交感神經(jīng)系統(tǒng)與B受體阻斷劑李新立

交感神經(jīng)系統(tǒng)與B受體阻斷劑李新立第一頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

交感神經(jīng)系統(tǒng)與-受體阻滯劑

第二頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五第三頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五概要交感神經(jīng)系統(tǒng)作用機(jī)制、受體和藥理特點(diǎn)流行病學(xué)證據(jù)-受體阻滯劑在高血壓治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)-受體阻滯劑在冠心病和慢性心衰循證醫(yī)學(xué)證據(jù)2005ESC和AHA/ACC慢性心衰指南2006中國(guó)專家共識(shí)倍他樂(lè)克緩釋片中國(guó)研究結(jié)果和病例介紹第四頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五肥胖高胰島素血癥↑

交感張力結(jié)構(gòu)性肥厚應(yīng)激

↑收縮力↑心輸出量=高血壓自動(dòng)調(diào)節(jié)↑外周阻力內(nèi)皮衍化因子早期原發(fā)性高血壓的致病因素↑腎素↑血管緊張素-II第五頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五第六頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五腎上腺髓質(zhì)-----腎上腺素交感神經(jīng)末梢-----去甲腎上腺素aa1a2bb1b3b2兒茶酚胺：腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺交感神經(jīng)介質(zhì)及相應(yīng)受體第七頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五腎上腺素能受體亞型的分布與效應(yīng)

（CruickshankJM.EurHeartJ2000,21(5):354-64,2004,25(15)1342-1357）器官主要受體生理學(xué)效應(yīng)心肌1>2刺激收縮，加快心率支氣管平滑肌2支氣管擴(kuò)張血管平滑肌1血管收縮2血管收縮2血管擴(kuò)張1血管擴(kuò)張（冠狀動(dòng)脈）甲狀腺2T4—T3轉(zhuǎn)化胰腺（

-細(xì)胞）2胰島素和糖元分泌血小板2聚集脂肪組織2抑制脂肪分解2>1刺激脂肪分解

第八頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五阻滯劑的藥理分類英文藥名中文藥名親脂程度作用受體IV平均口服劑量非選擇性Propranolol普萘洛爾high1,2+40-180mg,bidTimolol噻嗎洛爾high1,250-40mg,bidSotalol索他洛爾low1,2+β1選擇性Atenolol阿替洛爾low1+25-100mg,qdBisoprolol比索洛爾moderate12.5-10mg,qdMetoprolol美托洛爾high1+50-100mg,qd-bidEsmolol艾司洛爾low1+α1β選擇性Carvedilol卡維地洛moderateα1

123.125-50mg,bidLabetalol柳胺芐心啶lowα1

12200-800mg,bidESCExpertconsensusdocument.EurHeartJ2004,25(15):1342-1362

第九頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五-受體阻滯劑的藥理學(xué)差異

三種主要差異

-心臟選擇性（1）

-脂溶性

-內(nèi)在擬交感活性（ISA）

這些差異可表達(dá)為死亡率的高低

-親脂性/心臟選擇性/無(wú)ISA

第十頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五-阻滯劑的親脂性和長(zhǎng)期心臟保護(hù)

（一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)）試驗(yàn)名稱藥物親脂性心臟保護(hù)Coope&Warrender阿替洛爾低無(wú)HAPPHY阿替洛爾低無(wú)IPPPSH氧烯洛爾中不肯定MRC普萘洛爾高有MRC-Elderly阿替洛爾低無(wú)MAPHY美托洛爾中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J第十一頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五-阻滯劑的親脂性和長(zhǎng)期心臟保護(hù)

（二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)）試驗(yàn)名稱藥物親脂性心臟保護(hù)BHAT普萘洛爾高有Hjalmarsonetal美托洛爾中有Julianetal索他洛爾低無(wú)NorwegianStudyGroup噻嗎洛爾中有Olssonetal(五項(xiàng)試驗(yàn)匯總)美托洛爾中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J第十二頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五為什么要用-受體阻滯劑治療高血壓

?交感神經(jīng)張力增強(qiáng)強(qiáng)大的臨床試驗(yàn)證據(jù)大多數(shù)病人耐受良好第十三頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五腎臟疾病糖尿病原發(fā)性高血壓證據(jù)表明如下高血壓病人交感活性增強(qiáng):HeadGEHypertension2004;43:636JolesJAHypertension2004;43:1SealsDRDiabetes2004;53:276SchlaichMPHypertension2004;43:169第十四頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五應(yīng)激事件–防御反應(yīng)1.導(dǎo)致迷走抑制(中樞神經(jīng)系統(tǒng))2.增加交感張力(心臟)b1b1

和增加心室功能衰竭和猝死發(fā)生的危險(xiǎn)性

降低心臟電穩(wěn)定性

心率-

收縮力-

收縮壓-

缺血發(fā)生Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.?bladetal.JACC1991;17:165A第十五頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五心理社會(huì)應(yīng)激交感神經(jīng)激活心理社會(huì)應(yīng)激血壓心率血流改變

內(nèi)皮細(xì)胞損傷血小板活化，生長(zhǎng)因子釋放血管壁通透性增加膽固醇積聚增加內(nèi)皮細(xì)胞損傷血小板活化(PDGF)脂質(zhì)運(yùn)輸平滑肌細(xì)胞和纖維組織增生膽固醇堆積泡沫細(xì)胞形成動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)展加快動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展第十六頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五00.51斑塊面積mm2社會(huì)關(guān)系穩(wěn)定下屬支配者心理社會(huì)應(yīng)激和β

受體阻滯劑對(duì)冠脈粥樣硬化的影響-

CynemolgusMonkeysKaplanetal.Circulation1987;76:1364-1372.Kaplan&Manuck.AnnNYAcadSci1999;896:145-161.p<0.05心理社會(huì)應(yīng)激社會(huì)關(guān)系穩(wěn)定心理社會(huì)應(yīng)激00.51心理社會(huì)應(yīng)激β受體阻滯劑普萘洛爾p<0.05心理社會(huì)應(yīng)激第十七頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五SchlaishMPHypertension2004;43:169去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感興奮高血壓時(shí)交感活性增加BP107/58BP148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48y.o.femaleBP:107/58mmHgMSNA:32burstspermin45burstsper100hb49y.o.femaleBP:148/102mmHgMSNA:42burstspermin77burstsper100hb15010050p<0.01MSNA(bursts/100heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000TotalbodyNEspillover(ng/min)CardiacNEspillover(ng/min)RonalNEspillover(ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEH第十八頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

心率增快是心血管病危險(xiǎn)性的標(biāo)志

大量證據(jù)表明:心率過(guò)快是交感神經(jīng)系統(tǒng)活性過(guò)高有意義的指標(biāo)，也是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展和死亡強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素；尤其在男性中，是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件的危險(xiǎn)因素，而且也可起到預(yù)警作用。心率過(guò)快可引起：胰島素抵抗左心室肥厚室性心律失常的閾值易出現(xiàn)冠脈栓塞第十九頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五MedalieJH,etal.JChronicDis1973;26:329-349以色列公務(wù)員研究：心率與心肌梗死危險(xiǎn)10000名以色列男子隨訪五年第二十頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五Framingham：心率與死亡率GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154第二十一頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五高血壓一級(jí)預(yù)防第二十二頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五倍他樂(lè)克降壓的一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)（MAPHY）

多中心隨機(jī)、開放、對(duì)照、平行組研究

11國(guó)66家醫(yī)院參加（1975年設(shè)計(jì)，1987年終止）

3234例40~64歲男性門診高血壓患者美托洛爾組（平均174mg/d）利尿劑組（氫氯噻嗪46mg/dor

芐氟噻嗪4.4mg/d）治療目標(biāo)：DBP<95mmHg（可加其他降壓藥）隨訪平均4.16年（至少842天或隨訪至死亡）第二十三頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五一級(jí)預(yù)防-MAPHY利尿劑美托洛爾p=0.028隨訪時(shí)間，年5100累計(jì)死亡數(shù)90500累計(jì)死亡數(shù)504002070302010總死亡率心血管猝死利尿劑美托洛爾p=0.017隨訪時(shí)間，年5100OlssonGetalAmJHypertens1991WikstrandJetalJAMA1988危險(xiǎn)性降低22%危險(xiǎn)性降低30%第二十四頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五一級(jí)預(yù)防–

MAPHY

致死性＋非致死性事件(至首次事件發(fā)生時(shí)間)冠脈事件累計(jì)事件數(shù)1604002060100801201405100卒中事件危險(xiǎn)性降低24%利尿劑美托洛爾p=0.0010利尿劑美托洛爾隨訪時(shí)間，年Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579-88

第二十五頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五高血壓二級(jí)預(yù)防第二十六頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五哪些高血壓患者需要特別考慮

β受體阻滯劑

心梗后患者糖尿病患者左心室肥厚患者左心室功能不全患者心衰患者室上性和室性心律失常第二十七頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥–

斯德哥爾摩高血壓人群心梗后研究

124060%安慰劑(+利尿劑)p<0.01美托洛爾

CR/XL2436月份20累計(jì)發(fā)生率主要并發(fā)癥

再梗死

卒中

冠脈旁路

截肢

死亡Olssonetal,ActaMedScand1986;220:33-38第二十八頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五β-保護(hù)伴高血壓的2型糖尿病患者β受體阻滯劑/非糖尿病β受體阻滯劑/糖尿病無(wú)β受體阻滯劑/非糖尿病無(wú)β受體阻滯劑/糖尿病生存者(10%)時(shí)間（天數(shù)）10090800060120180240300360第二十九頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五SawickiPTJIntMed2001;250:11β受體阻滯劑治療缺血性心臟病的合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低早期死亡率（相對(duì)危險(xiǎn)性降低，%）哥德堡美托洛爾試驗(yàn) 36

58MIAMI研究 12

50ISIS研究 15

22Malmbergetal.

29

69急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低長(zhǎng)期死亡率（相對(duì)危險(xiǎn)性降低，%）Gundersen

etal.

34

63Kjekshus

etal.

49

56BHAT研究 25

35第三十頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五TheMERIT-HFStudyGroup對(duì)心衰合并高血壓患者事后亞群分析MERIT-HF研究n=1747占所有隨機(jī)分組病人44%第三十一頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五總死亡率隨訪月份百分比036912151820151050安慰劑美托洛爾

CR/XLp=0.0022(調(diào)整后)危險(xiǎn)性降低

=39%TheMERIT-HFStudyGroup,Lancet1999;353:2001-07對(duì)高血壓患者事后亞群分析03186159第三十二頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五高血壓一級(jí)預(yù)防利尿劑美托洛爾隨訪年數(shù)510(p=0.017,n=3234)MAPHY研究危險(xiǎn)性降低30%累計(jì)數(shù)量.美托洛爾組猝死危險(xiǎn)性降低急性心肌梗死后二級(jí)預(yù)防安慰劑美托洛爾(p=0.002,n=5474)隨訪年數(shù)123Follow-upMonths5個(gè)研究薈萃分析危險(xiǎn)性降低42%心力衰竭安慰劑美托洛爾CR/XL61218(p=0.0002,n=3991)MERIT-HF研究危險(xiǎn)性降低41%12累計(jì)數(shù)量.120OlssonGetalAmJHypertens1991OlssonGetalEurHeartJ1992MERIT-HFStudyGroup,Lancet1999累計(jì)百分比50第三十三頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五EuropeanHeartJournal,June2006,Vol27,1341-1381快速緩解癥狀舌下含化或口含速效硝酸酯類阿司匹林70-150mg,qd禁忌,如阿司匹林過(guò)敏他汀,調(diào)整劑量至靶目標(biāo)血脂水平歐洲心臟病協(xié)會(huì)穩(wěn)定型心絞痛治療指南ACEI改善預(yù)后的治療氯吡格雷,75mg,qd換用其它他汀,或依折麥布聯(lián)合小劑量他汀,或其他的調(diào)脂藥物治療禁忌,或不能耐受β-受體阻滯劑,心梗后證據(jù)等級(jí)預(yù)后癥狀

-BAB

AB/CA/BAA第三十四頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五緩解癥狀的治療β-受體阻滯劑,未發(fā)生心梗最大劑量治療后癥狀無(wú)改善鈣離子拮抗劑或長(zhǎng)效硝酸酯藥物考慮進(jìn)行血運(yùn)重建不能耐受(乏力等),或存有禁忌癥鈣離子拮抗劑,或長(zhǎng)效硝酸酯藥物,或K通道開放劑或If通道阻滯劑不能耐受聯(lián)合CCB、硝酸酯藥物，或K通道開放劑兩藥聯(lián)合仍不能改善癥狀證據(jù)等級(jí)預(yù)后癥狀BA-A/B-B/C

最大劑量治療后癥狀無(wú)改善最大劑量治療后癥狀無(wú)改善EuropeanHeartJournal,June2006,Vol27,1341-1381第三十五頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五EffectonBeta-blockerCalciumantagonistOralnitrateHeartrate↓↑↓↑Diastolicfillingofcoronaryarteries↑——Bloodpressure↓↓↓↓—Ratepressureproduct↓—*—ReliefofanginayesyesvariableBloodflow(subendocardialischemicarea)↑↓variableFirst-linetreatmentforanginapectorisyesnonoPreventionofrecurrentventricularfibrillationprovennonoPreventionofcardiacdeathprovennonoPreventionofpainduetoCASnoyesvariablePreventionofdeathinpatientwithCASnononoBeta-blockers:First-lineOralDrugTreatmentinAngina

CardiacDrugTherapy,M.GabrielKhan2003第三十六頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

STEMI-阻滯劑治療（ACC/AHAGuidelines2004）?無(wú)禁忌證的患者應(yīng)立即給予-阻滯劑口服治療不論是否同時(shí)接受溶栓治療或直接PCI治療（I類推薦、A級(jí)證據(jù)）?除非有禁忌證或低危（心室功能正?；蚪咏?、再灌注成功、沒(méi)有明顯室性心律失常），所有

STEMI后的患者都應(yīng)該接受-阻滯劑治療。

這種治療是無(wú)限期的。（I類推薦、

A級(jí)證據(jù)）第三十七頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五STEMI：-阻滯劑的相對(duì)禁忌證（ACC/AHAGuidelines2004）現(xiàn)有證據(jù)提示：-阻滯劑降低再梗死和死亡率的效益實(shí)際上超過(guò)其危險(xiǎn)，包括非活動(dòng)期輕度哮喘、胰島素依賴糖尿病、COPD、嚴(yán)重外周血管疾病、PR>0.24s、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滯劑時(shí)需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，避免發(fā)生不良反應(yīng)。大多數(shù)哮喘患者能夠耐受心臟選擇性的1-阻滯劑。第三十八頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五二級(jí)預(yù)防：-阻滯劑的受益人群（ACC/AHA2004STEMIGuidelines

）接受或未接受再灌注治療的患者病程早期或較遲開始接受-阻滯劑治療的患者所有各種年齡組的患者高?；颊叩靡孀畲螅ㄋ劳雎式档停鹤笫夜δ墚惓?、室性心律失常、未接受再灌注治療的患者已經(jīng)接受冠狀動(dòng)脈重建治療（介入或搭橋手術(shù)）的患者，仍然需要長(zhǎng)期-阻滯劑治療；因?yàn)?阻滯劑能夠進(jìn)一步降低死亡率。第三十九頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五心肌梗死后的二級(jí)預(yù)防：-阻滯劑治療（ESC2004

-阻滯劑專家共識(shí)）適應(yīng)證推薦級(jí)別證據(jù)水平所有無(wú)禁忌證患者，無(wú)限期使用IA

提高生存率IA

預(yù)防再次心肌梗死IA

預(yù)防心臟猝死IA

預(yù)防和治療室性心律失常IIaB第四十頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五-受體阻滯劑在冠心病中的應(yīng)用

從治療指南到臨床實(shí)踐

(全部I類推薦)穩(wěn)定性心絞痛患者必須使用的保護(hù)心臟藥物不穩(wěn)定性心絞痛患者必須使用的保護(hù)心臟藥物急性心肌梗死患者必須使用的保護(hù)心臟藥物心肌梗死后患者必須長(zhǎng)期使用的保護(hù)心臟藥物相對(duì)禁忌證患者也應(yīng)積極考慮使用，因?yàn)榈靡娉^(guò)危險(xiǎn)第四十一頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五哥德堡美托洛爾研究(GoteborgMetoprololStudy)中美托洛爾減少了急性心梗和心梗后患者的死亡率前3個(gè)月治療期間累積死亡率HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-14D累積死亡數(shù)美托洛爾(n=698)安慰劑(n=697)時(shí)間(天)P<0.024降低危險(xiǎn)率36％7060504030201000 10 20 30 40 50 60 70 80 90第四十二頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五斯德哥爾摩美托洛爾試驗(yàn)(StockholmMetoprololStudy)中美托洛爾減少了心肌梗死存活者中心臟性猝死的累積發(fā)生率OlssonG,etal.AmJCardiol1985;5:1428-1437141210864204 8 12 16 20 24 28 32 36累積死亡率(%)美托洛爾(9/154)安慰劑(21/147)時(shí)間(月)P<0.05降低危險(xiǎn)率57％第四十三頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五急性心梗冠脈血運(yùn)重建術(shù)前應(yīng)用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析00,511,522,533,54使用β受體阻滯劑n=1132未使用β受體阻滯劑n=1405住院期間死亡率%P=0.0035HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655第四十四頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五0123456789主要心血管事件%P=0.027HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655急性心梗冠脈血運(yùn)重建術(shù)前應(yīng)用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析使用β受體阻滯劑n=1132未使用β受體阻滯劑n=1405第四十五頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五0510152025303540使用β受體阻滯劑未使用β受體阻滯劑P<0.0001HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655并發(fā)癥發(fā)生率%

急性心梗冠脈血運(yùn)重建術(shù)前應(yīng)用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析第四十六頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五00,511,522,5SharmaSKetalCirculation2000;102:147P=0.04%15月隨訪時(shí)死亡率冠脈介入前應(yīng)用-阻滯劑

具有心臟保護(hù)作用術(shù)前使用β受體阻滯劑術(shù)前未使用β受體阻滯劑第四十七頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五降低死亡率的新策略：MERIT-HFMERIT-HF慢性心力衰竭患者美托洛爾控釋劑的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)1第四十八頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五DataunblindedbyISaC

TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999隨訪月百分率(%)安慰劑組p=0.0062(校正后)p=0.00009(原始數(shù)據(jù))美托洛爾組危險(xiǎn)性降低=34%MERIT-HF試驗(yàn)結(jié)果：總死亡率0369121518212015105049第四十九頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五最大規(guī)模的-阻滯劑治療心力衰竭臨床試驗(yàn)療效顯著而提前終止試驗(yàn)（平均隨訪1年）美托洛爾組總死亡率降低34%（p=0.00009）美托洛爾組心血管病死亡率降低38%（p=0.00003）美托洛爾組猝死率降低41%（p=0.0002）美托洛爾組心衰惡化致死率降低49%（p=0.0023）美托洛爾耐受性良好，停藥率與安慰劑相似MERIT-HF試驗(yàn)結(jié)果：結(jié)論MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999,353(9169):2001-750第五十頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

β受體阻滯劑應(yīng)用時(shí)的監(jiān)測(cè)低血壓：特別是有阻滯作用的制劑易于發(fā)生，一般在首劑或加量的24~48小時(shí)內(nèi)發(fā)生?？蓪CE抑制劑或擴(kuò)血管劑減量或與b阻滯劑在每日不同時(shí)間應(yīng)用。一般不將利尿劑減量。液體潴留和心衰惡化：常在起始治療3~5天體重增加，如不處理，1~2周后常致心衰惡化。應(yīng)告知病人每日秤體重，如有增加，立即加大利尿劑用量。心動(dòng)過(guò)緩和房室阻滯：和β阻滯劑劑量大小成正比。如：心率<55次/分，或出現(xiàn)II、III度房室阻滯，應(yīng)將β阻滯劑減量第五十一頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五β受體阻滯劑應(yīng)用時(shí)的監(jiān)測(cè)應(yīng)避免突然撤藥，因可引起病情顯著惡化如在β受體阻滯劑用藥期間，心衰有輕或中度加重:首先應(yīng)調(diào)整利尿劑和ACE抑制劑用量，以達(dá)到臨床穩(wěn)定如病情惡化需靜脈用藥時(shí):可將β受體阻滯劑暫時(shí)減量或停用但應(yīng)盡量避免停用，以免產(chǎn)生反跳減量過(guò)程也應(yīng)緩慢，每2-4天減一次量，2周內(nèi)減完病情穩(wěn)定后再加量或繼續(xù)應(yīng)用如需靜脈應(yīng)用正性肌力藥時(shí):磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動(dòng)劑為合適因后者的作用可被β受體阻滯劑所拮抗。第五十二頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五心衰病人-受體阻滯劑實(shí)際應(yīng)用指南(1)誰(shuí)用？何時(shí)用?適應(yīng)證:PotentiallyallpatientswithstablemildandmoderateHF;patientswithsevereHFshouldbereferredforspecialistadvice1stlinetreatment(alongwithACEinhibitors)inpatientswithstableNYHAClassII–IIIHF;startasearlyaspossibleincourseofdisease禁忌證:AsthmaCautions/seekspecialistadvice:Severe(NYHAClassIV)HFCurrentorrecent(<4weeks)exacerbationofHFe.g.,hospitaladmissionwithworseningHFHeartblockorheartrate<60/minPersistingsignsofcongestion,hypotension/lowbloodpressure(systolic<90mmHg),raisedjugularvenouspressure,ascites,markedperipheraloedemaDruginteractionstolookoutfor:Verapamil/diltiazem(shouldbediscontinued)**Digoxin,amiodarone

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721第五十三頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五心衰病人-受體阻滯劑實(shí)際應(yīng)用指南(2)那兒?Inthecommunityinstablepatients(NYHAClassIV/severeHFpatientsshouldbereferredforspecialistadvice)NotinunstablepatientshospitalisedwithworseningHFOtherexceptions–seeCautions/seekspecialistadvice何種-受體阻滯及劑量?Startingdose(mg)Targetdose(mg)比索洛爾1.25oncedaily10oncedaily卡維地洛3.125twicedaily25–50twicedaily美托洛爾CR/XL12.5–25oncedaily200oncedaily*奈必洛爾1.25oncedaily10mgoncedaily

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721第五十四頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五心衰病人-受體阻滯劑實(shí)際應(yīng)用指南(3)如何使用?Startwithalowdose(seeabove)Doubledoseatnotlessthan2weeklyintervalsAimfortargetdose(seeabove)or,failingthat,thehighesttolerateddoseRemembersomebeta-blockerisbetterthannobeta-blockerMonitorHR,BP,clinicalstatus(symptoms,signs—especiallysignsofcongestion,bodyweight)Checkbloodchemistry1–2weeksafterinitiationand1–2weeksafterfinaldosetitrationWhentostopup-titration/reducedose/stoptreatment—seeProblemsolvingAspecialistHFnursemayassistwithpatienteducation,follow-up(inperson/bytelephone),biochemicalmonitoringanddoseup-titration

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721第五十五頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五心衰病人-受體阻滯劑實(shí)際應(yīng)用指南(4)對(duì)病人的建議?Explainexpectedbenefits(seeWhy?)Treatmentisgiventoimprovesymptoms,preventworseningofHFleadingtohospitaladmissionandtoincreasesurvivalSymptomaticimprovementmaydevelopslowlyafterstartingtreatment,taking3–6monthsorlongerTemporarysymptomaticdeteriorationmayoccurduringinitiation/up-titrationphase;inlong-termbetablockersimprovewell-beingAdvisepatienttoreportdeterioration(seeProblemsolving)andthatdeterioration(tiredness,fatigue,breathlessness)canusuallybeeasilymanagedbyadjustmentofothermedication;patientsshouldbeadvisednottostopbeta-blockertherapywithoutconsultingtheirphysicianTodetectandtreatdeteriorationearly,patientsshouldbeencouragedtoweighthemselvesdaily(afterwaking,beforedressing,aftervoiding,beforeeating)andtoincreasetheirdiureticdoseshouldtheirweightincrease,persistently(>2days),by>1.5–2.0kg.***

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721第五十六頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五心衰病人-受體阻滯劑實(shí)際應(yīng)用指南(5)解決問(wèn)題

Worseningsymptoms/signs(e.g.,increasingdyspnoea,fatigue,oedema,weightgain):Ifincreasingcongestionincreasedoseofdiureticand/orhalvedoseofbeta-blocker(ifincreasingdiureticdoesn’twork)Ifmarkedfatigue(and/orbradycardia—seebelow)halvedoseofbeta-blocker(rarelynecessary)Reviewpatientin1–2weeks;ifnotimprovedseekspecialistadviceIfseriousdeteriorationhalvedoseofbeta-blockerorstopthistreatment(rarelynecessary);seekspecialistadviceLowheartrate:If<50beats/minandworseningsymptoms—halvedosebeta-blockeror,ifseveredeterioration,stopbeta-blocker(rarelynecessary)Reviewneedforotherheartrateslowingdrugse.g.,digoxin,amiodarone,diltiazem/verapamil**

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721第五十七頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五解決問(wèn)題(continued)Lowheartrate(continued):ArrangeECGtoexcludeheartblockSeekspecialistadviceAsymptomaticlowbloodpressure:DoesnotusuallyrequireanychangeintherapySymptomatichypotension:Ifdizziness,light-headednessand/orconfusionandalowbloodpressurereconsiderneedfornitrates,calciumchannelblockers**andothervasodilatorsIfnosigns/symptomsofcongestionconsiderreducingdiureticdoseorACEinhibitorIfthesemeasuresdonotsolveproblemseekspecialistadvice

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721心衰病人-受體阻滯劑實(shí)際應(yīng)用指南(6)第五十八頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五卡維地洛n=696安慰劑n=398存活天050100150200250300350400危險(xiǎn)度下降=65%p<0.001Packeretal(1996)CIBIS-IIInvestigators(1999)比索洛爾安慰劑接收后的時(shí)間(天)p<0.0001存活危險(xiǎn)度下降=34%TheMERIT-HFStudyGroup(1999)美國(guó)卡維地洛計(jì)劃CIBIS-II研究0.81.00.60隨訪月03691215182120151050安慰劑美托洛爾

CRp=0.0062危險(xiǎn)度下降=34%MERIT-HF研究月003691215182110090806070卡維地洛安慰劑危險(xiǎn)度下降=35%存活Packeretal(2001)哥白尼（COPERNICUS）研究p=0.000130.50.60.70.80.91.00200400600800死亡率(%)第五十九頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五SENIORS研究

全因死亡率或因CV入院

2,128名年齡>70歲且因CHF或LVEF<35%而入院的患者HR0.86(0.74-0.99)Flatheretal,EHJ200501020304050發(fā)生一次事件的比例%0612182430研究的時(shí)間(月)奈必洛爾

安慰劑p=0.039第六十頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五心衰中受體阻斷的

重新評(píng)估2005ESCGuidelinesonthediagnosisandtreatmentofCHF,EHJ2005建議使用-受體阻滯劑治療所有由缺血和非缺血原因所導(dǎo)致的穩(wěn)定型輕度、中度和重度的心力衰竭患者….在包括ACE抑制劑和利尿劑的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上證據(jù)水平A，I級(jí)僅建議使用比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾CR和奈必洛爾不建議使用酒石酸美托洛爾治療第六十一頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五常用?受體阻滯劑治療冠心病的劑量藥物劑量比索洛爾10mg每日1次卡維地洛12.5~25mg每日2次美托洛爾50-100mg每日2次—?受體阻滯劑在心血管疾病臨床應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)，2006年11月第六十二頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五?受體阻滯劑治療心力衰竭的常用劑量藥物初始劑量（每日）目標(biāo)劑量（每日）比索洛爾1.25mg,qd10mg,qd卡維地洛3.125mg,bid體重≦80kg，25mg,bid體重>80kg,50mg,bid緩釋琥珀酸美托洛爾12.5-25mg,qd200mg,qd酒石酸美托洛爾6.25mg,bid-tid50mg,bid-tid—?受體阻滯劑在心血管疾病臨床應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)，2006年11月第六十三頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五?受體阻滯劑在高血壓治療中的強(qiáng)適應(yīng)征為高血壓合并心絞痛、心肌梗死后、冠脈高危險(xiǎn)患者、心力衰竭、伴有竇性心動(dòng)過(guò)速或心房顫動(dòng)等快速室上性心律失常，也適用于交感神經(jīng)興奮性高的年輕患者。雖然，有一系列臨床研究對(duì)比了?受體阻滯劑與其它新型的降壓藥物，且多數(shù)研究結(jié)果提示新型降壓藥物可能優(yōu)于傳統(tǒng)?受體阻滯劑，但是需要注意的是這些研究中比較的是水溶性的?受體阻滯劑阿替洛爾與新型降壓藥物，而且在死亡率終點(diǎn)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。?受體阻滯劑治療高血壓—?受體阻滯劑在心血管疾病臨床應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)，2006年11月第六十四頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五緩釋倍他樂(lè)克的藥物釋放特點(diǎn)

ZOK

=ZeroOrderKinetics

零級(jí)動(dòng)力學(xué)第六十五頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五美托洛爾普通/緩釋/控釋制劑

劑型美托洛爾鹽釋藥持續(xù)時(shí)間普通片酒石酸鹽15min

緩釋片酒石酸鹽(Durules?)9hr控釋片琥珀酸鹽

(ZOK?

)20hr第六十六頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五普通、緩釋與控釋劑型的藥-時(shí)曲線

血藥濃度零級(jí)控釋制劑緩釋制劑常規(guī)制劑第六十七頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

靶目標(biāo)劑量和最大耐受量判定指標(biāo)：心率：靜息心率50-60次/分或中等運(yùn)動(dòng)量如爬一層樓梯后心率增加不超過(guò)20次/分

-受體阻斷效應(yīng)的絕對(duì)性藥物劑量的相對(duì)性長(zhǎng)期用藥后的撤藥方法（特別是CHD者）劑量每周減半一次，降至25mgbid或最小量，至少維持10天后停藥-受體阻斷效應(yīng)與劑量第六十八頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五常見-阻滯劑的臨床劑量

藥物名稱常用劑量血漿半衰期用藥次數(shù)范圍(mg/d)（hr）(次/天)氨酰心安50-1006-91美托洛爾平片50-3003-42美托洛爾緩釋片50-3003-41比索洛爾5.0-1010-111卡濰地洛12.5-507-102索他洛爾160–3207-181-2心得安80–3203-61-2第六十九頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

1-阻滯效應(yīng)的選擇性與藥物劑量和劑型

-避免1過(guò)度阻滯

-維持1阻滯選擇性

-對(duì)血糖的影響（2）

-對(duì)氣道阻力的影響（2）

-對(duì)外周血管阻力的影響（2）

第七十頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

1-阻滯的選擇性、藥物劑量與給藥方法

通過(guò)把單次劑量降至50mg并將日給藥次數(shù)增至3-4次，維護(hù)美托洛爾平片理想的選擇性

1-阻滯效應(yīng)并確保作用覆蓋整個(gè)24小時(shí)給藥次數(shù)增加導(dǎo)致依從性下降，病人須配合控釋片一天一片即可達(dá)到上述狀態(tài)第七十一頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

平片與緩釋片之間的劑量轉(zhuǎn)換

第七十二頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

按日總劑量相同原則進(jìn)行轉(zhuǎn)換

普通倍他樂(lè)克:緩釋倍他樂(lè)克1:1

第七十三頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五琥珀酸美托洛爾與酒石酸美托洛爾劑量換算酒石酸美托洛爾:分子量684.822個(gè)氧原子:216=32，占原子量32/684.825%琥珀酸美托洛爾等摩爾劑量

=0.95酒石酸美托洛爾劑量酒石酸美托洛爾琥珀酸美托洛爾

50mg47.5mg100mg95mg第七十四頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五BetalocZOK?

四期

臨床研究總結(jié)第七十五頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五研究目的進(jìn)一步驗(yàn)證琥珀酸美托洛爾緩釋片在中國(guó)輕、中度高血壓患者的療效和安全性，進(jìn)行本四期臨床研究。第七十六頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五研究人員

研究單位主要研究者北京高血壓聯(lián)盟研究所（組長(zhǎng)單位）劉力生北京大學(xué)人民醫(yī)院孫寧玲北京安貞醫(yī)院周玉杰北京301醫(yī)院李小鷹北京協(xié)和醫(yī)院朱文玲上海市第一人民醫(yī)院戴秋艷上海第六人民醫(yī)院魏盟南京軍區(qū)總醫(yī)院江時(shí)森南京鼓樓醫(yī)院徐標(biāo)浙江大學(xué)一附院陳君柱浙江大學(xué)二附院徐耕中山大學(xué)第一醫(yī)院董吁鋼廣州市第一人民醫(yī)院李廣鐮哈爾濱醫(yī)科大學(xué)一附院李為民沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院韓雅玲

第七十七頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五研究時(shí)間開始時(shí)間：2005年10月17日（第一例受試者入選日期）結(jié)束時(shí)間：2006年4月7日（最后一例受試者結(jié)束日期）計(jì)劃入選300例，實(shí)際入選310例第七十八頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五研究設(shè)計(jì)多中心、開放、單組的臨床研究入組標(biāo)準(zhǔn)1.簽署書面知情同意書。2.18-70歲的男性或女性病人。3.新近診斷且尚未用藥的或2周內(nèi)未曾使用降壓藥物的輕、中度的原發(fā)性高血壓患者，平均90mmHgSiDBP<110mmHg，且平均SiSBP<180mmHg（坐位血壓指患者下次服藥前安靜休息5分鐘后于坐位所測(cè)的血壓）。第七十九頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五研究設(shè)計(jì)排除標(biāo)準(zhǔn)符合以下任何一條者，必須排除出本研究：1．已知或懷疑繼發(fā)性高血壓。2．靜息心率低于55次/分。3．病態(tài)竇房結(jié)綜合癥。4．P-R間期超過(guò)0.24秒的I度房室傳導(dǎo)阻滯，II、

III度房室傳導(dǎo)阻滯。5．非穩(wěn)定、失代償?shù)男牧λソ?。第八十?yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五研究設(shè)計(jì)排除標(biāo)準(zhǔn)6.不穩(wěn)定性心絞痛，3個(gè)月內(nèi)有急性心肌梗死或行經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)或心臟外科手術(shù)。7.有臨床意義的瓣膜病。8.哮喘或重度慢性阻塞性肺部疾?。‵EV1/FVC<70%,FEV1<30%預(yù)計(jì)值，或FEV1<50%預(yù)計(jì)值伴呼吸衰竭或右心衰的臨床表現(xiàn)）。9.1型糖尿病。第八十一頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五研究設(shè)計(jì)排除標(biāo)準(zhǔn)10.FPG>180mg/dl(9.99mmol/L)或HbA1c>9%或已知過(guò)去5年內(nèi)曾有糖尿病酮癥酸中毒的2型糖尿病。11.未經(jīng)控制的重度高血壓患者，即在任何時(shí)間出現(xiàn)靜息坐位舒張壓≥110mmHg或收縮壓≥180mmHg。12.ALT、AST或TBIL>3倍正常上限。13.Cr>2.5mg/dl。14.妊娠、哺乳期婦女。第八十二頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五研究設(shè)計(jì)排除標(biāo)準(zhǔn)15.已知藥物或酒精依賴。16.試驗(yàn)期間需服用除研究藥物以外的影響血壓的藥物。

17.已知或懷疑對(duì)研究藥物的活性或非活性成分過(guò)敏，對(duì)其他?-受體阻滯劑過(guò)敏，或存在其他研究藥物使用禁忌癥。18.研究者認(rèn)為不適合入選的其他情況。第八十三頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五研究藥物

琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5mg，每日口服一次，每次一片。琥珀酸美托洛爾緩釋片95mg，每日口服一次，每次一片。非洛地平緩釋片（波依定）5mg，每日口服一次，每次一片。第八十四頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五用法用量

在完成4周琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5mg治療期（隨訪3時(shí)），若受試者血壓仍未達(dá)標(biāo)（控制在140/90mmHg以下），則琥珀酸美托洛爾緩釋片劑量上調(diào)至95mg每日一次，每次一片。如8周末血壓未達(dá)標(biāo)（隨訪4時(shí)），則合用非洛地平緩釋片5mg，每日口服一次，每次一片。第八十五頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五流程圖第八十六頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五療效指標(biāo)

主要療效指標(biāo)：琥珀酸美托洛爾緩釋片治療8周后血壓達(dá)標(biāo)的受試者的百分比率和達(dá)標(biāo)受試者收縮壓和舒張壓較基線的下降值。血壓達(dá)標(biāo)是指血壓140/90mmHg以內(nèi)（不包括140/90mmHg）。

第八十七頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五療效指標(biāo)

次要療效指標(biāo)，包括：1)治療4周后血壓達(dá)標(biāo)的受試者的百分比率，所有受試者和達(dá)標(biāo)受試者兩個(gè)人群的收縮壓和舒張壓較基線的下降值；2)治療8周后所有受試者的收縮壓和舒張壓較基線的下降;3)治療12周后血壓達(dá)標(biāo)的受試者的百分比率，所有受試者和達(dá)標(biāo)受試者兩個(gè)人群的收縮壓和舒張壓較基線的下降值。第八十八頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五安全性指標(biāo)

1)不良事件2)實(shí)驗(yàn)室檢查，主要包括：尿常規(guī)血生化：空腹血糖（FPG），肝功能（ALT,AST,TBIL），血脂（TC,LDL-C,TG,HDL-C），腎功能（Cr,BUN），糖基化血紅蛋白（HbA1c）

（

HbA1c僅在已確診的糖尿病患者,或在本次研究中首次發(fā)現(xiàn)空腹血糖增高者>126mg/dl中進(jìn)行）第八十九頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五安全性指標(biāo)

3)其他安全性檢查，主要包括：體格檢查靜息心率12導(dǎo)聯(lián)心電圖第九十頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

研究結(jié)果第九十一頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五人口統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果(1)

本次試驗(yàn)共有321例患者進(jìn)入篩選期，最終來(lái)自14個(gè)中心的310例符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。入選但未給予研究用藥的受試者2例，給予研究用藥的受試者308例，完成研究的受試者281例，提前終止研究的受試者27例。第九十二頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五人口統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果(2)

所有病例中女性占45.1%，男性占54.9%。入選患者平均年齡51.1歲，>65歲的占11.1%，≤65歲的占88.9%。分析受試者的既往病史，其中具有一般病史的受試者例數(shù)為77例，占25.9%，常見合并疾病有糖尿病、高脂血癥、冠心病等。第九十三頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五受試者分配情況

進(jìn)入篩選期321篩選失敗-11

進(jìn)入治療期310未服試驗(yàn)用藥-2服用試驗(yàn)用藥308安全集（100%）無(wú)基線或基線后療效評(píng)估數(shù)據(jù)-11療效評(píng)價(jià)

297ITT集（96.4%）因偏離方案導(dǎo)致剔除-37療效評(píng)價(jià)260PP集(84.4%)

第九十四頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五療效評(píng)價(jià)結(jié)果（1）本研究入選患者的基線平均坐位收縮壓

148.6mmHg，平均坐位舒張壓96.3mmHg。本研究的主要療效指標(biāo)，即琥珀酸美托洛爾緩釋片

47.5mg和95mg治療8周后血壓達(dá)標(biāo)的受試者的百分比率，ITT分析顯示為69.0%，95%可信區(qū)間

(63.6%-74.3%)；PP分析顯示為70.4%，95%

可信區(qū)間(64.8%-75.9%)。達(dá)標(biāo)受試者收縮壓和舒張壓較基線的下降值，ITT分析顯示為17.5/13.8mmHg(P<0.001)，PP分析集結(jié)果與此相符合

(P<0.001)。第九十五頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五療效評(píng)價(jià)結(jié)果（2）本研究的次要療效指標(biāo)中，琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5mg治療4周后血壓達(dá)標(biāo)的受試者的百分比率為50.8%，95%可信區(qū)間(45.2%-56.5%)。所有受試者收縮壓和舒張壓較基線的下降值為10.2/8.1mmHg(P<0.001)，達(dá)標(biāo)受試者收縮壓和舒張壓較基線的下降值為15.5/12.9mmHg(P<0.001)?；赑P集受試者的進(jìn)一步分析結(jié)果支持此ITT分析結(jié)果。第九十六頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五療效評(píng)價(jià)結(jié)果（3）本研究的次要療效指標(biāo)中,琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5mg和95mg治療8周后所有受試者的收縮壓和舒張壓較基線的下降值為14.2/10.9mmHg(P<0.001)?；赑P集受試者的進(jìn)一步分析結(jié)果支持此ITT分析結(jié)果。第九十七頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五療效評(píng)價(jià)結(jié)果（4）本研究的次要療效指標(biāo)中，琥珀酸美托洛爾緩釋片95mg與非洛地平緩釋片5mg聯(lián)合治療12周后血壓達(dá)標(biāo)的受試者的百分比率為77.3%，95%可信區(qū)間(72.4%-82.1%)。所有受試者的收縮壓和舒張壓較基線的下降值為17.5/12.6mmHg(P<0.001)，達(dá)標(biāo)受試者的收縮壓和舒張壓較基線的下降值為19.9/14.7mmHg(P<0.001)

基于PP集受試者的進(jìn)一步分析結(jié)果支持ITT分析結(jié)果。第九十八頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五安全性評(píng)價(jià)結(jié)果（1）

共308例受試者進(jìn)入藥物治療期并服用研究藥物，全體安全集受試者暴露于試驗(yàn)藥物的平均時(shí)間為81.6天（11.7周）。

第九十九頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五安全性評(píng)價(jià)結(jié)果（2）報(bào)告的受試者不良事件發(fā)生率為22.1%(68/308)。報(bào)告的不良事件總數(shù)為91例，大部分是輕度的(85.7%)，中度不良事件12例(13.2%)，重度不良事件1例(1.1%)。共計(jì)13例試驗(yàn)受試者因不良事件退出試驗(yàn)。第一百頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五安全性評(píng)價(jià)結(jié)果（3）報(bào)告較多的不良事件包括上呼吸道感染(1.0%)、不適(1.0%)、疲勞(1.0%)、無(wú)力(1.9%)、高血糖(1.3%)、高膽固醇血癥(1.0%)、高甘油三酯血癥(1.6%)、失眠(1.0%)、腹瀉(1.0%)、嗜睡(1.6%)、頭暈(2.6%)、頭痛(3.6%)。研究者認(rèn)為2例嚴(yán)重不良事件的發(fā)生與試驗(yàn)藥物都沒(méi)有關(guān)系。本次研究中無(wú)死亡受試者的報(bào)告。第一百零一頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五安全性評(píng)價(jià)結(jié)果（4）其他安全性指標(biāo)包括尿常規(guī)、血生化、體格檢查、12導(dǎo)聯(lián)心電圖的結(jié)果顯示，治療前后的變化水平無(wú)臨床顯著性差異。靜息坐位心率全體安全集受試者基線期平均心率75.4次/分

4周治療期后平均心率下降4.5次/分；

8周治療期后平均心率下降6.2次/分；

12周治療期后平均心率下降6.9次/分。第一百零二頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五研究結(jié)論

綜上所述，本試驗(yàn)證實(shí)琥珀酸美托洛爾緩釋片治療可有效降低原發(fā)性輕、中度高血壓患者的收縮壓和舒張壓，治療8周后69.0%的受試者血壓達(dá)標(biāo)，并能安全耐受。第一百零三頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一百零四頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五倍他樂(lè)克ZOK的應(yīng)用實(shí)踐第一百零五頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五BetalocZOK的應(yīng)用病例一內(nèi)部交流資料第一百零六頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五病例一病史介紹患者男，50歲，工人，住院號(hào)0503560反復(fù)胸、氣喘六年，加重一周2006.09.09入院近兩年反復(fù)四次住院第一百零七頁(yè)，共一百三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五病例一體格檢查