仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路

（1）仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路（2）仿制藥制備工藝研究與工藝驗(yàn)證的技術(shù)要求及評(píng)價(jià)要點(diǎn)（3）仿制藥質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的技術(shù)要求與評(píng)價(jià)要點(diǎn)。（4）仿制藥雜質(zhì)的方法學(xué)研究與評(píng)價(jià)目前一頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！謝謝您的配合！目前二頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)簡(jiǎn)短自我介紹畢業(yè)后~至今在上海市藥品檢驗(yàn)所化學(xué)室工作經(jīng)歷了“1998年~2002年的強(qiáng)仿期”和

“2003~2006仿制藥瘋狂期”2003年8月~2004年2月赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國(guó)的中檢所化藥室）進(jìn)修2008年11月~2009年1月借調(diào)至中檢所起草2010年版藥典《溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則（新增）》目前三頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)日常致力于的事業(yè)發(fā)表了30多篇方法類、思路類文章。(1)如何建立HPLC(TLC)法建立有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法；(2)溶出度研究系列文章

今年伊始、在國(guó)內(nèi)最為知名的藥學(xué)網(wǎng)站——丁香園“藥物分析版”上創(chuàng)立“溶出度研究”子版，由本人主持。每日回復(fù)來自全國(guó)業(yè)內(nèi)人士的來電來信皆在半小時(shí)以上。目前四頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)本人工作感悟●本人收集國(guó)家新藥審評(píng)中心發(fā)補(bǔ)資料予以研讀?！褚欢ㄒ敱M、反復(fù)地閱讀國(guó)家新藥審評(píng)中心頒布的各類指導(dǎo)原則?！衩咳毡貫g覽國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家新藥審評(píng)中心、中檢所、藥典會(huì)網(wǎng)站?！褡⒁馕墨I(xiàn)查詢。藥典、維普數(shù)據(jù)庫、PDR書?！裨S多原研藥專利過期后，均可在日文網(wǎng)站上查詢到相當(dāng)深入的內(nèi)容，值得借鑒、可以一試！目前五頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)本人工作感悟●工作中一定要注重思考，帶著問題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，多觀察、多領(lǐng)會(huì)，日積月累、潛移默化之中就會(huì)水到渠成、瓜熟蒂落！●思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。講述研究生期間，聆聽學(xué)校大師級(jí)老師諄諄教誨的感悟！●一定要不斷思考，注意查詢文獻(xiàn)，收集各方面信息，培養(yǎng)自身的專業(yè)素養(yǎng)與專業(yè)敏感度，不要怕遇到問題，越是遇到問題、將其解決，就越能不斷提高與進(jìn)步。目前六頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)藥品作為高科技產(chǎn)品的體現(xiàn)“藥品作為高科技產(chǎn)品”的體現(xiàn)主要是在固體制劑上，其他主流劑型的研制、開發(fā)與生產(chǎn)均較固體制劑簡(jiǎn)單；且由于液體制劑的局限性，導(dǎo)致目前國(guó)際上的藥品發(fā)展趨勢(shì)愈發(fā)集中于固體制劑。評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥質(zhì)量一致并生物等效是提高仿制藥質(zhì)量的關(guān)鍵！目前七頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)我國(guó)是原料藥的“生產(chǎn)大國(guó)”、原料藥生產(chǎn)給自然生態(tài)環(huán)境帶來的影響以及其自身局限性，體現(xiàn)了我國(guó)制藥工業(yè)的“悲哀”……

只有制劑才能被稱作為“藥”，原料藥是不被列入“藥品”的、它甚至可以與化工原料“合并同類”！ 將原料藥制成（固體）制劑、并工業(yè)化大生產(chǎn)的過程則是一個(gè)極為復(fù)雜、系統(tǒng)、高科技的過程；制劑的優(yōu)劣是用人體生物利用度(BA)的高低來評(píng)價(jià)的。卻是制劑上的“蕞爾小國(guó)”目前八頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)成為原料藥出口大國(guó)是十分悲哀的事情！一個(gè)“小小的藥片（制劑）”讓眾多的國(guó)外企業(yè)獲利頗豐、“白花花的銀子”流出國(guó)門?。◥蹏?guó)情懷、進(jìn)口藥增幅迅猛?。┠壳熬彭揬總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)目前國(guó)內(nèi)制劑現(xiàn)狀我國(guó)國(guó)產(chǎn)固體制劑有高達(dá)十幾萬個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)；其中絕大部分產(chǎn)品均是仿制品，同類產(chǎn)品有幾十家、上百家生產(chǎn)的已不足為奇、比比皆是。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的二～四類產(chǎn)品，有相當(dāng)一部分藥品的臨床效果與進(jìn)口原研品均存在一定的或較大的差距，即生物利用度較低。

所以、該學(xué)習(xí)班十分具有意義！目前十頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)本人赴東瀛國(guó)家藥檢所求學(xué)歸來后的感悟☆深入學(xué)習(xí)了該國(guó)開展的《薬品品質(zhì)再評(píng)価工程》和“為新藥/仿制藥研發(fā)設(shè)立的高技術(shù)門檻”之理念，頗值得我國(guó)借鑒與效仿?！畛浞忠庾R(shí)到溶出度檢測(cè)技術(shù)重要性，深諳了溶出度作為固體制劑的“靈魂”，從藥品最初研發(fā)到最終臨床使用整條脈絡(luò)中所起到的“龍脈”作用！目前十一頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析☆含量（均勻度）沒有任何技術(shù)含量。深入講述制劑生產(chǎn)過程——僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。闡述含量與生物利用度幾近無關(guān)的根據(jù)所在。一定牢固樹立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”的科學(xué)理念！目前十二頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析☆有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系能夠建立起準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法固然重要，但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無足輕重了。因?yàn)槿绻魉幧袩o有效吸收、主體吸收，即便有1~2%雜質(zhì)存在也無關(guān)痛癢了！除非一些明確的、毒性較強(qiáng)的雜質(zhì)。毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！目前十三頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)溶出度技術(shù)才是☆隨著人們對(duì)溶出度的不斷研究與深入，對(duì)其認(rèn)識(shí)與理解亦在不斷發(fā)展與變化著?，F(xiàn)今，該試驗(yàn)不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的理念，且還已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡(jiǎn)單、廉價(jià)而不失嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法?！肮腆w制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！目前十四頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)“在多種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定”☆該手段更是成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在表象的一種“映射”與“載體”?！钔瑫r(shí)，對(duì)于關(guān)系到有可能影響到藥物生物特性的各類變更評(píng)價(jià)也至關(guān)重要。亦可在評(píng)估不同來源的同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差異性方面發(fā)揮重要作用。

該項(xiàng)技術(shù)愈來愈受到各方面的矚目與期待！——絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！目前十五頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)體內(nèi)生物利用度的差異 體外溶出曲線的不同療效的優(yōu)劣 制 劑

的 優(yōu) 劣關(guān)鍵、核心目前十六頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)通過講述廚房、碗筷和饅頭的關(guān)系來闡述——(1)“GMP”很大程度上講，是對(duì)硬件的要求，與“溶出度試驗(yàn)關(guān)系不大！(2)“溶出”是專業(yè)知識(shí)、專業(yè)技術(shù)的比拼，是屬于純“軟件”范疇的?！癎MP”是屬于純“硬件”范疇的！(3)“后GMP時(shí)代”我們做些什么？(4)“認(rèn)證”——就是發(fā)達(dá)國(guó)家套在非發(fā)達(dá)國(guó)家身上的枷鎖?。?！目前十七頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)仿制藥研發(fā)思路與理念1、查詢文獻(xiàn)，原研產(chǎn)品所有的相關(guān)信息。選擇品種要慎重：列舉鹽酸米諾環(huán)素和硫普羅寧注射液。2、獲取不同時(shí)間段市場(chǎng)上流通的多批號(hào)原研制劑3、測(cè)定多批號(hào)原研制劑的多條溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)及含量，確定波動(dòng)范圍；

同時(shí)，取原研制劑，自行進(jìn)行“影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)”，以觀測(cè)原研制劑內(nèi)在品質(zhì)的變化，達(dá)到進(jìn)一步剖析與肢解原研制劑的目的，即換一角度對(duì)原研制劑進(jìn)行深刻理解！目前十八頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)仿制藥研發(fā)思路與理念4、設(shè)計(jì)多處方、優(yōu)化處方，盡可能地使體外多條溶出曲線與原研制劑產(chǎn)品一致，并注意生產(chǎn)規(guī)模。5、隨即抽取工藝放大后的樣品與原研制劑產(chǎn)品一并進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。6、如失敗，尋找體外溶出度差異，是肯定可以找到（如找不到，講述美國(guó)藥典之所以羅列七個(gè)方法的原因所在與河南天方藥業(yè)的實(shí)例）。7、在該具有差異的體外溶出度條件下，再次予以深入研發(fā)，直至該差異消除，同時(shí)驗(yàn)證其他條件下溶出曲線的一致性，皆為良好時(shí)、再次進(jìn)行BE試驗(yàn)。目前十九頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)

由于制劑技術(shù)為藥品的核心技術(shù)，在原研藥廠高度保密情況下，仿制藥廠在仿制時(shí)在技術(shù)上的深入與突破便顯得尤為重要。要想了解原研制劑內(nèi)在品質(zhì)的具體情況以及其中所蘊(yùn)涵的高科技，就需要采用一種可測(cè)定的、客觀、科學(xué)、易于重現(xiàn)的評(píng)價(jià)手段來予以表達(dá)與詮釋，從而指導(dǎo)研發(fā)人員朝著一個(gè)正確的方向去研制、去攻關(guān)；溶出度試驗(yàn)便是目前達(dá)到該目標(biāo)的一種最為有效、最為重要的“武器”！溶出度檢測(cè)技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的重要意義目前二十頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)溶出度檢測(cè)技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的重要意義？如何提高BE試驗(yàn)成功率？(1)體外（多條溶出曲線）一致、體內(nèi)多數(shù)情況一致。(2)體外不一致、體內(nèi)多數(shù)情況下不一致。(3)BE試驗(yàn)成功、體內(nèi)一致，并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。(4)BE試驗(yàn)失敗、體內(nèi)不一致，肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度試驗(yàn)條件下找到兩者間顯著性差異的情況。目前二十一頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)

使用該藥品的患者是特定人群?jiǎn)?溶出度試驗(yàn)

是普通受 試者是體內(nèi)研究是在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中， 溶出曲線均一致嗎?

否

針對(duì)性受試者否在中性介質(zhì)條件下溶出曲線一致嗎？

否 胃酸缺乏受試者目前二十二頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)如何科學(xué)有效地建立起兩者相關(guān)性？如何確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)？如何提高生物等效性試驗(yàn)的成功率？對(duì)溶出度的研究，又再一次體現(xiàn)了日本人“師夷長(zhǎng)技以

制夷”特點(diǎn)！關(guān)鍵是目前二十三頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)介紹發(fā)達(dá)國(guó)家先進(jìn)作法——日本日本橙皮書：參比制劑生產(chǎn)廠家、溶出度試驗(yàn)參數(shù)、四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線、該制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)與測(cè)定方法、該原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)（主要有解離常數(shù)、在四種溶出介質(zhì)中的溶解度以及在水中、不同pH值的液體中和光照條件下的溶液穩(wěn)定性等）。目前二十四頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)卡馬西平片四條溶出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過60%和不得少于70%。我國(guó)藥典——槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65％目前二十五頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)尼群地平片四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％的吐溫-80），45分鐘，限度均為70%中國(guó)藥典：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分鐘，60%。目前二十六頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線pH＝4.0～6.0間的研究國(guó)內(nèi)幾乎無人去做！國(guó)產(chǎn)腸溶衣缺陷所在。目前二十七頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)茶堿緩釋片槳板法、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中目前二十八頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)硝苯地平緩釋片目前二十九頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)目前三十頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)

介紹發(fā)達(dá)國(guó)家先進(jìn)作法——美國(guó)

美國(guó)FDA藥品審評(píng)中心的仿制藥辦公室屬下的生物等效部為更好地促進(jìn)制藥企業(yè)的研發(fā)和科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)仿制藥品的內(nèi)在質(zhì)量，于2004年1月起，亦推出了“固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫”，登載在該部門的官方網(wǎng)站上，其網(wǎng)址為

/scripts/cder/dissolution/DrugNameDosage Form

USPApparatus

Speed(RPMs)MediumVolume (mL)

RecommendedSamplingTimes (minutes)DateUpdatedAcarboseTabletII(Paddle)75Water(deaerated)90010,20,30and4501/12/2004目前三十一頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)

由于多pH值溶出曲線的繪制已成為剖析和表達(dá)固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的重要手段，故對(duì)溶出曲線比較的科學(xué)評(píng)價(jià)愈發(fā)重要。目前，由于美國(guó)和日本等國(guó)的官方機(jī)構(gòu)均已認(rèn)定采用模型非依賴方法之一的“相似因子比較法(?2)”比較溶出行為的相似性。亦可根據(jù)實(shí)際情況增加其他方法（如研發(fā)時(shí)）。溶出曲線描繪的具體實(shí)施步驟目前三十二頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)(1)酸性藥物制劑pH值分別為1.0或1.2、5.5~6.5、

6.8~7.5和水；

(2)中性或堿性藥物/包衣制劑pH值分別為1.0或1.2、

3.0~5.0、6.8和水；

(3)難溶性藥物制劑pH值分別為1.0或1.2、4.0~4.5、

6.8和水；

(4)腸溶制劑pH值分別為1.0或1.2、6.0、6.8和水；【緩控釋制劑】

pH值分別為1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。

溶出曲線描繪具體實(shí)施步驟——溶出介質(zhì)的選擇【普通制劑】目前三十三頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)裝置的選擇槳板法/50轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)起板，酌情增加轉(zhuǎn)速。表面活性劑加入濃度濃度研究應(yīng)從0.01％(w/v)起點(diǎn)、按照1、2、5級(jí)別逐步增加，不建議采用3.0%以上的濃度；溶出曲線描繪具體實(shí)施步驟目前三十四頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)溶出曲線的測(cè)定（用于剖析原研制劑時(shí)）☆測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定——普通制劑為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止。緩釋制劑為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)☆結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定——

在酸性介質(zhì)中最長(zhǎng)測(cè)定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。 連續(xù)兩點(diǎn)的溶出率達(dá)90%(緩釋制劑或85%)以上、且相差在5%以內(nèi)則可提前結(jié)束。目前三十五頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)?1+∑i=1(Rt?Tt)2?計(jì)算公式Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。n對(duì)于計(jì)算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚！?

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n?f2目前三十六頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)溶出曲線的比較☆計(jì)算時(shí)間點(diǎn)的確定

計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無需相等，但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于3個(gè)；由于該計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故在溶出率85%（調(diào)釋制劑80%以上）以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。

建議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況，選取溶出率間隔相近的4~5個(gè)（如為緩控釋制劑可為4~6個(gè)）時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行計(jì)算。目前三十七頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)溶出曲線的比較☆對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定第一選取時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過10%。如超出，應(yīng)從儀器適用性、樣品均一性、方法可行性的角度考慮予以解決。分別列舉實(shí)例——目前三十八頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%10%15%20%?因子臨界值

28365504136判斷結(jié)果的依據(jù)通常，當(dāng)?2數(shù)值介于50~100時(shí)被認(rèn)為兩條曲線相似。該數(shù)值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異限度不大于10%的考慮。溶出量平均差異與相應(yīng)?2因子臨界值表目前三十九頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)對(duì)于規(guī)定時(shí)間內(nèi)未達(dá)到溶出量在85%以上的溶出度試驗(yàn)條件如何放寬？

轉(zhuǎn)速增加至75轉(zhuǎn)、不建議采用100轉(zhuǎn)（講述原因），或添加表面活性劑，直至規(guī)定時(shí)間內(nèi)最終溶出量達(dá)85%以上、即可結(jié)束。目前傾向采用增加表面活性劑的作法。以上手段仍未果、才增加轉(zhuǎn)速至100轉(zhuǎn)。絕不容許添加有機(jī)溶劑！通過以上手段、對(duì)原研制劑予以了抽絲剝繭般的逐層剖析！?。∪艹銮€描繪具體實(shí)施步驟目前四十頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)應(yīng)以盡可能地在多pH值溶出介質(zhì)中具有較高的溶出量或盡可能地在多pH值溶出介質(zhì)中具有緩釋釋放特性為出發(fā)點(diǎn)，來篩選制劑處方、工藝或輔料等影響生物特性的制劑因素，并尋找到能夠區(qū)分出這些因素優(yōu)劣的溶出度試驗(yàn)條件。然后再逐步通過動(dòng)物試驗(yàn)來予以佐證這種體外區(qū)分在動(dòng)物體內(nèi)生物利用度的差異，從而建立起體內(nèi)外相關(guān)性；并最終依據(jù)以上原則科學(xué)、合理、系統(tǒng)化地?cái)M定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。溶出度技術(shù)應(yīng)用于“創(chuàng)新藥”和“更改劑型”時(shí)的貢獻(xiàn)目前四十一頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)“工藝放大”才是核心、才是關(guān)鍵！對(duì)原料藥、液體制劑和固體制劑分別闡述。尤對(duì)于固體制劑而言、放大才最能體現(xiàn)工業(yè)藥劑學(xué)的水平，這一點(diǎn)是我國(guó)最為薄弱關(guān)鍵。列舉浙江華海、海正、北京賽科實(shí)例！上海愛的發(fā)制藥的緩釋微丸技術(shù)亦如此！制備工藝研究與工藝驗(yàn)證的技術(shù)要求及評(píng)價(jià)要點(diǎn)目前四十二頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)1、反應(yīng)設(shè)備的改變對(duì)反應(yīng)條件的影響：2、反應(yīng)溶劑的選擇、改變和革除：3、攪拌與傳質(zhì)：4、熱量傳導(dǎo)：5、所用原材料、試劑、溶劑級(jí)別的改變對(duì)反應(yīng)影響原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn)目前四十三頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)6、新生成雜質(zhì)的研究與控制尤其在新化合物研制過程中更需注意、完善過程。7、有機(jī)溶劑殘留量控制講述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的殘留溶劑應(yīng)如何擬定、切勿自縛手腳！8、晶型控制講述西咪替丁原料與制劑的晶型問題。9、三廢處理原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn)目前四十四頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)通過——●有關(guān)物質(zhì)、●色澤、●滲透壓●pH值、等參數(shù)的檢測(cè)予以制御。液體制劑工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn)目前四十五頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)●用于生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）或臨床試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)至少為10萬片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10（兩者可選擇小規(guī)模的）！●此處重點(diǎn)講述日本仿制藥申報(bào)技術(shù)要求細(xì)節(jié)：關(guān)鍵三點(diǎn)的制御措施，從而“四兩撥千斤般”撬動(dòng)固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的提高！引申至東瀛的“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，簡(jiǎn)單講述該工程的意義與技術(shù)背景。固體制劑工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn)目前四十六頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)●生產(chǎn)規(guī)模●溶出曲線一致性與其后BE試驗(yàn)的關(guān)聯(lián)性如不一致、如何酌情予以評(píng)判？橙皮書中如何收載？如何理解？（著重講述）●市場(chǎng)監(jiān)督采用溶出度曲線來評(píng)定日本仿制藥關(guān)鍵三點(diǎn)制御措施目前四十七頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)

藥物在一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間生產(chǎn)過程中，出于各種各樣的目的可能會(huì)發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī)模變更（放大或縮?。⒃o料來源變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更等情況。以上這些變更在一定范圍內(nèi)的變化是否會(huì)影響到該藥物的生物特性，亦可通過比較變更前后產(chǎn)品體外溶出曲線的方法來予以科學(xué)評(píng)估與預(yù)測(cè)，從而佐證變更前后是否需要再進(jìn)行BA或BE研究。有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)亦應(yīng)不容忽視——比較變更前后是否有變化？對(duì)于各類變更的評(píng)價(jià)目前四十八頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)

依然是通過對(duì)產(chǎn)品溶出曲線的測(cè)定，來予以評(píng)評(píng)出生產(chǎn)工藝過程是否予以了嚴(yán)格控制；還可通過批間/批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，考察和辨明這些樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變。

值得一提的是：在質(zhì)量研究穩(wěn)定性考核中，對(duì)于考核各時(shí)間點(diǎn)樣品內(nèi)在品質(zhì)是否有所變化亦可通過溶出曲線的測(cè)定和比較予以知曉和確證。

對(duì)于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間/批內(nèi)以及穩(wěn)定性考核樣品內(nèi)在質(zhì)量均一性的評(píng)價(jià)目前四十九頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)一定要摒棄掉“仿制藥就是仿標(biāo)準(zhǔn)”的錯(cuò)誤理念，要充分領(lǐng)會(huì)國(guó)家藥監(jiān)局新藥審評(píng)中心提倡的“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的精神與內(nèi)涵！原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定要參照，但絕非機(jī)械地生搬硬套，不假思索地拿來，一定要予以科學(xué)、辯證的分析。質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的技術(shù)要求與評(píng)價(jià)要點(diǎn)目前五十頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)劑予以解析（溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)、水分）！列舉尼莫地平片英國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出度試驗(yàn)條件、辛伐他汀片有一10分鐘的溶出延遲滯后期、非那雄胺片原研制劑研制時(shí)發(fā)生爆炸事例！二甲雙胍原料藥與輔料的保密性問題、

羅氏芬——注射用頭孢曲松鈉，不存在生物利用度問題、竟然也會(huì)出現(xiàn)臨床療效較為明顯的差異？為何？質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的技術(shù)要求與評(píng)價(jià)要點(diǎn)

剖析途徑列舉：從多角度、多層次，多途徑對(duì)原研制目前五十一頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)

中國(guó)藥典“鹽酸布比卡因含量測(cè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”——取本品適量（約相當(dāng)于鹽酸布比卡因25mg），加色譜用硅藻土約15g與10％氫氧化鈉溶液0.5ml，攪拌均勻使呈疏松顆粒狀，填裝于垂熔玻璃漏斗（或色譜柱）中，用溫?zé)崧确乱撼闉V提取7次，每次20ml，使抽提完全；提取液置250ml錐形瓶中，將氯仿蒸至近干，加冰醋酸40ml與萘酚苯甲醇指示液5滴，用高氯酸滴定液(0.02mol/L)滴定至溶液顯綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.02mol/L)相當(dāng)于6.498mg的C18H28N2O?HCl。方法費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且易造成提取不完全，同時(shí)色譜用硅藻土的價(jià)格液也較為昂貴。“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”實(shí)例目前五十二頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)

美國(guó)藥典和英國(guó)藥典“鹽酸布比卡因含量測(cè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”——采用高效液相色譜法測(cè)定：精密量取本品適量，加水稀釋制成每1ml中含0.5mg的溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸布比卡因?qū)φ掌愤m量，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。C18柱、乙腈-磷酸鹽緩沖液(65:35)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為263nm。方法簡(jiǎn)便易行，測(cè)定準(zhǔn)確?！胺庐a(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”實(shí)例目前五十三頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)絕非一成不變、完全可根據(jù)該產(chǎn)品在不同時(shí)間段所呈現(xiàn)出的特性，予以科學(xué)、客觀的修改與完善！

在“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）”理念得到普遍重視的今天，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的作用非但沒有受到削弱，反而益顯其重要性，質(zhì)量作為產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)是抽象的，只有通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)才能將產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量展示出來、體現(xiàn)出來、映射出來！質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的漸進(jìn)性與完善性目前五十四頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)原料藥必須擬定、即便沒有降解產(chǎn)物，亦需要通過控制合成中間體限度來控制合成工藝。

制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定依據(jù)要根據(jù)由原料藥制成制劑后和制劑穩(wěn)定性放置時(shí)間段是否有變化來確定（著重講述、并講述14號(hào)資料穩(wěn)定性考核必須給出測(cè)定數(shù)據(jù)的重要性，以便觀測(cè)“變化”）。如無變化、則制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中則可不擬定有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)注射劑一定要擬定！即便沒有變化、為保證使用安全亦要擬定！）。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)擬定原則目前五十五頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)引申講述崩解時(shí)限與溶出度的關(guān)系、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)如何擬定？

對(duì)于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的第一類藥物、高溶解性、高滲透性藥物（如磷酸氯喹、鹽酸氯喹、硫酸氯喹），如果該藥品的普通制劑在進(jìn)行溶出度研究時(shí)，在轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)或槳板法/50轉(zhuǎn)的條件下，可在多pH值溶出介質(zhì)中（至少四種以上）具有15分鐘溶出量均不低于85%的特性，則可考慮向國(guó)家相關(guān)部門申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)；且在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅考慮進(jìn)行崩解時(shí)限的控制。目前五十六頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)的條件除滿足以上條件外，還應(yīng)滿足：(1)該制劑中的輔料量與主藥量相比，不能過大；(2)且輔料中不能加入表面活性劑；(3)活性成分應(yīng)為寬治療指數(shù)藥物；(4)同一制劑不同規(guī)格的速釋制劑。洛索洛芬鈉片就是一個(gè)很好的例證！目前五十七頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)第一、對(duì)比分析法

仿制藥中的雜質(zhì)可以采用相同分析方法（如HPLC研究方法），與參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究。如雜質(zhì)水平相當(dāng)，那么可以認(rèn)為該雜質(zhì)得到合理控制。第二、科學(xué)文獻(xiàn)和主要代謝物法

如果已定性雜質(zhì)的水平得到科學(xué)文獻(xiàn)的充分論證，那么該雜質(zhì)的限度就無需進(jìn)一步論證。此外，如果某雜質(zhì)本身也是原料藥在體內(nèi)的主要代謝物，通常也認(rèn)為該雜質(zhì)已得到合理控制。仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路目前五十八頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)第三、遺傳毒性研究法考慮到遺傳毒性試驗(yàn)既費(fèi)時(shí)間又代價(jià)不菲，此法一般是在前兩種方法都無法對(duì)雜質(zhì)合理研究論證才采取的方法。這項(xiàng)研究可以采用含擬控制雜質(zhì)的制劑或原料藥，也可以使用分離得到的雜質(zhì)直接進(jìn)行研究。仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路目前五十九頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)a.分別檢測(cè)原研制劑與仿制制劑，將得到的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定圖譜予以比對(duì)研究。同時(shí)，采用DAD檢測(cè)器對(duì)各檢出峰予以紫外圖譜的掃描，確證一致性，如能用導(dǎo)數(shù)光譜確證更佳，比液質(zhì)聯(lián)用方便、快捷、廉價(jià)！b.如仿制制劑中的每一個(gè)雜質(zhì)均為超出原研制劑，則可結(jié)束研究。c.如仿制制劑中有超過原研制劑含量的雜質(zhì)，但仍小于原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所要求的限度值，則可結(jié)束研究。仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路目前六十頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)d.如仿制制劑中有超過原研制劑的已知雜質(zhì)，并超出原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所要求的限度值，則需對(duì)制劑工藝重新予以研究。這便是“將原研制劑的影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)用于仿制制劑處方工藝研究的一個(gè)重要體現(xiàn)”！但如該雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝物，則可根據(jù)實(shí)際情況予以酌情放寬限度（列舉英國(guó)藥典技術(shù)壁壘的實(shí)例）。仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路目前六十一頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)e.如仿制制劑中出現(xiàn)原研制劑中從未有的雜質(zhì)（此處強(qiáng)調(diào)為0.1%以上的未知雜質(zhì)），首先應(yīng)確證來源，是降解產(chǎn)物、還是原料藥帶過來的合成中間體。如為后者、權(quán)衡該原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未知雜質(zhì)限度值和原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未知雜質(zhì)限度值后酌情擬定、即可。仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路目前六十二頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)f.如為新降解產(chǎn)物、則需進(jìn)行深入研究。首先予以定性，知曉結(jié)構(gòu)式，并應(yīng)推測(cè)出主成分在何條件下較易降解出該雜質(zhì)，然后通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)該雜質(zhì)的限度值予以充分論證。如查詢不到、則只好進(jìn)行體內(nèi)遺傳毒性的研究了。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、科學(xué)合理地確定限度值。仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路目前六十三頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)從檢測(cè)方法來講、主要有HPLC法與TLC法，還有少部分GC法。講述兩法優(yōu)缺點(diǎn)，絕不要有“HPLC法一定優(yōu)于TLC的”錯(cuò)誤理念！一味地將TLC法改為HPLC法！英國(guó)藥典中就有數(shù)個(gè)品種采用兩法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)的做法。講述TLC法檢測(cè)時(shí)，應(yīng)建立“梯度對(duì)照”理念！通過“半定量”概念對(duì)穩(wěn)定性考核樣品予以科學(xué)評(píng)估！絕不要有“小于自身稀釋對(duì)照溶液主成分斑點(diǎn)即可”的簡(jiǎn)單懶散理念！有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法目前六十四頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)★此處著重講述歸一化法與自身對(duì)照法的優(yōu)缺點(diǎn)、如何靈活運(yùn)用該兩方法，獲得事半功倍的工作效果。★穿插線性試驗(yàn)原理、線性試驗(yàn)意義，并列舉實(shí)例。對(duì)于未知雜質(zhì)、不降解雜質(zhì)，采用主成分自身稀釋法目前六十五頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)PPHO(1)怪異結(jié)構(gòu)式唑來膦酸的結(jié)構(gòu)式：(2)梯度洗脫時(shí)，柱效亦不是正常體現(xiàn)，高達(dá)2萬，故無需擬定。(3)該組分幾乎位于死體積出峰、在色譜柱上幾乎無保留出峰時(shí)，亦不成線性。

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OHOHOHOHNN目前六十六頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)1、雜質(zhì)對(duì)照品、定量法。簡(jiǎn)便易行、不受耐受性因素的影響。

純度無需特別高、只要能夠得到準(zhǔn)確純度值即可。 資料中一定要提供該雜質(zhì)對(duì)照品的精制方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。容量分析法消耗樣品量較大、高效液相法存在“同一波長(zhǎng)下、各物質(zhì)校正因子的不同”之缺陷（此處著重講述兩法優(yōu)缺點(diǎn)）。最佳境界為“殊途同歸”！對(duì)于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注目前六十七頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)1、雜質(zhì)對(duì)照品、定量法。

推薦采用HPLC、歸一化法，波長(zhǎng)的確定可通過“分別對(duì)所檢測(cè)出的各物質(zhì)通過二極管陣列檢測(cè)器進(jìn)行波長(zhǎng)掃描，確定各物質(zhì)吸收基本相同的波長(zhǎng)予以測(cè)定。通過最好能找到找到亦專屬性強(qiáng)的容量分析法，然后采用電位滴定予以佐證HPLC法結(jié)果。 引申至主成分對(duì)照品純度驗(yàn)證，同樣可以如此！著重闡述！對(duì)于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注目前六十八頁\總數(shù)七十六頁\編于十七點(diǎn)2、雜質(zhì)對(duì)照品定位、主成分自身稀釋法。

該法是在無法長(zhǎng)期提供純度較高、滿足定量檢測(cè)的雜質(zhì)對(duì)照品情況下采用。但仍能提供純度不高、可供于定位的雜質(zhì)對(duì)照品。

此時(shí)、一定要知曉該雜質(zhì)對(duì)于主成分的“校正因子”！在進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)，得到少部分已知準(zhǔn)確純度的該雜質(zhì)對(duì)照品，配制與主成分相同濃度的混合溶液，連續(xù)進(jìn)樣數(shù)次得到平均峰面積，然后計(jì)算出各雜質(zhì)對(duì)于主成分的校正因子。校正因子在0.9~1.