第四章滅菌制劑與無菌制劑

第四章滅菌制劑和無菌制劑

蘇金柱王帥劉青英馬楠

第一節(jié)概述一、基本概念

滅菌制劑（SterilizedPreparation）

：采用某一物理或化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無菌制劑（SterilePreparation）

：在無菌環(huán)境中采用無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。滅菌和無菌制劑注射用制劑眼用制劑植入型制劑創(chuàng)傷用制劑手術(shù)用制劑注射劑、輸液、注射粉針滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑植入片潰瘍、燒傷及外傷用溶劑、軟膏、氣霧劑等止血海棉、骨蠟二、滅菌和無菌制劑的類型直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑三、滅菌和無菌制劑的質(zhì)量要求除應符合制劑的一般要求外，還必須符合：無菌成品中不應含有任何活的微生物；無熱原制劑內(nèi)不應含熱原，特別是用大體積的，供靜脈或脊椎腔注射以及一次用量超過5ml的注射劑；可見異物及不溶性微粒應符合藥典的要求；安全性應具良好生物相容性，對組織基本無刺激性，一些非水溶劑和附加劑必須經(jīng)動物實驗證實無刺激性和毒性，以確保安全；滲透壓注射劑滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近；大容量還有等張要求。pH一般控制在pH4-9穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期間安全有效；其他降壓物質(zhì),蛋白質(zhì),鞣質(zhì)1.制藥用水的制備2.熱原的去除3.液體過濾4.空氣凈化5.滅菌與無菌操作第二節(jié)、滅菌制劑和無菌制劑的相關(guān)技術(shù)飲用水1純化水2滅菌注射用水4注射用水3按使用的范圍不同分

一般應根據(jù)各生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。藥品生產(chǎn)企業(yè)應確保制藥用水的質(zhì)量符合預期用途的要求。一、制藥用水的制備（一）概述制藥用水的種類飲用水（tapwater)--

為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛(wèi)生標準》（用于藥材的漂洗、制藥用具粗洗及藥材的提取溶劑）。純化水（purifiedwater)--為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法等制得的供藥用的水，不含任何附加劑(配制普通藥劑的溶劑或試驗用)。注射用水(waterforinjection)--為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水(無熱原水；配制注射劑、滴眼劑等)；滅菌注射用水(sterilewaterforinjection)—注射用水按注射劑生產(chǎn)工藝制備，不含任何添加劑(注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑)；

(二)各種水的來源及質(zhì)量要求制藥用水質(zhì)量要求（符合Ch.P2010二部各自項下的規(guī)定)純化水：檢查項目包括酸堿度，硝酸鹽與亞硝酸鹽，氨，電導率、總有機碳或易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬。注射用水：規(guī)定pH為5.0~7.0，氨濃度不大于0.00002%，內(nèi)毒素小于0.25EU/ml，其他檢查項目與純化水相同。滅菌注射用水：應符合注射用水項下各項檢查的規(guī)定，并應符合注射劑項下有關(guān)規(guī)定。

滲透現(xiàn)象反滲透現(xiàn)象鹽水半滲透膜純水反滲透法：20世紀60年代發(fā)展起來的，國內(nèi)目前主要用于原水的處理，美國藥典將其用于制備注射用水。

反滲透法（圖示）

半透膜：膜材為醋酸纖維素膜和聚酰胺膜

濃度差：兩側(cè)分別為鹽溶液和純水

外壓力：大于滲透壓，達到鹽、水分離1.醋酸纖維素膜2.聚酰胺膜純水鹽溶液施加的外壓力

反滲透法制備高純水的工藝流程原水

多介質(zhì)過濾活性碳吸附精濾高壓泵一級反滲透二級反滲透高純水高壓泵反滲透法優(yōu)點：耗能低、水質(zhì)好、設備使用與保養(yǎng)方便等；離子交換法:

采用離子交換樹脂,除去水中存在的陰陽離子的方法（比電阻大于100萬Ωcm，對細菌和熱源也有一定的去除作用

特點：化學純度高、

設備簡單、耗能小，

成本低

常用交換樹脂陽離子樹脂床、陰離子樹脂床、

混合樹脂床串聯(lián)陽離子交換樹脂：氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）Na+

陰離子交換樹脂：氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：Cl-處理原水的流程：陽床脫氣塔（CO2）陰床混合床新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型舊樹脂（老化）：再生---強酸、堿

用途：可作普通制劑的溶劑，還可作蒸餾法制備注射用水的水源。當原水含鹽高達3000mg/L時,不宜采用離子交換法制備純化水.（1）蒸餾壁法制備槍注射跨用水制備校注射賀有水鞭最經(jīng)宴典的粥方法般。種類端：塔式祥和亭煎式蒸儀餾水辦器、賞多效碼蒸餾撇水器鉗和氣涂壓式四蒸餾用水器艙。構(gòu)成點：蒸發(fā)染鍋（芒塔）校、隔潤沫裝博置和悔冷凝廈器②多粉效蒸鞠餾水貢機特點蹤蝶：熱效哭率高寇、耗昆能低蛛、出古水快、純度蹲高、作水質(zhì)主穩(wěn)定、并有斜自動蟲控制移系統(tǒng)浪。③汽升壓式恨蒸餾沫水器利用愚離心須泵將省蒸汽雅加壓,以提短高蒸掏汽利峰用.特點臟：無需攪冷卻袋水、耗能印大.用于等蒸汽摔壓力峰較低,工業(yè)約用水飛比較洋短缺案的廠曉家用.多效蒸餾水機蒸餾塔設備固定架控制面板

冷凝器

附錄ⅩⅥ制藥等用水哀規(guī)定制藥道用水蜘的制主備從系統(tǒng)設計塊、材炭質(zhì)選勢擇、絨制備燈過程顛、貯蛛存、巡壽分配超和使快用均絨應符抓合藥品生產(chǎn)楚質(zhì)量扶管理丟規(guī)范草的要僚求制藥示用水帳系統(tǒng)秤應定皂期進獄行清灣洗與喇消毒攪，消蠢毒可屑以采葛用熱扎處理潮或化較學處塊理等疲方法單。采蠶用的休消毒涼方法也以及息化學狠處理御后消烏毒劑史的去卷除應南經(jīng)過叫驗證聾。為保菠證注脅射用棟水的蠅質(zhì)量穿，應減蠢少原塘水中腸的細拒菌內(nèi)褲毒素扛，監(jiān)控俘蒸餾黃法制子備注叨射用圍水的協(xié)各生望產(chǎn)環(huán)陣節(jié)，并防宜止微榴生物塞的污僚染。得應定期臉清洗送與消窯毒注腳射用洪水系統(tǒng)。注射的用水冒的儲郊存方妥式和躬靜態(tài)醉儲存挺期限灶應經(jīng)握過驗督證確娃保水神質(zhì)符沖合質(zhì)妹量要遣求，敘例如望可以匪在80釋℃以上坐保溫或70密℃以上保溫摸循環(huán)顆或4℃以下家的狀口態(tài)下香存放偏。（一膜）概索述過濾肚的概膚念:利用侵過濾折介質(zhì)丟載留暗液體侵中混例懸的談固體閥顆粒捐的分離鋸的作計用。濾材趕、濾疏漿、草濾餅用或濾汽渣、液濾液濾器:撥a.垂熔課玻璃綱器b.砂濾即棒c.微孔初濾膜祝濾器d.板框蜜壓濾駐機e.鈦濾氧器二、偷液體終的過定濾1、過植濾機竹制：迅（1）介順質(zhì)過靜濾：介質(zhì)限的攔縮慧截作云用進瓣行固棉－液缺分離表面揭濾過鼓：顆粒>孔徑蜘如微層孔濾馬膜、欠超濾傳膜和劫反滲舒透膜貢等深層煩截流荷：顆粒<孔徑宵如每砂濾六棒、曲垂熔洪玻璃靈漏斗錢、多爪孔陶鬼瓷、廁石搖棉濾友過板翼等（2）濾筆餅過嗚濾：固體枯粒子冠聚集濱在濾希過介膨質(zhì)表否面逐觸漸增用厚形牧成濾兔餅層乒起攔浙截顆看粒的檢作用場。（二盆）過政濾機侵制與甘影響勝因素液體偶的流繭動遵號循Po綁is舌eu提il窯e公式斑：V－過違濾容舅量；P－操艱作壓仆力；r－流蹈過層死中毛加細管枕半徑饅；t－過叉濾時粒間；－液鎖體粘剪度；L－毛殖細管認長度鮮；V/冷t－過教濾速久度。P加壓牙或減婦壓濾萄過法四趁熱揀濾過r助濾役劑。l預濾2、影藝響濾售過的景因素ltrPVhp84=常用綁的助賊濾劑棒：①硅隆藻土(主要散成分助二氧雷化硅)；②活填性碳(有較遷強的回吸附戀熱原湊和微全生物體的能壟力，厲能吸喚附生勿物堿傅類藥濫物)；③滑跑石粉(吸附擠性小臥，能守吸附尾溶液耳中過尼量不戶溶性康的揮內(nèi)發(fā)油夕和色我素，羨適用視于含緞粘液折、樹際膠較稀多的淘液體)；④紙惠漿(有助廈濾和渡脫色搭作用練，中邪藥注眨射劑若中應鎖用較情多)。1.聞常用打濾器(1撐)砂濾敏棒硅藻急土濾仆棒,多孔狡素瓷前濾棒特點量：砂濾尚棒價按廉，永濾速搶快，易于薯脫砂德，對溝藥液粗吸附刮性強谷，吸留探藥液現(xiàn)多，厚難于刑清洗捎，可能恒改變餓藥液pH值,注射布劑生尼產(chǎn)中擴一般摩作粗濾之用霉。（三圈）過偷濾器頭與過賤濾裝態(tài)置(2慎)鈦濾卷器粉末六冶金閣加工挖制成抖，鈦尺濾棒紫與鈦茂濾片特點蛾：抗熱痰震性府能好題、強街度大茄、重測量輕不易場破碎才，過盞濾阻棟力小孤，濾更速快注射腸劑生隊產(chǎn)中恰一般接作粗貫濾之鍋用。(3螞)垂熔汪玻璃該濾器1～6號特點醉：化學模穩(wěn)定睡性強頂，對悼藥液諷的pH值無啟影響;濾過傍無渣繼脫落曬，對扯藥物艦無吸超附作咱用；易于質(zhì)清洗變，可層以熱芽壓滅途菌等;價格浴較貴夠，脆議而易沉破常作滅精濾君或膜垃濾前練預濾.3號多障用于打常壓幫過濾易，4號多太用于訊減壓露或加拳壓過稻濾，6號用謹于除秧菌過糧濾。(4河)微孔深濾膜步濾器侮：高分賴子孔徑0.摩25～14m特點舟：孔徑奸小、蘭均勻惠、截咱留能摔力強蹤蝶；孔隙紛率高殖，濾廚速快雜；無介酷質(zhì)脫有落也主不影含響藥宮液的pH值；濾膜頓吸附壓性少協(xié)，不打滯留陡藥液箱；藥液脅之間細無產(chǎn)歸生交睛叉污己染測定冤孔徑禾大小:泡點塘法膜：展醋酸引纖維健膜、給硝酸虧纖維供膜、螺醋酸灘纖維約與硝酸波纖維所混合煌酯膜肯、聚亭酰胺挺膜、房誠聚偏狗氟乙旗烯膜切等(4緊)微孔妨濾膜若濾器理化珠性質(zhì)澇：熱塌穩(wěn)定告性；楚化學預性能犯穩(wěn)定麥。尼龍種膜或怕聚四版氟乙裙烯膜畜化學稀穩(wěn)定避性好叔。主要織用于摩注射名劑精既濾和遙除菌佳過濾皂。缺點衡：易堵務塞；有些擾濾膜添化學睡性質(zhì)梨不理容想。念如纖維倒酯膜蹤蝶不適貓于酮傅類、筒酯類耽、乙醚-乙醇斬混合激溶液丈以及逐強酸棉強堿劣；(5茄)超濾念膜濾葛器：有機艘高分損子聚舞合物朱制成能截侄流溶弓液中牧的高摸分子鞭及膠細體微窗粒，撞截留砌的粒太徑范努圍為1～10麗n餐m，超濾額膜可戰(zhàn)除熱必原超濾但膜的炎孔徑權(quán)以截選留的涼分子碎量表欄示。(6嶺)其它:如普獄通漏燦斗(玻璃謝和布孟氏)、板然框式擺壓濾夾機等粗濾塘濾器哪：砂濾歪棒板框老式壓吊濾器鈦濾建器精濾講濾器夸：垂熔嶺玻璃瀉濾器微孔筒膜濾至器超濾紹膜濾弓器4濾器遺選擇在注勵射液憶生產(chǎn)簽中，泡一般籮采用興二級遷過濾招：高位飼靜壓發(fā)過濾減壓積過濾加壓尊過濾5常見帳過濾蛛方式加壓帖濾過兇裝置減壓欲濾過箏裝置1定義悄及組則成定義復：熱原擇（py挖ro蓬ge蓮n）是貌注射東后能供引起槽人體賀特殊開致熱皆反應春的物境質(zhì)總胞稱?；鹗俏呱镌缘拇鷿B謝產(chǎn)陷物。超大多綁數(shù)細蝴菌都學能產(chǎn)剩生熱退原，覽但革蘭帶氏陰站性桿深菌產(chǎn)生呼的熱怕原致桑熱能育力最偶強。組成激：熱原侍是由碰磷脂制、脂杏多糖玩及蛋鞭白質(zhì)嚇組成冤的有暢機高搏分子惰復合穴物，局也稱悔內(nèi)毒逆素(e賣nd件ot脾ox某in墓),其中寸脂多悔糖(l殺ip扛ol痰ys徹ac局ch襯ar臨id挨e,倦L識PS污)是內(nèi)宴毒素邊的主捎要成助分，鏡具有持極強丘的熱棄原活粘性。熱原=內(nèi)毒逗素=脂多迷糖。三、焦熱響原的去除2.熱原塑的性楊質(zhì)①耐泳熱性射：18喘0胃~2描00C顆2尼h、25綠0C兼45鍛m傻in、65娛0C封1賄mi歌n可徹拒底破乒壞②水運溶性蓄：③不驢揮發(fā)潛性：④過心濾性妖：分子繳量約10106，大壁小約1~朗5嫁nm⑤吸附送性：可被退多孔島性活刪性碳筑吸附⑥被好化學篩試劑包破壞衫：濃硫國酸-重鉻找酸鉀姓溶液艱、氫脾氧化懂鈉、寺高錳晉酸鉀地及過議氧化非氫均柿能破負壞熱郊原3.熱原清污染痕途徑①聚經(jīng)溶拳劑（鏟注射踢用水貪）帶饑入：②經(jīng)信原料身帶入鼻：③經(jīng)簽使用不的容趕器、耳用具羨、管精道及慮裝置些等帶樓入：④經(jīng)因制備僵過程步與生系產(chǎn)環(huán)縣境帶馳入：⑤眼經(jīng)滅墳菌后費帶入竊：⑥歉經(jīng)輸謠液器數(shù)帶入飲：4、熱烈原的慚去除錄方法(1懼)高溫飯法；25川0℃，30就mi以n以上墻。(2愧)酸堿訴法；重鉻園酸鉀什硫酸其清洗市液或袋稀氫調(diào)氧化拜鈉液棚。(3廚)吸附芳法：活性告碳用餡量0.恢05匯-0只.5蛙%(與w/柔v)。(4旁)蒸餾關(guān)法：多效荷蒸餾潔水機車制備錦蒸餾借水(5封)離子掏交換浩；10濃%的#3妥01弱堿謊性陰參離子宗交換鄙樹脂妥和8%反#囑12熔2弱酸京性陽視離子烏交換舉樹脂勝，除冠去丙交球注幕射液揚中熱勇原。(6循)凝膠銅過濾遮法；二乙壘氨基珠乙基牛葡聚表糖凝濫膠(分子聲篩)。(7識)反滲蠻透法；通需過三那醋酸甲纖維染膜除芳去熱摸原。(8買)超濾闊法；3.剖0~辰15樸nm超濾購膜。(9低)其他檔方法如二泥次以區(qū)上濕販熱滅譜菌，柏或適治當提駱高滅斥菌溫僵度和付時間芝，以餡及微逮波等挖。5.熱原連去除放方法惹的應驢用①筐容器部上熱飯原：可用帶高溫銷法及耍酸堿瓦法。②水寶中熱倡原：蒸餾讀法及模反滲痰透法。③溶挺液中否熱原晝：吸附僚法及糟超濾雕法。活性澇炭對慕熱原赤有較詞強的肌吸附向作用核，此愿外還貌有助址濾脫鼻色作瓜用，注踩射劑親中廣含泛采優(yōu)用。揮超濾校膜近槳年已寨逐步勻用于斧注射評劑用腐于截屆留大頓分子諒雜質(zhì)霸以提數(shù)高澄柳明度模及除橡去熱蔽原。概念滅菌(st坑er吉il術(shù)iz繳at集io熟n)：應碎用物話理或辣化學鑒等方懇法將阿物體創(chuàng)上或坡介質(zhì)榆中所有微生瀉物、之繁殖攪體及其芽孢全部始殺滅鎖或除泡去的手憤段。滅菌捏法(th糕e形te制ch部ni像qu尋e盾of浪s科te相ri崇li完za扶ti夜on)：殺娛滅或置除去胃所有丹微生監(jiān)物、圣繁殖援體和冊芽孢態(tài)的方妻法或占技術(shù)萍。四、滅族菌與考無菌剛技術(shù)40概念無菌(st哭er誤il正it腸y)：在御任一除指定御的物催體、稠介質(zhì)機或環(huán)或境中鞋無任飯何活的油微生捐物。無菌游操作(as平ep近ti核c居te學ch表ni緞qu框e)：在李整個粒操作怨中利晃用或適控制煮一定最的條券件，委使產(chǎn)疫品避免輝被微劑生物瘦污染的一本項操作宜方法餃和技慘術(shù)。滅菌陳和無拔菌的聯(lián)系早區(qū)別曲？四、滅路菌與港無菌漫技術(shù)41消毒(di技si斤nf敞ec彎ti暮on)：以拆物理偉或化幼學等柳方法殺滅物體砌上或托介質(zhì)些中的菌除芽斧胞以菠外的病原訂微生鍛物的手段群。消毒胸劑：對忠病原雞微生芝物具程有殺滅歸或除攜去作用誘的物菜質(zhì)。防腐(an病ti統(tǒng)se轟ps摟is)：用財物理確或化屬學等詳方法抑制微生傘物的厲生長陜與繁賴殖的投手段可，亦落稱抑匪菌。防腐緒劑：對狗微生少物的如生長購與繁作殖具朋有抑制作用忽的物瞧質(zhì)，徐亦稱嶼抑菌弊劑。防腐渡和消蓮毒的聯(lián)恭系區(qū)袋別？四、滅而菌與黨無菌哨技術(shù)藥劑招學中月滅菌止法可挽分為腿三大敗類：腔即物理般滅菌絮、化誤學滅萬菌、絕無菌峰操作針法。干熱某滅菌扯法物理效滅菌宵法濕熱砍滅菌帥法射線塔滅菌雹法濾過嬸滅菌勸法滅菌瞎法氣體體滅菌嘆法化學轎滅菌社法化學劫藥劑惜殺菌謹法無菌列操作年法（一捏）物壤理滅狗菌技進術(shù)利用按蛋白貓質(zhì)與扇核酸妥具有逗遇熱、射線不穩(wěn)遞定的禍特性民，采巧用加熱、射線和過濾方法插，殺滅疾或除房誠去微生闊物的墨技術(shù)動稱為瘦物理妹滅菌恐法，版亦稱槍物理臺滅菌諷技術(shù)括。1.干熱絹滅菌柴法2.濕熱歉滅菌抵法3.過濾掩滅菌聚法4.射線頂滅菌刻法滅菌蝕原理鋒：特點孔：方法總：火焰聲滅菌揪法：干熱閘空氣顛滅菌鋪法：應用洗范圍縮慧：破壞柴蛋白均質(zhì)與編核酸澆氫鍵且，導定致蛋圍白質(zhì)吸變性頃或凝路固、皺核酸逃破壞仗，酶渠失活監(jiān)，微落生物片死亡本法甘熱空煎氣穿婚透率邪弱、茂比熱愛小，速溫度違不夠圈均勻縫，滅賣菌溫筒度高垃、時較間長貞?；鹧媲o滅菌毅法及續(xù)干熱袖空氣盡滅菌剖法。直接仁在火擇焰中債灼燒軟的方描法。圖將滅劫菌物辣品通且過火巴焰3~芝4次，20秒/次。迅速嶼、可扶靠、咱簡便適于粗玻璃鵲、瓷次器或窮金屬疼等用立具，竄不適創(chuàng)于藥螺品滅扇菌。用高安溫干華熱空蜻氣滅毀菌的蔽方法踏。16塌0~只17舒0C，>2饒h17嘩0~它18恩0C，>1咽h25悼0C>45等mi啊n玻璃恭、金然屬、快纖維館制品耐高焰溫固設體藥蘇品或練試劑濕熱走不易劇穿透肝的油釘性物形質(zhì)如折液狀嗓石蠟冠、凡喇士林鴨及注壇射用焰油等既的滅旨菌不適狠于橡航膠、贊塑料叔及大籌部分姜藥品斬。1.干熱她滅菌GM雹H系列阿對開鎮(zhèn)門干旺熱滅齒菌烘梯箱電能食為熱梳源（垂干熱欠），25隸0℃溫度造下滅漲菌。采用PL權(quán)C電腦飄控制畢，對持內(nèi)部續(xù)溫度認可自直動記摸錄。出風蒸口裝筐有高跡效空旱氣過金濾器過，防伐止了薪外界粉對內(nèi)卻部的眼污染怪。內(nèi)部梅裝有挽高溫撤高效恰過濾斥器，顯內(nèi)部造循環(huán)采熱風令經(jīng)高纖溫高橡效空已氣過妥濾器播過濾明，保府證了逐進入艱有效俘空間滴的熱軋風達振到10庫0級潔孤凈要陳求。2.濕熱咽滅菌撫法:系指歷用飽和呀蒸氣、沸水或流通胡蒸氣兵（高溫時高濕側(cè)環(huán)境坊）進行榴滅菌畝的方罪法。特點：蒸氣結(jié)潛熱據(jù)大、霜穿透查力強晉，滅薦菌效損率高恒、滅袍菌溫稅度低慶、時迫間短詢。作用趨可靠握，操熊作簡觸便等奔。包括揀：熱壓徹滅菌鋪法＊＊秋＊流通寧蒸氣慣滅菌孕法煮沸敬滅菌依法低溫風間歇扁滅菌欠法（1）熱含壓滅乏菌：采充用大瓶于常壓叮飽和哪水蒸惠氣加熱巧法殺似滅微緒生物永的方疼法。拌為熱槐力滅己菌中最有遙效，噴滅菌虛可靠，能察殺滅所有憑細菌外繁殖蒸體和疤芽胞，用慮途最乞廣的旱方法爭。滅菌倉條件卷：適用烘范圍脾：11翁5.和5C（67志k管Pa），30著`脊12萄1.瘋5C（97拼k蘇Pa），20嶺`12寶6.耳5C（13塌9忍kP齡a），15框`濕熱熱滅菌臨一般剪要求F0＝1～12分鐘窄。藥物輝制劑腥、玻呈璃器砍皿、酬金屬齒容器輩、瓷磚器、帝橡膠金塞、村無菌惹衣、逗敷料采及其登它遇五高溫腐及濕竿熱不紫發(fā)生愈變化罩或破雜壞物弊質(zhì)。2.濕熱腹滅菌（2）流奸通蒸省氣滅雹菌和折煮沸披滅菌流通堪蒸氣謊滅菌沸是用10底0℃的流轎通蒸禮氣加截熱滅圖菌的細方法水。煮沸漸滅菌觸是把服待滅釘菌物末品放才入沸盛水中究加熱首滅菌淚的方箭法。流通塞蒸氣旋滅菌虧與煮嫂沸滅址菌條姜件為10歲0℃捉3末0~檢60憐m旱in。缺點析：不年能保滾證殺占滅所鞏有的碰芽孢反，如帶破傷糾風等智芽孢穗，不是計可靠塞的滅采菌法.制備包過程卸中要廁盡可班能避聞免污籃染，貪這點底必須額充分然注意侮。本法烈一般個用于派消毒訊或不賀耐高峰熱制百劑的訪滅菌且。目前同我國魄藥廠諒生產(chǎn)系注射暫劑，奔特別同是1-希2晨ml注射符劑及妥不耐蔬高熱材的品冶種，可?？紤]翼采用作這種矛滅菌展法。2.濕熱規(guī)滅菌(3看)低溫糾間歇蝴滅菌島法系指連將待蛙滅菌知物置60引~8聾0℃的水拳或流淡通蒸喉氣中可加熱60汁mi勿n，殺獵滅微興生物毀繁殖巷體后疫，在北室溫府條件譽下放壤置24自h，讓肉待滅租菌物兇中的脂芽孢衛(wèi)發(fā)育筆成繁關(guān)殖體蓋，再維次加米熱滅廚菌、曾放置緒，反餃復多燈次，直至股殺滅扁所有遼芽孢。該法兇適用接于不耐泉高溫拔、熱覆敏感扒物料影和制晶劑的滅侮菌。缺點啟是費淺時、摸工效涉低、顆滅菌挨效果耀差，加入何適量盟抑菌爬劑可帆提高屯滅菌笨效率梅。影響巴濕熱艘滅菌碎因素絕：①微芬生物陜的種礦類、猶發(fā)育科階段墻和數(shù)池量耐熱災、壓涂次序看：芽孢龍＞繁難殖體義＞衰上老體微生設物數(shù)晴量解滅菌終時間影響尾濕熱援滅菌既因素②蒸縱氣性志質(zhì)蒸氣飽和航蒸氣濕飽藍和蒸姓氣過熱引蒸氣熱含絮量熱穿繭透力滅菌丑效率影響揮濕熱洽滅菌硬因素③滅枕菌時娘間和坐藥物柏性質(zhì)滅菌棄溫度平愈高矩，滅桶菌時尋間愈廉長。隆藥品借被破夫壞的禁可能姜性愈天大。原則材：在尺達到暈有效聯(lián)滅菌婚的前軍提下因，盡愿可能龍降低下滅菌邀溫度騰和縮悲短滅揮菌時栗間。液體頸制劑礎的介陵質(zhì)性近質(zhì)：pH值、噸營養(yǎng)剝成分榜等。影響忍濕熱逮滅菌境因素④滅煉菌物屬品體尺積及旦排布柜內(nèi)梁物品盆放置倘不能足太擁鋼擠，楚確保案蒸氣勉流通吉；并岔用擺允放要聞整齊災、均腳勻，貧以何胡證溫拉度的煌均勻陡性。3.過濾鳳滅菌慘法系指筋采用進過濾域法除統(tǒng)去微笨生物墳的方邪法。使該法甜屬于機械夫除菌方法厭，該罩機械位稱為犯除菌軋過濾燦器。該法應適用策于對熱秀非常權(quán)不穩(wěn)羊定的景藥液奪、氣剛體、銀水等物品耀的滅低菌。對滅嫌菌用過濾泊器應有乞較高惰要求答。（繁殖差體>1m者，排芽孢0.漠5m）常用寸的除嗚菌過蓮濾器寺：0.婆22聲μm的微村孔濾楊膜器(過篩石作用醋的濾妖器)和0.轟3肉μm野G6垂熔唉玻璃塞濾器情。(阻留鏟作用勞濾器欲這類喂濾器曬如壓撞力過彩大或大波動彼，細撇菌可乒能被光擠過湖，影朵響滅污菌效期果。)4.射線膏滅菌謝法系指田采用輻射嬌、微螺波和紫外意線殺滅夕微生救物和姻芽孢籍的方福法。包括雹：（1）紫林外線都滅菌探法（2）微目波滅蛾菌法（3）輻菊射滅起菌法（1）紫瓣外線蠻滅菌舍法系指富用用紫外吹線（能色量）干照射梅殺滅微生洞物和史芽孢的方躍法。紫外逃滅菌暢的波尼長:2計00蕩~3接00明nm，25牌4n轟m最具鹿強滅喝菌力千。滅菌扔機理編：核選酸蛋擾白變舉性、?？諝饴┲醒鯙猱a(chǎn)那生微您量臭崗氧。（1）紫塑外線等滅菌顧法紫外綱線穿透秤能力耍弱，并忽能被蒙普通幸玻璃殲吸收統(tǒng)，裝于五容器居中的植藥物傲不能雷用紫扭外線舞滅菌。紫外幣線對測人體味有一定蹦的傷耍害，照踩射過殃久易度引起義結(jié)膜肉炎、閘紅斑蚊及皮悼膚燒責灼。注意邀事項控：僅作港空氣址、表途面，高蒸餾乳水滅暢菌，6~顆15益m3空間30瓦燈壟一只嚴禁灣在紫旁外燈楚下操夸作使用杠時限（2）微葵波滅憑菌法采用怕微波撇（頻饑率為30儲0M卷Hz稠~3吃00巷kM慘Hz療)照射多產(chǎn)生留的熱能殺滅賤微生良物和籮芽孢瓜的方推法。微波商殺菌屬機理熱效掉應—使微文生物橡中蛋壞白質(zhì)選變性京而失枝活。非熱韻效應—干擾唉了微警生物已正常狗的新太陳代剩謝，拴破壞圍微生份物的渣生長流環(huán)境甜。低溫皺（70此~8詠0℃）即結(jié)可殺謝滅微總生物鞭，不喝影響渾藥物候的穩(wěn)滋定性奮。（2）微來波滅娛菌法特點羽：熱傷在加上熱的腫物質(zhì)居內(nèi)產(chǎn)慣生，經(jīng)具有余低溫胞（70扮~8具0C）、貓迅速篇（2~岡3園mi換n）、原加熱印均勻槽，節(jié)滔約能嗎源，肚不污棟染環(huán)勿境，蹲操作歸簡單歡，易關(guān)維護奧等特蹄點。適用昌范圍衡：熱氣敏感億藥物隱（如VC、阿花司匹遠林）（3）輻珍射滅昆菌法系指開采用孫放射斧線同浴位素答（60Co和13頭7Cs）放販射的γ射線殺滅午微生的物和繳芽孢的方客法。遷輻射免滅菌嚇劑量案一般追為2.矛5×梨104Gy。原理批：射勒線可租使微讀生物依的分癢子直廳接發(fā)差生電挽離，菌產(chǎn)生兵破壞畏正常趕代謝殊的自哀由基靈，最呈終使閑微生滲物遭佳到破賺壞。優(yōu)點嘴：不升備高產(chǎn)狡品溫禿度，隊穿透懸力強兇，滅辱菌效非率高手。適應涌范圍：不耐毀熱產(chǎn)念品滅殖菌，宇適于族已密催封物互品滅霧菌。缺點睬：設備省費用誼較高唉，對違操作乒人員據(jù)存在簽潛在碗的危盆險性梁，對撫某些揭藥物絮（特蹤蝶別是斥溶液話型）凍可能丟產(chǎn)生罪藥效第降低?；虍a(chǎn)逆生毒嘴性物樓質(zhì)和流發(fā)熱囑物質(zhì)皂等。不適塊用于由蛋白極、多球肽、嫂核酸闊等生克物大塌分子招藥物持滅菌γ射線濁適用乳于較細厚樣森品的僑滅菌焦，維受生素腫類、械抗菌牌素、激素管、肝釀素、肢羊腸惕線、勸醫(yī)療旱器械亞等物揭質(zhì)的泳滅菌呢。（二消）化家學滅沖菌法系指義用化學計藥品直接瓣作用蓮于微課生物宗而將逢其殺逮滅的襲方法候。殺菌眾劑是指貝對微丙生物帖具有滑觸殺你作用拳的化達學藥迅品。鄭分為氣體殺菌輝劑和液體殺菌采劑。殺菌丸劑只對盲微生揉物繁蒙殖體劇有效鄭，不努能殺勢滅芽饅孢。殺菌鼓效能灑決定滿于微兩生物個的種烏類與潑數(shù)量患、物適體表嗚面光復潔度養(yǎng)或多張孔性疑以及疫殺菌玻劑的冒性質(zhì)脅等。氣體鹿消毒:該法仗適用技于環(huán)境品消毒和不耐阿熱的綿醫(yī)用才器具仔、設敘備和紫設施等的河消毒旁，亦徑用于粉末醉注射且劑的消喬毒。環(huán)氧炭乙烷隙：殺菌預機理延：烷幟化作重用，鈔對細鮮菌的呀代謝賊產(chǎn)生貴不可乖逆損盛害。適用避范圍棗：塑掙料容曠器、肆對熱親敏感熔的固勤體藥綿物、濫紙或虛塑料山包裝咽的藥扣物、鄰橡膠態(tài)制品腥、注但射筒噴及注堆射針軋頭、撕衣著泳敷料竊及器霉械等為的滅討菌。甲醛炕蒸氣魄：室內(nèi)松的滅摟菌，連每立駕方米糊空間姥用40％甲復醛溶呀液30柱m拴1，室熔內(nèi)空擊氣滅競菌還芳可用丙二分醇及睛乳酸。（二喉）化姓學滅礦菌藥液隙消毒心：0.辦1％~0你.2％新拾潔而層滅溶蓬液；2％苯勝酚或明甲酚斤皂溶灣液；75％酒須精等譜；1%聚維塊酮碘疊。該法勾常作利為其志他滅緣瑞菌法饑的輔貝助措碰施，適用致范圍超：物某體表做面，暈包括姥無菌架設備押，無厚菌室?guī)浀牡氐久?、渣墻面諷、臺怒面等麗。（二敢）化躬學滅排菌在制鎖劑工雹業(yè)上懷應用臣化學路殺菌誘劑，鼠其目乖的在懸于減嗎少微萌生物紫的數(shù)退目，酒以控鼻制無先菌狀須況至弱一定泰水平胞。（三捧）無秋菌操獄作法系指整個負過程控制聽在無菌條件位下進則行的尼一種銷操作順方法鐮。無菌達分裝茅及無摟菌凍多干是轟最常鄙見的翼無菌朗藝.該法特適用礦于一緒些不耐座熱藥譽物的慕注射熄液、梳眼用下制劑網(wǎng)、皮勸試液妄、海堤綿劑太和創(chuàng)午傷制半劑的制備.無菌努操作悔法包威括無菌磁操作賀室的鑼滅菌和無菌冠操作兩個惜環(huán)節(jié)測。1.無菌藝操作麻室滅腰菌1)甲醛口溶液脾加熱院熏蒸須。2)紫外朵線滅抗菌：睜每天槐工作住前開箭啟紫挨外線奶一小株時，臂中午柔休息母時間意也要好開0.克5-涂1小時或。3)液體守滅菌秀：用3%酚溶做液、2%煤酚古皂溶科液、0.亞2％新坦?jié)崰栒缛芨乙夯?5％酒昌精等集對室粒內(nèi)空責間、燥用具爹、地瘡面、迷墻壁連等噴挺灑或冊擦試甲醛燭溶液提加熱痛熏蒸項法氣體支發(fā)生博裝置（蒸角氣加縮慧熱夾某層鍋葬）液態(tài)揀甲醛甲醛等蒸氣鼓風怒機無菌現(xiàn)室關(guān)應閉熏拳蒸12桶~2允4h濕度講﹥60逃%溫度絨﹥25于℃25礦%氨水除氣3h2.無菌漆操作無菌嗎操作許的場診所無菌瓶操作穩(wěn)室、結(jié)層流運潔凈嘴工作醉臺、田無菌剛操作漆柜。無菌區(qū)操作愚的所薦用物寸品、顏器具男、環(huán)庸境操作湯人員無菌斗操作操作深人員主進入攤操作晶之前燦要洗寒澡并健換上塔已經(jīng)剝滅菌烏的工歌作服就和清位潔的栗鞋子翼，不癥使頭竹發(fā)、搭內(nèi)衣歸等露度出來棵，以術(shù)免造仁成污丸染機綢會。安瓿宗要15熱0-舟18弊0℃，2-戀3h干熱辮滅菌篩；橡塞皮塞驚要以12糊1℃，1h熱壓原滅菌遮；有晌關(guān)器貨具、豪機器改都要澡滅菌倚。用無戴菌操評作法瘦制備岡的注潔射劑姜，要肯加入抑菌縱劑。小量剝無菌盾制劑誰的制堪備，撤可在巾無菌乏操作桐柜中壩進行友。無菌枕操作終場所淘：罷：①答無派菌操茶作室蚊；②遭層嘆流潔敬凈工嘴作臺版；③杜無層菌操穩(wěn)作柜。無菌評檢查呀：整賭個工梢藝過椅程保睛證SA拉L≦10－6滅菌扇參數(shù)剃（F值和F0值）D值為企降低枯被滅刃菌物加品中口微生營物數(shù)許至原絹來1/星10或降千低一苦個對躺數(shù)單伯位（lg葉10窮0降至lg菠10）所談需的撐時間司。1.日D值在一定搖溫度通下，殺徐滅90驅(qū)%微生擦物（或荒殘存刃率為10勾%）所牛需的滅菌輛時間。lg蘋N0-l籃gNt=kt/孤2.迫30狂3微生吳物死擦亡的吧速度:D烏=軋t復=佩2.晨30賤3/k(l線g1游00魯-l職g1放0)（四）勁滅菌陡效力咳的檢獎查方火法與F0值D值因續(xù)微生賄物的舉種類狐、環(huán)筐境、閥滅菌焰溫度幸不同糕而各開異。不同瀉滅菌理法不慨同微夾生物獻的D值滅菌方法微生物溫度介質(zhì)或樣品D值（min）蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌105℃5％葡萄糖水溶液87.8蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌121℃5％葡萄糖水溶液2.4蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌121℃注射用水3.0蒸氣滅菌產(chǎn)芽胞梭狀芽孢桿菌105℃5％葡萄糖水溶液1.3干熱滅菌枯草芽胞桿菌135℃紙16.6紅外線滅菌枯草芽胞桿菌160℃玻璃板18秒Z＝T2－T1／lo簽gD2－lo婆gD12.億Z值降低取一個lg艷D值所如需升原高的乘溫度,即滅殃菌時常間減躍少到篇原來均的1/白10所需咱升高尤的溫照度或恢在相揭同滅萬菌時并間內(nèi),殺滅99查%的微失生物捧所需在提高機的溫姑度.D2/D1=1雞0(T兄2-譜T1猛)/亭Z；如Z＝10℃，唱滅菌衰時間吳減少向到原勾來的撓時間且的10犯%，而否具有訊相同劉滅菌棋效果結(jié)，所敞需升鏟高的拌滅菌晚溫度潤為10℃.F值：在一達定滅津菌溫恨度（T）下梢給定順的Z值所沈產(chǎn)生繩的滅跌菌效晶果與粱在參翠比溫關(guān)度（To）下史給定泰的Z值所鏟產(chǎn)生蹲的滅骨菌效隙果相偵同時克，其畜滅菌悲效果膝所相廳當在泊參比閣溫度識下滅泳菌了肺多長張時間雨。常用哭于干宋熱滅完菌，單化位：mi拌n。F許=閘△t喪∑刃103.姑F與F0值T－T0ZF(或F0)值可鵝作用桿驗證迫滅菌掘可靠選性的青參數(shù)訊。t是測少量被換滅菌診物溫茫度的奮時間旱間隔孩，一抄般為0.察5-勝1.旱0或更攔小，T是每涼個t測量丟被滅燦菌的輪溫度框，T0是參琴比溫戰(zhàn)度。在一賞定滅抬菌溫牧度（T）、Z值為10翁℃時t時間園所產(chǎn)起生的款滅菌下效果中與12白1朗℃、Z值為10筆℃所產(chǎn)非生的拾滅菌手效果閃相同枯時，損其滅咳菌效寇果所警相當星于溫件度在12補1守℃下滅晝菌F0時間(m躺in進)的效購果快。F0值F0=刊△t祖∑父10

T-121Z物理F0值數(shù)學加表達配式：生物F0值數(shù)學慈表達裹式：F0=D12品1℃×(團lg把N0-l虜gNt)為滅沒菌后貼預計迫達到民的微輸生物戲殘存擱數(shù)，衣即染煩菌度院概率日。也就景是說F0是將為各種雀滅菌僻溫度惕使微風生物此的致藏死力悠轉(zhuǎn)換閑為滅梯菌物兔品完許全暴碼露于12材1℃使微滲生物耍致死撿效力態(tài)；亦即F0為標疾準滅食菌時伐間。時間/min012345678-38溫度/℃100102104106108110112114115時間/min3940414243

444546

溫度/℃114112110108106104102100

滅菌融過程濫中不蔽同時歉間的秘溫度77F0值的露計算齡對于洞驗證認滅菌胳效果嘴極為碌有用，當洞產(chǎn)品祥以12部1℃濕熱干滅菌時，鎖滅菌斗器內(nèi)乞的溫通度雖放能迅畢速升辱到12問1℃，而導被滅排菌物益品內(nèi)冷部則易不然賣，由犯于包曾裝材林料性省能及嗽其他畢因素煩影響門而使犯升溫船度各度異，厲而F0將隨片著產(chǎn)壓品溫絮度(T足)變化安而呈茫指數(shù)歐的變芝化，慢故溫靠度即浸使很魯小的斯差別(如0.著1-廉1)將對F0值產(chǎn)駁生顯拔著的妹影響宅。同擺時要惕求測弦定滅迎菌物糠品內(nèi)符的實辮際溫繳度，故用F0來監(jiān)簽測滅探菌效艇果有欣重要梁的意拿義。由蓋于F0是將信不同錦滅菌趟溫度匠折算抖到相芒當于12食1℃濕熱交滅菌眠時的秩效力肅，故F0值可彼作為萬滅菌拆過程慘的比歇較參叛數(shù)。影響F0值測房誠定的營因素：溫度器由于兩溫度陳的微罷小差委別將饑使F0值發(fā)簽生顯罰著的勿變化差，因昌此首丈先應保證雅溫度夠測量魄的準罷確性。滅菌考物品辮的數(shù)夜量與華排布撈使各饒?zhí)帨負Q度分侄布均覆勻，測判得F0值更隨可靠滅菌敘產(chǎn)品駐溶液叼粘度拜及容寒器充茶填量奶。滅菌織產(chǎn)品汪微生說物污菌染數(shù)F0＝D12票1×（lgNo－lgNt）計算F0時，頸應適漂當考誘慮增脾加安與全因捷素，購一般柄增加50％盡可給能減暖少各雀工序白中微葵生物稻對藥嗓品污猛染,分裝謠好的攪藥品遮應盡卡快滅漁菌,以使詳初始嫩微生堪物數(shù)這在最如低水托平.最好贊每個圖容器忠含菌匙量控救制在10以下.79為了走使F0測定夾準確六，先貫應選捎擇靈腐敏度錢高，減重現(xiàn)命性好觀，精梁密度懂為0.誰1的熱霜電偶帶，并旺對熱柳電偶應進行怎校驗沸。滅菌季時應獄將熱斥電偶泡的探擊針置奮于被肯測物倚的內(nèi)趟部，屢經(jīng)滅陳菌器六通向先柜外穴的溫效度記脅錄儀繳，有禮些滅攻菌記飾錄儀旬附有F0計算款器，貨在滅兇菌過紗程中顛和滅厭菌后博，自雁動顯否示F0值。五、乘空氣遭凈化（一擴）岔概述空氣賢凈化掃以創(chuàng)圖造潔凈傘空氣為目事的的空氣迎調(diào)節(jié)替措施。工業(yè)昂凈化息除去聲塵埃生物海凈化溪除去栗塵埃神、微服生物--連--制藥住工業(yè)（二兵）側(cè)空氣番凈化怨標準一般憑凈化預：握溫度殼濕度虎，初臣效過效濾器中等墾凈化贈：你溫度譯濕度律，含區(qū)塵量借，初泡中效恢二級鞭過濾并器超凈鋸凈化煩：略溫度芬濕度郵，含仙塵量(嚴格)，初揚中高20步09年GM滾P規(guī)定無菌認藥品器生產(chǎn)呆所需暮的潔焰凈區(qū)花可分煤為以典下4個級曬別潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA級(1)352020352020

B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定潔凈畝區(qū)微款生物數(shù)監(jiān)測毅的動倡態(tài)標貸準(a無)級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時(2)表面微生物接觸碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－A級高風具險操側(cè)作區(qū)悠，如解：灌裝鬧區(qū)、脖放置腸膠塞辨桶、士敞口源安瓿綿瓶、才敞口叔西林僚瓶的疾區(qū)域墾及無逢菌裝德配或聚連接永操作增的區(qū)戒域。通俊常用層流駁操作換臺（漲罩）蒜來維糞持該請區(qū)的熟環(huán)境跪狀態(tài)。層筐流系要統(tǒng)在撒其工享作區(qū)據(jù)域必欲須均得勻送瘋風，投風速饞為0.絲式36熔-0街.5肺4m嫩/s（指園導值忠）。褲應有洽數(shù)據(jù)成證明嗎層流誦的狀輔態(tài)并精須驗襖證。在密脂閉的嶺隔離寧操作狗器或歪手套爽箱內(nèi)諸，可盡使用寇單向辯流或況較低趕的風勵速。B級指無菌件配制和灌裝等高償風險吸操作A級區(qū)存所處慌的背景盤區(qū)域。C級和D級指生徑產(chǎn)無面菌藥錦品過識程中投重要苦程度似較低的瘡潔凈仔操作杏區(qū)。潔凈級別及要求藥品分類最終滅菌藥品非最終滅菌藥品B級背景下的A級軋蓋前產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋；灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及未完全時轉(zhuǎn)運和存放；無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）B級軋蓋前產(chǎn)