第五講抗生素應用

1第三節(jié)抗生素應用2一、劑量表示法1、單位（效價單位）⑴指定單位：人為指定(U)⑵活性質量：1mg硫酸阿米卡星的活性質量阿米卡星585.6×1000硫酸阿米卡星781.75⑶多組分抗生素：749ug3二、抗生素應用1、醫(yī)療：感染、腫瘤、降血脂2、農(nóng)業(yè)：植物保護、除草、生長素3、畜牧業(yè)：感染、飼料添加劑4、食品保藏：保鮮、防腐5、工業(yè)：防霉、提高產(chǎn)量6、科研：標記、動物模型、抑菌4(一)抗生素在醫(yī)療上的應用1控制細菌感染性疾?。杭膊〉玫娇刂扑劳雎氏陆?，人壽命延長。2抑制腫瘤生長：多柔比星，博來霉素，絲裂霉素3調(diào)節(jié)人體生理功能：洛伐他丁可降血脂。4器官移植：免疫抑制劑環(huán)孢素。5控制病毒型感染：核苷類，醌類及大環(huán)內(nèi)脂類。5(二)在農(nóng)業(yè)上的應用1用于植物保護：鏈霉素防治柑橘潰瘍病。2促進或抑制植物生長：赤霉素可做植物生長激素，選擇性除草作用有茴香霉素，東洋卡霉素。6(三)在畜牧業(yè)上的應用1用于禽畜感染性疾病控制：青霉素，鏈霉素，金霉素，土霉素，四環(huán)素，卡波霉素，多粘菌素等2用作飼料添加劑：可刺激禽畜生長如四環(huán)素與大環(huán)內(nèi)脂類等抗生素。為防止人畜交叉感染和耐藥性及殘留藥過高。禽用抗生素結構與人用不同，作用機理相似。體內(nèi)不吸收，蛋，肉，奶內(nèi)無殘留。7(四)在食品保藏中的應用用于肉，魚，蔬菜，水果等食品的保鮮。用作保鮮劑與防腐劑的條件為：

（1）非醫(yī)用抗生素

（2）易溶于水，對人體無毒

（3）不損害食品外觀與質量。8(五)在工業(yè)上的應用

1工業(yè)制品的防霉：防止紡織品，塑料，精密儀器，化妝品，圖書，藝術品等發(fā)霉變質。

2提高特定發(fā)酵產(chǎn)品的產(chǎn)量：向谷氨酸發(fā)酵液中，加入適量青霉素，可提高細菌細胞膜的滲透性，有利于細胞內(nèi)谷氨酸滲出，提高谷氨酸發(fā)酵的產(chǎn)酸水平。9(六)在科學研究中的應用1用作生物化學與分子生物學研究的重要工具：切斷RNA，DNA在特定階段合成。抑制特定酶系反應等。2用于建立藥物篩選與評價模型：利用鏈佐星（鏈脲菌素）建立糖尿病動物試驗模型。3其他試驗應用：防止細胞，組織培養(yǎng)的污染，用于動物精液，組織液等保存。10第四節(jié)抗生素工業(yè)生產(chǎn)工藝一、抗生素工業(yè)性質：

1、理論產(chǎn)量難計算

2、生物學變量:菌種、條件

3、提取精制困難11一抗生素工業(yè)生產(chǎn)及工藝1抗生素的生產(chǎn)方法

2生物合成法生產(chǎn)抗生素的工藝過程

3抗生素發(fā)酵生產(chǎn)的特點121抗生素的生產(chǎn)方法（1）生物合成法（即微生物發(fā)酵法）（2）全化學合成法（即化學合成法）（3）半化學合成法（即半合成法）13（1）生物合成法/微生物發(fā)酵法

利用抗生素的產(chǎn)生菌，在一定的條件（培養(yǎng)基、溫度、pH、通氣、攪拌等）下使之生長繁殖，并在代謝過程中產(chǎn)生抗生素。然后將抗生素從發(fā)酵液中提取、精制、最后獲得抗生素成品。14

目前大多數(shù)的抗生素品種，如青霉素、鏈霉素、卡那霉素等都采用生物合成法。其特點是成本較低、周期長、波動性較大等。

15（2）全化學合成法/化學合成法

某些抗生素的化學結構已經(jīng)明確且結構簡單時，可采用全化學的方法進行合成制取抗生素。如氯霉素在1947年被發(fā)現(xiàn)后，現(xiàn)已全化學合成獲得成功。又如磷霉素，目前采用全化學合成法進行生產(chǎn)等。16（3計）半窯化學墾合成碌法（耳即半旅合成拜法）半合觸成法好是利針用化屋學方意法改巴造生噸物合究成的欲抗生但素，湊而獲棉得性妨能良茅好的碧新抗華生素期的一嫂種方衣法。17一般診分為扯兩個讀階段秩進行竟，第好一階尺段是假通過渾生物農(nóng)合成忘法制計取某繡種抗圣生素鐮；第瓶二階愧段通工過化極學等頂方法策改造劫原來齒的化顏學結垮構，齡從而駱獲得施一系示列新穩(wěn)抗生煙素，嚼以達樹到擴份大抗疲菌譜耍、提串高療尺效、糕降低盯毒性猜副作藍用或媽彌補衡其它督缺陷陰之目分的。18半化蚊學合膏成法--露--督-舉例例如嘆生物聞合成奶法制撞得青撞霉素軋G鉀種鹽，夏進行伯裂解岸反應扶得到靠6－蚊氨基悟青霉?jié)樗峄遥?主-A槐PA瀉），墨再用暖化學鑄方法秤在母姻核6乎-A評PA漸的6至位碳麻原子肌位置積上接嚴上不揀同側娛鏈，棍即可肺得到篩一系煌列新槽型抗糞生素韻（即鏈半合復成青龍霉素腳）。19又如紙先制盲得頭殼孢菌洞素C，裂福解反抄應得7－氨漢基頭逆孢烯減酸（7-瀉AC郊A），示再用伍化學煩方法展在母針核7-洋AC孤A的第7位接顯上不趣同的遣側鏈雙，即粉得一券系列圍新型牌頭孢作菌素撈（即掏半合豆成頭晝孢菌泰素）換。202墾生物寬合成壟法生儉產(chǎn)抗蠶生素嫁的工踐藝過再程現(xiàn)代朵抗生邀素工丘業(yè)生苗產(chǎn)多險采用直生物倚合成下法進賞行，品其工詳藝過膏程大幕體相多同，滲主要艷通過漫下列穩(wěn)過程間來完駛成的沿：生第產(chǎn)菌板種→馬孢子蔽制備壯→種令子制身備→縱發(fā)酵慨→發(fā)喂酵液懇預處抵理及昌過濾府→提膀取及崖精制踐→成蔽品檢澇驗→仰成品誕包裝副→出亦廠檢廊驗。21生產(chǎn)勢菌種用微械生物植發(fā)酵錫方法矮生產(chǎn)渡抗生炸素，撫首先屠要有啞一個孝性能厘良好近的菌系種，悟從自靈然界緣瑞分離糟到的屋野生皂菌種園由于默生產(chǎn)色能力愈低，沾往往鄙不能勝滿足鑄工業(yè)藍上的祖需求翼。22因為祖在正備常生軟理條辯件下憑微生結物的貫代謝齒調(diào)節(jié)節(jié)系統(tǒng)閑，趨鐘向于汽快速紛生長稈和繁縮慧殖，符但是喪生產(chǎn)誤菌種飼卻需肆要能男夠大眼量積眠累所丸需的融代謝忽產(chǎn)物雕，為差此常寄需采內(nèi)用各慣種措腸施來繼打破墓微生膜物的倒正常糕代謝清，人鏡為控涉制微氏生物伶的代四謝，晃從而宵大量蠶積累椅所需疾的代丘謝產(chǎn)棕物。楚所以蛙工業(yè)膨上常穗用的棕菌種慨都是輩經(jīng)過槍人工山選育壁，具晉備工碧業(yè)生桌產(chǎn)要中求。23性能悄優(yōu)良達的生債產(chǎn)菌羨種應案具備日的條論件生長匯繁殖市快，跑發(fā)酵銀單位瞎高；遺傳脹性能炎穩(wěn)定揀，在宋一定學條件踢下保保持持節(jié)久的骨、高糟產(chǎn)量噴的抗抄生素眾生產(chǎn)耽能力激；培養(yǎng)逮條件柱粗放惠，發(fā)貧酵過詢程易雞于控坐制；合成欣的代禍謝副昨產(chǎn)物鈴少，瘦生產(chǎn)蓋抗生稠素的李質量臉好。24孢子潮制備生產(chǎn)有用的奪菌株包須經(jīng)兔純化量和生尼產(chǎn)能管力的崗檢驗淚，若屯符合甜規(guī)定勵，才頁能用政來制準備種角子。強制備博孢子熄時，常將保終藏的迷處于終休眠犁狀態(tài)稀的孢握子，域通過骨嚴格參的無炒菌手術續(xù)，效將其栽接種博到經(jīng)況滅菌科過的謝固體納斜面洲培養(yǎng)某基上化，在估一定驢溫度伐下培趣養(yǎng)5爺-7桿日或胞7日濕以上序，這右樣培勿養(yǎng)出湯來的憶孢子趙數(shù)量賊還是堂有限膚的。25為獲光得更繼多數(shù)童量的鎮(zhèn)孢子社供生最產(chǎn)需形要，謎必要托時可書進一序步用巖扁瓶遍在固噴體培長養(yǎng)基(如小減米、賴大米中、玉醒米粒拒或麩燥皮)上擴剃大培暫養(yǎng)。洋常量采用乞較大執(zhí)表面與積的時固體枕培養(yǎng)膨基進舍行擴宿大培叛養(yǎng)。腫培養(yǎng)紙時，攤需控資制適非宜的績濕度符、溫寶度及疫通風北量等祖條件撫。26種子丹制備其種墨子培邊養(yǎng)的漫目的者是使柿孢子鍛發(fā)芽幸、繁首殖以挪獲得童足夠獨數(shù)量踩的菌爆絲，吃以便品接種胖到發(fā)講酵罐挨中。魚種子遠制備誕有的趕是從民搖瓶慎培養(yǎng)愈開始唐，再偶接入藍到種暮子罐從進行慈逐級克擴大花培養(yǎng)侵；有莖的直握接將就孢子們接入罰種子邀罐后盒逐級宣放大顛培養(yǎng)底。27搖瓶飛培養(yǎng)擋過程樸是否拒需要輩和種憂子擴瞧大培刺養(yǎng)級騰數(shù)的抹多少庫，決瞧定于奴菌種早的性福質、幼生產(chǎn)田規(guī)模輸?shù)拇笄眯『突I生產(chǎn)赴工藝妹的特唐點。一般琴情況仆下，饒種子拐制備興是在趙種子心罐中餐進行趴，擴憑大培顛養(yǎng)級胳數(shù)通罩常為償二級草。28先制桐備孢料子懸他浮液滴，通笑過微孔火差壓孫法或打打開接雜種口拐在火手焰保根護下凝接種必，將梁孢子雞懸浮附液接啊入一唐級種英子罐來，也亮可采蜘用菌堵絲接論種，取接種桃量一慚般相僻當于0.托1%身~2塵%（接蒼種量吼的％哄，系蹦指種拒子罐尤內(nèi)培董養(yǎng)基羅量而凱言）石；從橋一級威種子桂罐接盡入二壁級種吩子罐燒接種痰量一雁般為5%吼~2渾0%。在昨培養(yǎng)瘋過程繭中對終菌絲符形態(tài)擔和生慢化指傭標進百行分絲式析，替確保栗種子順質量胖之后爆方可狼移種沈。29發(fā)酵發(fā)酵災過程返的目意的是障使微丹生物有大量稅分泌霸抗生獅素。凳在發(fā)綿酵開甚始前焦，有帳關設陰備和炮培養(yǎng)辱基也拴必須牽先經(jīng)壩過滅藍菌后鹽再接如入種攔子。繼接種廟量一韻般為10浮%或10覽%以上稀，發(fā)馳酵期案視抗客生素扯品種補和發(fā)溪酵工擋藝而宰定，跨在整宵個發(fā)荷酵過屑程中汽，需騰不斷閃通無壘菌空箏氣和棵攪拌觸，以鍬維持筒一定瀉罐壓脅或溶單氧。30在罐首的夾碌層或尼蛇管概中需厘通冷冷卻水訴以維召持一辜定罐抖溫。野此外互，還惑要加粥入消示沫劑默以控倍制泡宰沫，烏必要何時還醉加入騎酸、蒼堿以籠調(diào)節(jié)眉發(fā)酵犁液的pH。對妄有的絹品種李在發(fā)蟲酵過票程中航還需繁加入昆葡萄俘糖、憑銨鹽奶或前割體，肚以促融進抗誤生素酒的產(chǎn)吸生。31對其矮中一賊些主禽要發(fā)竹酵參錦數(shù)可葵以用浩電子早計算列機進痰行反沉饋控視制。赴在發(fā)驅酵期殃間每呈隔一負定時勺間應縱取樣銜進行車生化席分析寸、鏡良檢和倦無菌墓試驗廳。分伴析或兇控制暫的參照數(shù)有業(yè)菌絲滑形態(tài)予和濃釀度、超殘?zhí)羌s量、拳氨基涂氮、驕抗生插素含含量、儀溶解范氧、pH、通武氣量廁、攪泄拌轉召速和獵液面撲控制材等。蠢其中摸有些膊項目鹽可以電通過雀在線鮮控制紫。32發(fā)酵罪過程壩中主醒要控瞎制罐看溫、編通氣襪量及僵攪拌總轉速死、補蕉料、尸加酸染堿、碗消泡格劑、權某些鞠專用霸前體看、促滾進劑損或抑盲制劑誼的用沫量。3334發(fā)酵產(chǎn)液的澆預處耽理及蘭過濾發(fā)酵堂液的丹過濾宰和預棄處理熟其目探的不咬僅在爬于分糧離菌家絲，窮還需社將一綱些雜賤質除腔去。塑盡管詞對多嘩數(shù)抗蔬生素膛品種皆在生葡產(chǎn)過啞程中懶，當售發(fā)酵耽結束紡時，臘抗生祖素存核在于哨發(fā)酵朋液中貓，但盡也有良個別碎品種嘆當發(fā)鉤酵結址束時裙抗生句素大銜量殘犧存在慈菌絲喉之中渡，在覺此情受況下鎮(zhèn)，發(fā)嘩酵液貧的預遷處理勿應當基包括移使抗蠟生素恐從菌堵絲中驕析出肥，使的其轉悟入發(fā)焰酵液紛。35（1）發(fā)雄酵液牧的預板處理發(fā)酵疑液中側的雜響質如丹高價朵無機張離子(C橫a+2、Mg+2、Fe+3)和蛋牌白質赴在離劫子交妖換的業(yè)過程戴中對毅提煉坡影響雅甚大宜，不優(yōu)利于走樹脂捕對抗例生素碗的吸高附。沿如用醫(yī)溶媒與萃取疫法提伶煉時宜，蛋穗白質脾的存默在會忍產(chǎn)出盆乳化份，使圍溶媒田和水糕相分鍛層困桑難。暈對高蜜價離息子的利去除所，可聞采用券草酸呈或磷春酸。界如加椅草酸屠則它擴與鈣游離子雷生成堵的草層酸鈣談，還杠能促減使蛋稿白質句凝固卷以提榮高發(fā)鄭酵濾若液的博質量虹。36如加覽磷酸(或磷踐酸鹽)，則惠既能芹降低銳鈣離網(wǎng)子濃小度，炎也易脈于去致除鎂竟離子亂。如加腔黃血永鹽及寨硫酸抄鋅，狹則前凝者有闖利于剪去除技鐵離肺子，低后者公有利摸于凝市固蛋語白質哥。此紅外，麻這二唯者還勉有協(xié)爆同作曉用。盼它們刷所產(chǎn)援生的帖復鹽礎對蛋裂白質開有吸息附作言用。2K4Fe倆(C煌N)6+3值Zn闖SO4→K2Zn3[F錘e(縫CN助)6]2↓+艷3K2SO437對于輩蛋白拴質，親還可摧利用殿其在等電蜂點時繪凝聚艱的特香點而蜓將其狠去除櫻（法1）。蛋罪白質償一般喂以膠畢體狀傅態(tài)存沒在于預發(fā)酵化液中菌，膠丈體粒當子的慨穩(wěn)定些性和腐其所剩帶的仗電荷養(yǎng)有關并。它俊屬于螞兩性紗物質集，在隨酸性木溶液扶中帶互正電怎電荷覽，在檢堿性玩溶液謊中帶眉負電兩荷，上而在眼某一pH下，面凈電見荷為字零，勾溶解漲度最腹小，叢稱為嚷等電芬點；旁因其錄羧基還的電至離度毅比氨湊基大貨，故網(wǎng)很多氏蛋白區(qū)質的扒等電魂點在志酸性(p姿H家4.廁0~南5.局5)范圍醒內(nèi)。38某些努對熱撥穩(wěn)定支的抗民生素庫發(fā)酵申液還蕉可用加熱肝法（自法2）。使堆蛋白班質變夫性而難降低兇其溶允解度裁。蛋繡白質評從有噸規(guī)律尤的排期列變腳成不洲規(guī)則丟結構器的過悟程稱待為變紋性。助加熱征還能息使發(fā)察酵液蔥粘度污降低去、加聾快濾注速。姜例如母在鏈灘霉素膛生產(chǎn)肉中就窮可用誰加入崗草酸串或磷鐘酸將謎發(fā)酵暴液調(diào)凡至pH蟻3醋.0左右濫，加米熱至70萬℃，維恩持約藝半小魄時，蘿用此宏方法叉來去辰除蛋傻白質駛，這吃樣濾響速可作增大10酒~1牛00倍。國濾液錫粘度趟可降窄低至1/擺6。如污抗生遞素對墾熱不改穩(wěn)定邁，則葡不應司采用語此法薦。39為了林更有拳效地差去除雷發(fā)酵憤液中勇的蛋標白質滴，還拿可以加入擴絮凝頃劑（僚法3）。它淺是一節(jié)種能盈溶于懷水的待高分商子化把合物斥。含溝有很夸多離染子化環(huán)基團繭，如鬧－NH2—C才OO臂H，—O查H等。桶如上塞所述尋，膠康體粒掩子的呀穩(wěn)定恒性和拴它所縣帶電迅荷有竭關。撤由于降同性塊電荷記間的暴靜電扔斥力已而使熱膠體僵粒子溉不發(fā)服生凝逼聚。催絮凝鏡劑分字子中貫電荷聚密度眨很高故，它營的加啊入使刺膠體榮溶液妨電荷叨性質聾改變尿從而杠使溶條液中邁蛋白勺質絮銷凝。40對絮勞凝劑蠶的化個學結吹構一朗般有英下列脫幾種雕要求崇：1)其分鞭子中翁必須寸有相震當多奶的活吳性基蛋團，院能和愈懸浮蛛顆粒興表面箱相結妥合。2)必須鹽具有故長鏈愁線性策結構卻，但絲式其相患對分品子質栽量(分子京量)不能渡超過紅一定勤限度痕，以樸使其纖有較字好的歸溶解里度。在發(fā)蓮酵濾賴液中竄多數(shù)遇膠體買粒子粱帶負螺電荷鈴，因獸而用敏陽離趨子絮買凝劑超功效羽較高列。例接如可嶺用含勢有季積胺基偉團的威聚苯歪乙烯卷衍生鍬物，藝分子幅量在26暮00裁0~刻55殿00窄0范圍飛內(nèi)。躍加入異絮凝前劑后正析出場的雜清質再劇經(jīng)過獵濾除敗去，怠以利稼于以京后的距提取密。41（2）發(fā)團酵液訴的過指濾發(fā)酵泡液為驢非牛典頓型還液體枯、很訪難過雄濾。濃過濾輩的難凍易與閑發(fā)酵具培養(yǎng)漏基和課工藝乞條件需，以弟及是役否染阿菌等膊因素屠有關廉。過忘濾如乒用板受框壓抗濾則狗勞動掛強度駛大，挽影響晶衛(wèi)生砌，菌脆絲流容入下越水道缸時還環(huán)影響睬污水禿處理睜。故味以選隆用鼓式我真空欄過濾奶機為宜進，并寧在必團要時航在轉狂鼓表筍層涂很以助申濾劑瞎硅藻排土。龜當轉嶺鼓旋略轉時淺，以凈刮刀柄將助雙濾劑姨連同祥菌體陽薄薄岡刮去頌一層訴，以拳使過予濾面順不斷飼更新糠。42另一窄種設德備是自動破出渣惰離心請機，但稼所排姿出的皂菌絲廁濾渣蕩中尚踩含有農(nóng)較大扁量的猾發(fā)酵日液，帝因此品如要瓜提高剩過濾游收率晃，可捧將此挑濾渣吃以水死洗后淘再次他用同降樣型盯號離坊心機修分離望。第姻一次補和第搭二次廳離心竹分離久液體腳合并貝后進劣入下雪一工懼序。43再一躁種設堂備稱傾析命器(匯De易c防an陵te攝r)。它益既可殼用于局固、混液相扁的分宵離，筋也可紙用于孟固相皆、有顛機溶偷媒相沃和水帝相三迅者的反混合租和分浪離，盤從而易將過顏濾菌僑絲和腔溶媒物萃取碼這兩監(jiān)步合哄并在貧這一縣設備惜中完版成。噸這就嬌簡化腳了發(fā)施酵液爬后處致理工炒藝，灣提高挺了收室率，毀并縮吩短了肢生產(chǎn)沉周期納，也驅節(jié)約陜了勞你動力軋、廠槳房和陷成本酸。44抗生太素的啦提取提取掠的目植的是疤在于蘭從發(fā)木酵液短中制腦取高杏純度皮的符遺合藥歌典規(guī)弓定的廉抗生件素成來品。條在發(fā)娛酵濾秤液中窗抗生抄素濃嗽度很租低，喜而雜陸質的柴濃度銳相對柜地較蝦高。對雜質瘡中有逢無機鳴鹽、碌殘?zhí)浅⒅糠?、?zhí)各種瞎蛋白煩質及銳其降器解物蓮、色戚素、境熱原殿質、碼或有洲毒性告物質呼等。涉此外岔，還趟可能擊有一副些雜界質其愿性質平和抗么生素扮很相劍似，赤這就星增加舌了提母取和轎精制合的困綁難。45由于外多數(shù)紋抗生識素不畢很穩(wěn)毀定，準且發(fā)防酵液孕易被總污染憑，故升整個文提取厚過程皺要求斗：1)時間按短；2)溫度嗽低；3)御pH宜選欺擇對犯抗生施素較得穩(wěn)定璃的范牛圍；4)勤清喉洗消方毒(包括店廠房休、設巖備、滾管路鉗并注妄意消齒滅死本角)。常用粗的抗濫生素紅提取代方法申包括巾有溶麻媒萃免取法押、離魔子交直換法廁和沉棟淀法敘等。46(1顏)溶碧媒萃快取法這是膠利用臉抗生兆素在遞不同pH條件崗下以弟不同雹的化朽學狀贊態(tài)(游離搞酸、匹堿或步成鹽)存在搏時，待在水驚及與炭水互劉不相細溶的煙溶媒衛(wèi)中其劇溶解播度不靠同的靠特性睡，使要抗生性素從拍一種停液相(如發(fā)喇酵濾屋液)轉移綱到另備一種剖液相(如有裕機溶艇媒)中去探，以肥達到畢濃縮兄和提警純的候目的椅。利盞用此吉原理誘就可賺借助默于調(diào)濟節(jié)pH的辦抬法使候抗生孟素從貸一個預液相狀中被虛提取循到另完一液擠相中仙去。47所選叔用的置溶媒張與水襪應是較互不蕉相溶箱或僅扮很小千部分偶互溶游，同按時所裂選溶螺媒在鼻一定敬的pH下對挑于抗夾生素炮應有備較大逃的溶騰解度居和選寨擇性食，方誰能用咳較少恩量的騙溶媒鳥使提蔽取完欣全，巴并在蜓一定岸程度標上分扇離掉泉雜質洗。目前蜜一些啊重要高的抗抽生素發(fā)，如許青霉層素、泡紅霉后素和含林可型霉素腥等均急采用牢此法丘進行懶提取窩。48(2卻)離子肚交換桑法這是棗利用伏某些桐抗生搏素能讀解離斑為陽泥離子隸或陰智離子借的特駛性，惹使其探與離仗子交敲換樹穗脂進與行交刷換，漿將抗勇生素遣吸附粱在樹痛脂上您，然柏后再綢以適豎當?shù)牧軛l件朱將抗讀生素削從樹熄脂上宰洗脫咸下來引，以功達到烈濃縮弟和提聯(lián)純的釋目的悲。應桌選用樹對抗允生素槳有特摩殊選貧擇性菌的樹轟脂，率使抗購生素下的純克度通袍過離扔子交封換有苦較大禁的提郊高。滔由于識此法襪具有岔成本曲低、吃設備秋簡單孕、操芳作方互便，感已成夜為提偶取抗拳生素剩的重琴要方冶法之挑一。49如鏈惠霉素安、慶鹽大霉重素、扎卡那蒼霉素棚、多橫粘菌患素等登均可房誠采用卵離子落交換罵法。此法獻也有唱其缺樂點，厚如生閘產(chǎn)周懂期長僻，對朵某些蒙產(chǎn)品咳質量虜不夠紀理想只。此里外，嶺在生刻產(chǎn)過灑程中pH變化弦較大勇，故昏不適蛾用于虜在pH大幅壇度變怠化時魯穩(wěn)定地性較亮差的企抗生轎素等場。50(3軌)其他醉提取禮方法如直乘接沉家淀法勾就是彼提取惹抗生責素的選方法經(jīng)中最乒簡單侍的一演種。居例如乒四環(huán)趟類抗距生素伙的提庸取即脾可用轉此法鴨。發(fā)拳酵液逢在用括草酸孫酸化戴后，駛加黃銜血鹽上、硫神酸鋅嚷，過寶濾后制得濾才液，撓然后貼以脫界色樹策脂脫尚色后鑰，直倉接將菜其pH調(diào)至蝴等電師點后柄使其形游離著堿折疼出。敬必要暑時將倍此堿仍轉化可成鹽減酸鹽寧。51抗生率素的已精制產(chǎn)品圣的精績制、梨烘干駕和包啞裝階閉段要灣符合伐“藥撞品生株產(chǎn)管魔理規(guī)樸范”(G醋MP營)的規(guī)希定。渣例如米其中脅規(guī)定憐產(chǎn)品向質量膊檢驗金應合孤格、握技術翁文件貞應齊謎全、陜生產(chǎn)渠和檢模驗人共員應聞具有恒一定告素質貿(mào)；設渠備材飼質不煎應能腔與藥瓣品起躲反應蘇、并耕易清得洗，飯空調(diào)索應按潔規(guī)定萬的級宮別要掉求，悟各項噴原始次記錄隊、批剃報和洋留樣陳應妥義為保紛存，訪對注收射品岔應嚴藝格按益無菌盡操作哪的要久求等開。52A脫色慨和去賴熱原擔質脫色屑和去忌熱原貞質是壓精制茅注射傅用抗姐生素賠中不賠可缺響少的貓一步施。它當關系侵到成堤品的壘色級溉及熱炊原試廊驗等堅質量收指標爸。色錫素往含往是話在發(fā)釘酵過偵程中獄所產(chǎn)巴生的詢代謝傻產(chǎn)物屑，它嗽與菌離種和抄發(fā)酵賞條件擋有關耕。熱原轉質是倚在生艘產(chǎn)過拒程中葉由于圖被污扭染后燙由雜蜻菌所憑產(chǎn)生振的一編種內(nèi)咱毒素躁。各種鍛雜菌犯所產(chǎn)即生的辜熱原爭反應蝕有所萍不同依。革謙蘭氏販陰性暈菌產(chǎn)誘生的弦熱原鳴反應詞一般蘋比革御蘭氏粒陽性臥菌的兄為強栗。53熱原炕注入礦體內(nèi)太引起貝惡寒禁高熱莖，嚴纖重的晉引起賭休克廢。它有是多沈糖磷硬類脂蛾質和抄蛋白登質的鏈結合兩體，受為大絨分子趁有機追物質槳，能鋪溶于棍水。懲在28坊0℃加熱4h它能莖被破愧壞90攝%；18路0~講20件0℃加熱買半小飽時或15腔0℃加熱2h能被退徹底互破壞詳。它先亦能貍被強泰酸、賄強堿疲、氧霉化劑(如高抗錳酸菌酸鉀)等破累壞。垮它能雕通過鳴一般慈濾器納，但透能被啊活性拔炭、盼石棉雁濾材躍等所寶吸附吃。54生產(chǎn)洽中常溫用活逐性炭俱脫色渠去除揮熱原弦，但健須注政意脫錦色時pH，溫禾度、惜炭用謊量及拌脫色街時間罵等因墾素，印還應拼考慮噸它對怨抗生守素的倉吸附秒問題報，否典則會礎影響性抗生椒素的督產(chǎn)量競；此堂外，撲也可者用脫紹色樹敏脂去緣瑞除色禁素(如酚爐醛樹躲脂，梳即12搞2樹脂)。對分某些學產(chǎn)品棵可用刪超微閣過濾僅辦法勞去除蜂熱原晴，還鹽應加霞強在頂生產(chǎn)紅過程并中的導環(huán)境意衛(wèi)生欄以防然止熱拆原。55B結晶部和重胞結晶常用疫的幾另種結常晶方穿法如盛下：(1戶)改變教溫度同結晶沙利戶用抗收生素跑在溶平劑中竊的溶諒解度擴隨溫歡度變救化而堵顯著隨變化莊的這著一特黎性來碎進行射結晶滑。例匪如制斬霉菌烤素的電濃縮圣液在5℃條件凍下保降持4h糟~6承h后即輸結晶難完全賣。分售離掉提母液光、洗愚滌、慈干燥疤、磨頑粉后靠即得腳到制基霉菌勸素成幟品。56(2荒)利用妨等電飲點結框晶傅當喉將某腳一抗鳥生素改溶液符的pH調(diào)到課等電嫩點時,它在叨水溶患液中跟溶解賭度最泳小，加則沉暖淀析變出。覽如6-氨基縣青霉警烷酸(6楊-A邀PA會)水溶費液當pH調(diào)至族等電冤點(4甲.3叉)時，6-吐AP徐A即從寫水溶賺液中參沉淀岔析出地。(3氣)加成第鹽劑姥結晶梳在摩抗生政素溶蝕液中攝加成葉鹽劑(酸、驢堿或狐鹽類)使抗方生素哈以鹽恩的形甜式從蔑溶液說中沉敢淀結顆晶。墊例如善在青察霉素G或頭詢孢菌盯素C的濃間縮液助中加茅入醋算酸鉀霸、即糊生成革鉀鹽脾析出穩(wěn)。57(4舉)加入睜不同源溶劑庭結晶焰利用餡抗生灰素在惱不同飽溶劑發(fā)中溶平解度秀大小冠的不膽同，困在含揚抗生糾素的測某一凱溶劑邀中加卸入另牛一溶近劑使益抗生師素析趕出。竊如巴尿龍霉季素具業(yè)有易探溶于贈水而郊不溶隨于乙栗醇的卸性質軍。在灰其濃慈縮液綱中加雞入10遇~1委2倍體是積的95層%乙醇危，并殊調(diào)pH至7.膏2~如7.豬3使其荷結晶軌析出陷。重結扭晶是左進一是步精宣制以箏獲高賤純度中抗生蝴素的講有效伏方法擋．58C其他堆精制錄方法其他需精制餃方法鉗包括牢：(1具)共沸段蒸餾汽法夾如青腹霉素確可用狼丁醇體或醋懂酸丁聽酯以伍共沸儲蒸餾進古行精址制。(2睡)柱層解析法芳如絲勒裂霉患素A、B、C三種牲組分乏可以輛通過廟氧化鋁寧層析珍來分費離。(3散)鹽析趴法車如盤在頭攤孢噻縱吩水稈溶液歌中加饞入氯朋化鈉乘使其肉飽和，那其粗凝晶即鑄被析減出后耽進一便步精翼制。59(4告)中間豬鹽轉請移法護如霞四環(huán)奪素堿款與尿丑素能兵形成胞復鹽召沉淀紅后再頸將其農(nóng)分解頸，使顯四環(huán)幣素堿把析出趟。用六此法京以除素去4-差向四四環(huán)陶素等叢異物拍，以彩提高璃四環(huán)曬素質員量和憂純度坦，又公如紅軌霉素件能與毀草酸嶼或乳隙酸鹽角或復賭鹽沉捉淀等攜。(5就)分子賤篩他如瘡青霉救素粗鳴品中軌常含荒聚合杜物等漲高分技子雜黨質，漢可用蒸葡聚義糖凝四膠G-絹25料(粒度20掃~8拒0μ鬧m）將瞎雜質顧分離賞掉。戀此法闊僅用肅于小匙試驗庭。60成品沫檢驗為了單保證窗藥物脹的質使量，扒用藥毅的安雙全，膚對抗吩生素狡各種缸成品思都必嘩須進舒行檢嫂驗。輩常規(guī)堅檢驗診包括弊性狀分及鑒危別試碼驗、松安全蛋試驗微、降練壓試受驗、絕熱原屈試驗諸、無腸菌試菊驗、辜酸堿墻度測泳定、軌效價助測定乎、水喬分測丹定、局混濁后度測孝定、唯色澤慕顆粒孫細度團測定鍵等等遍。61成品敬分包貝裝抗生凳素原幅料藥適除進偉行成銜品大陣包裝略外，友還須速由制辨劑廠描（或剩制劑藍車間醋）再柳進行宜分包慚裝，童如果臘是注殺射用徑抗生天素，企尚須帆在無奸菌條血件下訴，進控行小泊瓶分勾裝以及供臨錘床應洋用。623誘抗生陷素發(fā)椒酵生主產(chǎn)的超特性（1虹）疑抗晨生素瓜發(fā)酵聞生產(chǎn)嚷的特拋點（2舅）爭抗犬生素畫發(fā)酵娃生產(chǎn)秀的特丟殊問樓題63（1傲）榨抗竿生素悟發(fā)酵讀生產(chǎn)麗的特襲點菌體巾生長稻與產(chǎn)耗物形闖成的蜜不平彩行性理論瘡產(chǎn)量挖難以察用物齊料平司衡來吃計算穩(wěn)定弓性差64菌體親生長且與產(chǎn)應物形淘成的椅不平假行性彼（1）抗生暫素是非其生呼產(chǎn)菌縮慧的次獲級代見謝產(chǎn)密物，軍而不驅是初并級代嘩謝產(chǎn)擦物，盯所以鉗抗生梅素并價不是涌在生繪產(chǎn)菌倆體生現(xiàn)長繁睡殖時園大量施形成貧的，冷而是統(tǒng)在菌妙體生弱長繁藥殖至宇一定寧階段凈后才網(wǎng)大量狼合成塊的。鎮(zhèn)因此玩抗生鏡素的考發(fā)酵缸環(huán)節(jié)烈分為戰(zhàn)菌絲校增長答繁殖址過程弓和抗蜜生素睛的分具泌合綢成過旗程。65在發(fā)戲酵中袋，菌漁絲太距少，啊當然獨抗生使素產(chǎn)杰量低嗚，但撫是菌弱絲生設長繁潮殖太化旺盛由，菌泛體濃翠度過虛濃，攪抗生壤素的芬產(chǎn)量偵并不踐是相儉應的惑最高夕，即洗生長嫌與產(chǎn)野物形柳成的惜不平掠行性黨。要頭提高魄抗生砍素產(chǎn)速量，蔥一般義都是法讓菌鍵體在錯發(fā)酵伸初期寫迅速蘿生長檢、繁年殖，維達到拖菌體尼濃度昌后，以想盡狂辦法齡延長沾第二蠻階段酷的時男間，磁即抗套生素籃合成面分泌腦階段輩的時要間，蹈合成顧分泌賴更多奴的抗倘生素票。66理論催產(chǎn)量寧難以稻用物扒料平膝衡來扒計算產(chǎn)（2）一般溪的工誼業(yè)發(fā)者酵中軌，產(chǎn)捕物多宅為微總生物而利用賀碳源購物質嚷后的承代謝厲產(chǎn)物松，其格理論也產(chǎn)量碎可以鴨從物透料平叛衡關盯系中榜計算叨出來陽?；▽W合帖成藥丘物生瞇產(chǎn)中氧，其欲理論您產(chǎn)量彈更可殲以通勝過參嚼加反蒸應物陸的濃候度消愁耗與叫生成鳳產(chǎn)物根濃度套增加獎的平睛衡中淡計算濾。67但是遺抗生碰素是漁產(chǎn)生練菌次穗級代依謝的俗產(chǎn)物故。目傻前對席微生乖物的拌次級挖代謝濟過程禍和次見級代神謝變足化了夏解不耕完全副，故菌抗生聾素的揚理論逐產(chǎn)量掘難以鄭用物關料平貨衡關映系來柜計算惱?，F(xiàn)國在生住產(chǎn)中爬發(fā)酵息前對裹抗生姨素理旱論產(chǎn)探量的伴預測誕都是添靠經(jīng)賺驗，潛根據(jù)寄以前盛的生找產(chǎn)情飾況作葡出來英的。68穩(wěn)定明性差蛇（3）由于悠生產(chǎn)頌菌種鍬的變屆異退勤化，心發(fā)酵據(jù)所用植的培滅養(yǎng)基畝成分企以及檔原材錦料質末量，塑中間顛代謝撓的控鳥制，室設備縣條件草，操寨作條寒件等海因素翻的差駱異，點通常洞各批倉發(fā)酵里所生直產(chǎn)的欺抗生透素是撞不同盈的，掛一般役波動鮮幅度申為10崖%。69由于什抗生莊素的焦穩(wěn)定師性不檔同，貧即使煮放罐墓的發(fā)機酵單木位相稱同，隸因提燈煉工各藝，金操作臉方法智