

2、CAF＋TAM同時(shí)給藥組：550例

3、CAF與TAM序貫給藥組：566例

結(jié)果：?jiǎn)斡谩⑼瑫r(shí)、序貫組病人8年無(wú)病生存率分別為55％、62％、67％；總生存率分別為67％、71％73％。

徐兵河.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2002年，28（28）：41版±第五十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五結(jié)論序貫應(yīng)用化療和他莫昔芬優(yōu)于同時(shí)給藥第五十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五輔助治療時(shí)間多長(zhǎng)為好?第五十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五確定輔助化療時(shí)間的

關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)

研究方案

結(jié)果Milan:CMF×12對(duì)CMF×6療效相等第五十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五確定他莫昔芬給藥時(shí)間的

臨床試驗(yàn)（薈萃分析）

(EBCTCG，F(xiàn)isheretal,Jordanetal,Cummingsetal.Maenpaaetal,Baumetal)————————————————————治療比較風(fēng)險(xiǎn)降低比例—————————---復(fù)發(fā)率死亡率________________________________________TAM＋化療比化療

TAM1年12±57±5

TAM2年22±416±4

TAM5年52±847±9————————————————————第六十頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五乳腺癌輔助治療共識(shí)（1）對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，應(yīng)給予手術(shù)后輔助化療對(duì)淋巴結(jié)陰性的患者，應(yīng)選擇有高危復(fù)發(fā)因素者進(jìn)行輔助治療化療對(duì)絕經(jīng)前、后患者均能降低死亡率對(duì)ER陽(yáng)性的患者，在化療的基礎(chǔ)上，加服TAM能進(jìn)一步提高生存率；化療與TAM序貫給藥優(yōu)于同時(shí)給藥TAM療效只與ER相關(guān)，而與患者年齡、月經(jīng)狀況、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)第六十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五乳腺癌輔助治療共識(shí)（2）含蒽環(huán)類藥方案優(yōu)于非蒽環(huán)類方案蒽環(huán)類（阿霉素、法瑪新）為主的方案是臨床上應(yīng)用最為廣泛且有效的輔助化療方案含紫杉醇方案對(duì)ER陰性等高危乳癌可能優(yōu)于不含紫杉醇方案；含多西紫杉醇方案對(duì)1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌優(yōu)于不含多西紫杉醇方案。化療周期一般應(yīng)給6個(gè)，延長(zhǎng)化療時(shí)間不能進(jìn)一步提高療效；TAM服藥時(shí)間以5年為佳。第六十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五THEGOODNEWSTHEREISAHIGHPROBABILITYTHATOURABILITYTO?

INDIVIDUALIZE

?CHEMOTHERAPYREGIMENSWILLMARKEDLYIMPROVEINTHEFUTURE!28第六十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五GENEEXPRESSIONPROFILINGPREDICTSCLINICALOUTCOMEOFB.C.(Nature2002)78untreatedN-primarytumors44w/orelapseat8yfollow-up34witharelapsewithin5y5000genes231genes70genes=Poorprognosissignature97917027PoorprognosissignatureStGallencriteriaGroupwithrelapseGrouprelapse-free%who"need"adjuvanttherapy23第六十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五WECANIDENTIFYWHOBENEFITSMOSTFROMTAXOL/FACADJUVANTTHERAPY

Top100 markers Rankedby AbsEComboM.D.Andersonteam,Paris200229第六十五頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五晚期乳腺癌的化學(xué)治療第六十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五乳腺癌術(shù)后5年內(nèi)約30%的病人腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移第六十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五首次復(fù)發(fā)部位

部位

百分比

中位生存期骨30％>2年肺20％1.5~2年胸膜10％約1年肝10％6個(gè)月局部5％～30％>2年腦少見(jiàn)3～4個(gè)月

第六十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五第六十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五晚期乳腺癌的化療

RR（CR)緩解期1960’s非蒽環(huán)類藥單藥化療20～40％（0）5～7個(gè)月1970’s非蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療50％（10％）8～10個(gè)月70’末蒽環(huán)類藥單藥化療30～50％（10％）8～10個(gè)月1980’s含蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療50～70％（10～15％）8～12個(gè)月1990’s紫杉類聯(lián)合方案，60％～80％化療＋生物治療（15％）10～13個(gè)月

第七十頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五TreatmentofMetastaticBreastCancerAnthracyclinesTaxanesNewTherapies100%50%25%ORR60-80%TTP8-12moSurvival<24moORR22-41%TTP4moSurvival10-12moORR<20%TTP3-4moSurvival<11moPatientsTreated(%)ORR=overallresponserateTTP=timetodiseaseprogression第七十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五乳腺癌化療新藥紫杉類藥紫杉醇多西紫杉醇口服氟嘧啶類希羅達(dá)UFTS1抗代謝GemcitabineRaltitrexedMTA單克隆抗體Herceptin長(zhǎng)春花植物堿去甲長(zhǎng)春花堿第七十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物

發(fā)表年限

CR+PR

(%)

泰索帝(75-100mg/m2)

1993-95

48-68

泰素(175-250mg/m2:3-24hr)

1991-95

29-63

阿霉素(60-75mg/m2)1974-94

43-54

諾維本

1992-94

30-41

吉西他濱

1995-97

25-37

卡鉑

1985-

93

7-35

順鉑-197888

9-50

環(huán)磷酰胺

1959-68

36

5－氟尿嘧啶

1961-81

28

甲氨喋呤

1952-81

26

絲裂霉素

1976-85

32

乳腺癌單藥一線治療的效果第七十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五晚期乳腺癌的聯(lián)合化療有效率:45%~80%，CR5％～15％中位緩解期：5～13個(gè)月中位生存期：15～33個(gè)月第七十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五TAX303

療效結(jié)果p=0.008第七十五頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五CUT-OFFDATE:15SEP97Tax303:到治療失敗時(shí)間(TTF)

意向治療人群0.01.0到治療失敗時(shí)間(周)0481216202428323640444852566064687276800.01.0Log-Rankp=0.10Wilcoxonp=0.01阿霉素泰索帝第七十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五晚期乳腺癌的個(gè)體化治療第七十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五SignaltransductiontonucleusNucleusBindingsiteTyrosinekinaseactivityCytoplasmPlasmamembraneGrowthfactorGeneactivationCELLDIVISIONHER2mechanismofaction第七十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五Her-2/neu

Her-2/neu（C-erbB2）是一種原癌基因，該基因與乳腺癌細(xì)胞增殖有關(guān)。大約25～30%的乳腺癌病人伴有Her-2/neu的過(guò)度表達(dá)。Her-2的過(guò)度表達(dá)的乳腺癌患者生存期短，并對(duì)某些化療藥物耐藥。第七十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五HER2狀態(tài)HER2狀態(tài)示意圖：基因或DNA擴(kuò)增及受體過(guò)度表達(dá)第八十頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五HER2高表達(dá)的生物學(xué)意義HER2陽(yáng)性的乳腺癌病人 預(yù)示總生存期的縮短!

中位生存期HER2陽(yáng)性 3年HER2陰性 6–7年SlamonDJetal.Science1987;235:177–82第八十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五赫賽汀?

(曲妥珠單抗):

人源化抗HER2單克隆抗體高度親和性(Kd=0.1nM)和特異性95%人源化,5%鼠抗，顯著降低免疫原性(HAMA)全球第一種治療實(shí)體瘤的單克隆抗體，為HER2癌基因陽(yáng)性的腫瘤患者帶來(lái)了新的希望！Trastuzumab是包含了完整的muMAB4D5抗原決定簇的人類IgG1κ的人體球蛋白第八十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五geneamplification

overexpression

ofHER2protein

(10-foldto100-fold)NORMALCELLTUMORCELLHER2geneHER2proteinHerceptin

monoclonalantibody

selectivelytargets

theextracellular

domainofthe

HER2proteinNUCLEOLUSCELLSURFACEWITHEXTRACELLULARDOMAINS

OFHER2PROTEINHER2HER2HER2HER2HER2HER2HER2HER2Herceptin?MechanismofAction第八十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五Preclinical:EfficacySingleAgentinMurineXenograftModelSerumassays:targettroughserumconcentration10-20g/ml01002003004005006007008000510152025TumorVolume(mm)3TreatmentDayControlIgG1Herceptin100mg/kg3mg/kg30mg/kg100mg/kg10mg/kg第八十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五Hercetpin單藥治療晚期乳腺癌的療—————————————————————

HO649gHO551gHO650

（關(guān)鍵試驗(yàn)）（Ⅱ期）（關(guān)鍵試驗(yàn)）_____________________________________________n(intent-to-treat)22246114#CR817#PR26423

有效率15％11％26％中位緩解期（月）9.16.618.8中位生存期（月）131424.4______________________________________________第八十五頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五晚期乳腺癌應(yīng)用化療Herceptin的結(jié)果（Slamonetal.ProcASCO,1998)第八十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五晚期乳腺癌應(yīng)用化療＋Herceptin的解救治療效果(2003年ASCO會(huì)議)————————————————————————————作者例數(shù)既往治療方案有效率TTP——————————————————————————————————Christodoulouetal28紫杉和/或蒽環(huán)健擇＋H36%7.8個(gè)月Johnetal49蒽環(huán)紫杉每周＋H69%Montemurroetal42蒽環(huán)和/或紫杉TXT＋H67%9個(gè)月——————————————————————————————————第八十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五化療＋Herceptin一線治療MBC（2003年ASCO會(huì)議結(jié)果）——————————————————————————————作者例數(shù)方案有效率TTP——————————————————————————————Venturinietal45TXT+EPI+H69%11個(gè)月Gasparinietal46紫杉醇66%112天紫杉醇+H79%155天——————————————————————————————第八十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五5′-DFCR=5′脫氧氟胞苷;5′-DFUR=5′脫氧氟脲苷;CyD=胞苷脫氨酶;CE=羧酸酯酶小腸肝臟希羅達(dá)5′-DFCR5′-DFURCyD5′-DFCR5′-DFUR5-FU腫瘤希羅達(dá)腫瘤血管生成因子(TP)CyDCE希羅達(dá)作用機(jī)制圖第八十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五TPissignificantlymoreactivein

humantumortissueTPactivity(μg5-FU/mgprotein/hour) 0 100 200 300 400 5001151151620ColorectalGastricBreastLiver(metastasis)No.patientsHealthytissueTumortissue***p<0.05AdaptedfromMiwaMetal.EurJCancer1998;34:1274–81291351*309309*第九十頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五Xelodaintaxane-pretreatedMBC:consistentlyhighefficacy1BlumJLetal.EurJCancer2001;37(Suppl.6):S190(Abst693)

2BlumJLetal.Cancer2001;92:1759–68;3ReichardtPetal.AnnOncol(inpress)4UpdatedfromFumoleauPetal.ProcAmSocClinOncol2002;20:62a(Abst247)5MaungK.ClinBreastCancer2003;3:375–7第九十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五Xeloda:mostappropriateagent

afterTaxotere?monotherapy1.00.20.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40Time(months)Estimatedprobability12.321.0Single-agentXeloda(n=46)Allotherchemotherapy(n=120)Hazardratio=0.50Log-rankp=0.0046MilesDetal.BreastCancerResTreat2001;69:287(Abst442)Overallsurvival第九十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五腫瘤移植物內(nèi)TP活性的上調(diào)0 5 10 15 20

mg/kg)

對(duì)照

紫杉醇 100

多西紫杉醇 15

長(zhǎng)春新堿 1.5

長(zhǎng)春花堿 3

長(zhǎng)春地辛 5

絲裂霉素C 5

阿霉素 7.5

順鉑 10

對(duì)照

氨甲喋呤 50

環(huán)磷酰胺 200TP活性（unit/mg蛋白）吉西它濱和長(zhǎng)春瑞賓對(duì)TP活性也有上調(diào)作用IshitsukaH.InvestNewDrugs2000;18:343–54第九十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)，編輯于2023年，星期五ControlXeloda?andTaxotere?have

demonstratedpreclinicalsynergyMX-1breastcancerxenografts6.05.04.03.02.01.00.0–1.0 14 18 22 26 30 34 38 42Tumorvolumechange(cm3)Daysp<0.05foreacharmversusXTSawadaNetal.ClinCancerRes1998;4:1013–9T