我為斯沃狂225董菲主任培訓(xùn)10

血液科的感染AKI血液科存在AKI，且會(huì)影響原發(fā)病預(yù)后和我們有關(guān)的感染治療：什么菌

什么藥

什么效目前一頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)血液科的感染目前二頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)血液系統(tǒng)三大細(xì)胞白細(xì)胞血小板紅細(xì)胞目前三頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)人如何抗感染目前四頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)免疫力正常人抗感染特點(diǎn)血液科病人抗感染特點(diǎn)目前五頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)骨髓造血相關(guān)疾?。?.增生2.減低血液科淋巴相關(guān)疾病：1.惡性：2.良性：1.白血病2.MPD/MDS3.骨髓瘤1.再障2.缺原料1.淋巴瘤2.噬血1.壞死性淋巴結(jié)炎2.Castleman外周血中細(xì)胞被破壞：1.ITP2.溶貧目前六頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)骨髓疾病雜草叢生的白血病寸草不生的再障歪瓜裂棗的MDS目前七頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)淋巴結(jié)和淋巴組織遍布全身且與單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、血液系統(tǒng)相互溝通，所以淋巴瘤可發(fā)生于身體任何部位。

lymphoma目前八頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)白細(xì)胞血小板紅細(xì)胞治療的并發(fā)癥感染目前九頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)粒缺狀態(tài)原發(fā)病化療后兩者均有

ANC<500/ml粒缺狀態(tài)目前十頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)化療后血白細(xì)胞變化D1D7D14D21粒缺期具體情況受給藥劑量，骨髓耐受性影響，臨床沒有相同的病人，卻有同樣會(huì)用藥的醫(yī)生目前十一頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)韓冰;等.血液科2388例次住院患者感染危險(xiǎn)因素的分析.北京醫(yī)學(xué).2007;29(6):327-329.中性粒細(xì)胞缺乏的血液病患者感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加中性粒細(xì)胞缺乏的血液病患者感染風(fēng)險(xiǎn)是中性粒細(xì)胞正?；颊叩?0倍以上當(dāng)白細(xì)胞總數(shù)降低，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)，絕大部分患者易發(fā)生感染，且以院內(nèi)感染為主感染發(fā)生率（%）中性粒細(xì)胞總數(shù)＜0.5×109/L的患者粒細(xì)胞總數(shù)正常的患者一項(xiàng)回顧性研究，收集1993-2004年血液科2388例次患者，分析其不同危險(xiǎn)因素與發(fā)生感染的關(guān)系。發(fā)生感染的標(biāo)準(zhǔn)：有感染的癥狀體征，體溫＞38℃，經(jīng)臨床治療和觀察證實(shí)為感染，可伴或不伴病原學(xué)證據(jù)。研究結(jié)果顯示：中性粒細(xì)胞總數(shù)＜0.5×109/L患者288例次，98.1%以上發(fā)生了感染；而粒細(xì)胞總數(shù)正常者1722例次，只有8.8%發(fā)生感染，均以院內(nèi)感染為主。中性粒細(xì)胞總數(shù)＜0.5×109/L和粒細(xì)胞總數(shù)正常者相比，有顯著性差異（P＜0.01）。P＜0.01目前十二頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)

WBC數(shù)病例次感染例次平均粒缺時(shí)間平均感染時(shí)間d感染率%

0-0.597743-270-1076.30.5-1.0103421-210-1140.81.0-1.567201-230-1029.9實(shí)用內(nèi)科雜志2009目前十三頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)

血液科接受移植治療的患者IFD發(fā)病率高不同治療措施下感染幾率存在差異，異體移植患者感染率高達(dá)5.4%,骨髓移植的相關(guān)處理同樣增加患者感染風(fēng)險(xiǎn)KurosawaM,YonezumiM,HashinoSetal.IntJHematol.2012Dec;96(6):748-57.一項(xiàng)回顧性研究，入組2006-2008年2821例血液腫瘤患者，探究不同疾病和不同治療方法下，患者侵襲性真菌感染的發(fā)病率。（治療方案）單獨(dú)化療造血干細(xì)胞移植自體移植異體移植發(fā)病率（%）骨髓外周血（干細(xì)胞來源）清髓非清髓（預(yù)處理）目前十四頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)血液科抗感染特點(diǎn)目前十五頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)與病原學(xué)檢查相結(jié)合指南與地區(qū)、醫(yī)院特點(diǎn)相結(jié)合指南是別人的經(jīng)驗(yàn)指南不是法律病種與具體病人相結(jié)合目前十六頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)降階梯治療強(qiáng)效、快速，爭分奪秒的控制感染，以期安全度過粒缺期同免疫力正?；颊叩纳A梯的治療方式有不同目前十七頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)

AKI腎損目前十八頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)AKI（AcuteKidneyInjury）定義及分期AKI（急性腎損傷）：是指腎臟功能的突然降低，包括但不僅限于ARF（急性腎功能衰竭）是一種包含各種病因的廣泛的臨床綜合征2012年KDIGOAKI指南2012年KDIGO發(fā)布的最新AKI的分期診斷標(biāo)準(zhǔn)：分期

SCr

尿量１基礎(chǔ)值的1.5-1.9倍或48小時(shí)內(nèi)增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)<0.5ml/kg/h,持續(xù)6-12小時(shí)2是基線值的2.0-2.9倍<0.5ml/kg/h,持續(xù)時(shí)間≥12小時(shí)3是基線值的３倍或血清肌酐增加到≥4.0mg/dl(≥353.6μmol/l)或開始腎替代治療(RRT)或在年齡<18歲患者,eGFR下降至<35ml/分/1.73m2<0.3ml/kg/h,持續(xù)≥24小時(shí)或無尿≥12小時(shí)目前十九頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)血液科患者AKI(急性腎損傷)的發(fā)生率發(fā)生率：31.8%骨髓瘤127.5%白血病136%高危骨髓增生異常綜合征268.5%高危血液惡性腫瘤321-100%HSCT31Christiansen,etalEurJInternMed.2011;22(4):399-406.2LahotiA,etalCancer.2010;116(17):4063-4068.3G.AdamCampbell,etalChronicKidneyDisease,Vol21,No1(January),2014:pp64-714ZagerRA,etalAmJKidneyDis.1989;13(3):210-216.5HingoraniSR,etal.KidneyInt.2005;67(1):272-277.6.ParikhCR,etal.KidneyInt.2002;62(2):566-573.7KogonA,etal.SeminNephrol.2010;30(6):615-626.8SchrierRW,etal.NephrolDialTransplant.2005;20(4):678-683.發(fā)生率移植類型53%HSCT492%異基因HSCT5100%HSCT630-70%異基因HSCT760%骨髓抑制的異基因HSCT840%非骨髓抑制的異基因HSCT821%自體HSCT8目前二十頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)常見五類原因：腎毒性藥物低灌注腫瘤溶解綜合征腎小管壞死噬血淋巴組織細(xì)胞瘤病11CanetE,etalPLoSOne.2013;8(2):e55870.2G.AdamCampbell,etalChronicKidneyDisease,Vol21,No1(January),2014:pp64-71血液科患者AKI的常見原因目前二十一頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)AKI對(duì)患者轉(zhuǎn)歸的影響1G.AdamCampbell,etalChronicKidneyDisease,Vol21,No1(January),2014:pp64-712CanetE,etalPLoSOne.2013;8(2):e55870.3JenniferS.SchererandMarkA.SwidlerChronicKidneyDisease,Vol21,No1(January),2014:pp72-80AKI非AKIP值完全緩解率39.4%68.3%0.012死亡率47.4&30.2%0.012增加住院時(shí)間100%[OR],4.72;95%[CI],3.30-6.753增加住院費(fèi)用106%[OR],4.72;95%[CI],3.30-6.753高危血液惡性腫瘤患者21目前二十二頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)化療未達(dá)CR患者發(fā)生AKI患者生存預(yù)期顯著下降CompletediseaseremissionNoCompletediseaseremissionCancer.2010Sep1;116(17):4063-8.doi:10.1002/cncr.25306.目前二十三頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)AKI影響HSCT患者短期和長期生存率G.AdamCampbell,etalChronicKidneyDisease,Vol21,No1(January),2014:pp64-71目前二十四頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)血液科存在AKI，且會(huì)影響原發(fā)病預(yù)后目前二十五頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)AKI和AKI高風(fēng)險(xiǎn)患者總的管理原則KDIGO的AKI指南，推薦了針對(duì)AKI各期及高風(fēng)險(xiǎn)患者總的管理原則2012年KDIGOAKI指南目前二十六頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)斯沃血液科AKI患者診療策略血液科陽性菌感染抗生素在腎損及防止腎損中的應(yīng)用目前二十七頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)什么菌什么藥什么效目前二十八頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)檢出陽性率（%）一項(xiàng)針對(duì)血液科患者致病菌流行病學(xué)的研究，入選268例粒缺伴發(fā)熱的患者，“粒缺”定義為中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）＜500/mm3，“發(fā)熱”定義為口溫≥38.3℃或口溫≥38.0℃持續(xù)至少1小時(shí)。收集268份血液樣本進(jìn)行微生物學(xué)檢查，檢出陽性致病菌78例，MRSA檢出率為12.82%，是檢出率最多的G+球菌。MandalPK,etal.IndianJHematolBloodTransfus.2015Mar;31(1)46-50.MRSA是血液科檢出率最多的G+球菌目前二十九頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)MRSA對(duì)多種抗菌藥物耐藥耐藥率%胡付品等.中國感染與化療雜志.2014;9(20):369-378.2013年1月-12月全國3672株MRSA耐藥監(jiān)測顯示：未發(fā)現(xiàn)對(duì)利奈唑胺、萬古霉素和替考拉寧耐藥的菌株，但對(duì)其他測試的抗菌藥物的耐藥率均較高。CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測，收集2013年全國16家醫(yī)院臨床分離菌株，其中革蘭陽性菌22863株，金葡菌中MRSA的平均檢出率為45.2%，觀察其對(duì)常用抗菌藥物的敏感性和耐藥性。對(duì)3672株MRSA進(jìn)行耐藥監(jiān)測顯示：未發(fā)現(xiàn)對(duì)利奈唑胺、萬古霉素和替考拉寧耐藥的菌株，但對(duì)其他測試的抗菌藥物的耐藥率均較高。目前三十頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)目前三十一頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)粒缺發(fā)熱常見感染部位Infection.2014Feb;42(1):5-13目前三十二頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(5):1475-1480

組織/體液斯沃骨60%12腦脊液70%13上皮細(xì)胞襯液

450%13炎性滲出液104%14肌肉94%12腹透液61%15汗液55%替考拉寧50-60%810%931%77%1040%1140%10-萬古霉素7-13%10-18%2,311-17%4,5-30%620%7-斯沃組織濃度高，穿透性強(qiáng)一項(xiàng)前瞻性，開放性研究，入選25名健康受試者口服利奈唑胺600mg，每12小時(shí)一次，共給藥5劑，確定穩(wěn)態(tài)肺內(nèi)濃度和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)給藥后采樣時(shí)間平均濃度ELF/血漿濃度血漿濃度(ug/ml)ELF(ug/ml)4小時(shí)15.5±4.964.3±33.14.158小時(shí)8.9±3.231.4±33.03.5312小時(shí)10.2±2.324.3±13.32.3824小時(shí)1.8±0.67.6±6.04.2248小時(shí)0.2±0.20.7±0.83.50研究顯示：健康受試者口服利奈唑胺600mg，每12小時(shí)一次，共給藥5劑后，肺組織中達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)肺上皮襯液/血漿濃度值高肺上皮細(xì)胞襯液穿透率200-450%針劑片劑目前三十三頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)治療MRSA院內(nèi)肺炎，斯沃?的臨床療效優(yōu)于劑量優(yōu)化的萬古霉素ZEPHyR研究：Ⅳ期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究，比較斯沃?和萬古霉素治療MRSA所致院內(nèi)獲得性肺炎（包括健康護(hù)理相關(guān)性肺炎）的療效及安全性。共入選156個(gè)研究中心，入選1225例患者，448例確診MRSA肺炎，其中339例患者符合條件納入首要分析。主要終點(diǎn)是評(píng)估PP人群研究結(jié)束(EOS)時(shí)臨床療效。PP人群：符合方案人群MITT人群：改良的意向治療人群EOS時(shí)：研究結(jié)束時(shí)EOT時(shí)：治療結(jié)束時(shí)WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-29.臨床有效率(%)95/16581/174102/18692/205150/180130/186161/201145/214P=0.04195%CI0.1-19.8萬古霉素目前三十四頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)WunderinkR,etal.CHEST2008;134:1200-1207利奈唑胺組（n=30）萬古霉素組（n=20）P值mITT人群72-96h細(xì)菌清除率56.5%（13/23）47.4%(9/19)0.757EOT時(shí)臨床有效率66.7%（16/24）52.9%（9/17）0.375研究結(jié)束時(shí)患者生存率86.7%（26/30）70.0%（14/30）0.149機(jī)械通氣時(shí)間10.4±1.6d14.3±2.1d住院治療時(shí)間18.8±1.6d20.1±1.4dICU停留時(shí)間12.2±1.4d16.2±1.9d治療72-96h進(jìn)行微生物學(xué)評(píng)價(jià)；微生物學(xué)治愈定義為BAL檢測時(shí)

MRSA≤102CFU/ml

研究設(shè)計(jì)隨機(jī)、開放、對(duì)照、多中心研究比較斯沃和萬古治療MRSAVAP療效1:1隨機(jī)化:斯沃，600mgq12h(IV;治療4天后或者第二次BAL后，可換成

PO或研磨后鼻飼)萬古，1gq12hIV(可根據(jù)腎功能或藥物谷/峰濃度調(diào)整劑量)療程：

7to14天斯沃片劑100%利用度，療效確切目前三十五頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)醫(yī)院性肺炎患者利奈唑胺組住院時(shí)間更短1Pateletal.CriticalCare2014,18:R1572中國新藥與臨床雜志（ChinJNewDrugsClinRem），2013年7月，第32卷第7期利奈唑胺萬古霉素12目前三十六頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)亞抑制濃度利奈唑胺即可抑制MRSA黏液產(chǎn)生EffectofLinezolidinComparisonwithThatofVancomycinonGlycocalixProduction:InVitroStudyDragoL,etal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(2):598-9.金葡菌黏液產(chǎn)生0.5倍MIC利奈唑胺治療后金葡菌黏液產(chǎn)生0.25倍MIC利奈唑胺治療后金葡菌黏液產(chǎn)生粘液與定植和毒力相關(guān)目前三十七頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)利奈唑胺有效減輕MRSA所致肺損傷。LinezolidDampensNeutrophil-MediatedInflammationinMethicillin-ResistantStaphylococcusaureus–InducedPneumoniaandProtectstheLungofAssociatedDamagesJournalofInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedApril10,2014未感染未治療感染未治療利奈唑胺治療萬古霉素治療組織損傷吞噬細(xì)胞在吞噬的過程中，由溶酶體釋放的多種蛋白水解酶也能破壞臨近的正常組織細(xì)胞，造成組織損傷和炎癥反應(yīng)。目前三十八頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者安全性評(píng)價(jià)不良事件類型不良事件例數(shù)(%)P利奈唑胺組(n=303)萬古霉素組(n=300)不良事件總體229(75.6%232(77.3)0.61嚴(yán)重事件37(12.2)48(16.0)0.18藥物相關(guān)不良事件總體52(17.2)72(24.0)0.04嚴(yán)重事件3(1.0)12(4.0)導(dǎo)致停藥的藥物相關(guān)不良事件11(3.6)15(5.0)0.41藥物相關(guān)不良事件(發(fā)生＞5例患者)惡心10(3.3)8(2.7)NS皮疹6(2.0)10(3.3)NS嘔吐9(3.0)6(2.0)NS腹瀉3(1.0)8(2.7)NS紅斑4(1.3)6(2.0)NS血清肌酸酐升高1(0.3)5(1.7)NS腎衰竭1(0.3)7(2.3)0.04JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607目前三十九頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)萬古霉素腎毒性危險(xiǎn)因素高劑量給藥40mg/kg

q12h合用其他腎損害藥物聯(lián)合使用氨基糖苷類抗菌藥物，腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3-6倍患者病理生理狀態(tài)（易感因素）萬古霉素療程使用超過21天是AKI獨(dú)立危險(xiǎn)因素Rybak

Metal.ASHP/IDSAvancomycinTDM.2009目前四十頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)萬古霉素腎毒性機(jī)制動(dòng)物研究提示１：通過萬古霉素的積聚，導(dǎo)致近端腎小管細(xì)胞壞死動(dòng)物研究：氧化應(yīng)激可能是萬古霉素誘導(dǎo)的腎毒性發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)．２研究發(fā)現(xiàn)：在萬古霉素誘導(dǎo)的腎毒性與補(bǔ)體激活之間有關(guān)聯(lián)３．研究證明：糖肽類的腎臟毒性，不僅限于近端腎小管，也包含腎單位的髓質(zhì)部分３１，A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.２,DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69.Epub2008Oct16.３,LeMoyecLetal.CritCareMed.2002Jun;30(6):1242-5.萬古霉素腎毒性機(jī)制目前四十一頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)腎毒性藥物的疊加使用引發(fā)腎損傷2012年12月-2013年4月一項(xiàng)前瞻性研究，入組46例HSCT術(shù)后使用萬古霉素進(jìn)行粒缺伴發(fā)熱經(jīng)驗(yàn)性治療患者，對(duì)其血藥濃度和腎臟指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測。90%以上患者未達(dá)到15-20mg/L推薦濃度，54.3%患者谷濃度低于10mg/L.45.7%（21例患者）發(fā)生了急性腎損傷。其中19例合并使用了腎毒性藥物。IntJHematolOncolStemCellRes.2013;7(4):1-9.目前四十二頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)萬古霉素使用是血液科患者發(fā)生AKI強(qiáng)預(yù)測因素PridictorsandOutcomesofAKIinjuryinpatientswithAMLorHR-MDSCancer.2010Sep1;116(17):4063-8.doi:10.1002/cncr.25306.目前四十三頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)SuzukiYetal.ClinChimActa.2015Feb2;440:183-7.粒缺伴發(fā)熱患者萬古霉素血藥濃度難達(dá)到療效與安全平衡AUCROC=0.72時(shí)，首劑谷濃度為11.1μg/ml時(shí)可獲得滿意療效(敏感度60%,特異度87%)敏感度77%,特異度82%AUCROC=0.83時(shí)，首劑谷濃度為11.9μg/ml時(shí)與腎毒性相關(guān)一項(xiàng)回顧性、單中心的隊(duì)列研究，觀察63例粒缺伴發(fā)熱確診或可疑感染革蘭氏陽性菌接受萬古霉素治療的血液腫瘤患者，監(jiān)測其血藥濃度，以期對(duì)血液腫瘤患者找到合適的血藥濃度推薦值。文章推薦值為11.5ug/ml。目前四十四頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)利奈唑胺?腎臟安全性突出利奈唑胺?在體內(nèi)代謝為腎(35%)與非腎臟清除(65%)雙通道排泄1.有研究證明：利奈唑胺?在腎功能不全時(shí)的主要PK（藥代動(dòng)力學(xué)）參數(shù)沒有明顯變化2本研究24位成年人分為4組，均給予單一劑量利奈唑胺600mg,研究其PK參數(shù)的變化情況分組情況為：1組：健康志愿者，無腎功能損害（CLCR＞80ml/min).組2：中度腎損害的非透析患者（CLCR40-80ml/min），組3：重度腎損害的非透析患者（CLCR10-39ml/min），4組：維持血液透析的終末期腎病結(jié)果顯示：Cmax,Tmax,AUC0-∞,Vd和CLTOTAL在腎功能減退患者中沒有變化；CLR

（腎排泄途徑）

減少，但CLNR(非腎排泄途徑）增加,因此,建議腎功不全患者無需調(diào)整劑量1.利奈唑胺說明書

2.AlasdairP.MacGowan.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2003)51,Suppl.S2,ii17–ii25.目前四十五頁\總數(shù)四十九頁\編于二十點(diǎn)腎功能不全患者無需調(diào)整劑量輕至中度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量老年患者(≥65歲)無需調(diào)整劑量斯沃?極少經(jīng)P