細胞治療錢寶華

上海長海醫(yī)院輸血科錢寶華惡性腫瘤的細胞免疫療法細胞治療的概念廣義：指給機體輸入或去除細胞制劑，以增強/減弱機體的免疫應(yīng)答，恢復(fù)機體的正常功能與狀態(tài)。例如使用各種細胞性血液成分、細胞疫苗、干細胞移植、過繼免疫細胞治療等狹義：是取患者自身或無關(guān)供體的免疫細胞在體外經(jīng)特異性抗原和細胞因子刺激，活化、增殖后，再轉(zhuǎn)輸入患者體內(nèi)，使其在患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用細胞治療種類細胞疫苗腫瘤細胞疫苗基因修飾瘤苗干細胞造血干細胞（骨髓、外周血、臍血）間充質(zhì)干細胞其他干細胞免疫性細胞DC細胞特異性殺傷性T細胞LAK細胞和CIK細胞過繼性細胞治療是繼手術(shù)、放療、化療之后的第四種模式，是最有效的免疫治療手段之一美國食品和藥品管理局（FDA）于2005年批準應(yīng)用干細胞治療心肌梗塞和創(chuàng)傷性腦損傷，使細胞治療從科研走向了臨床階段理想的過繼性細胞免疫治療的活性細胞的必備條件是：對腫瘤細胞有特異性的選擇性殺傷活性，對正常細胞無明顯作用，不產(chǎn)生GVHD，無排斥，宿主能耐受，細胞來源豐富，能在體內(nèi)增殖，無致熱原，無致病原過繼性免疫細胞治療的優(yōu)點免疫細胞通過在體外培養(yǎng)，繞過體內(nèi)腫瘤免疫障礙，原來對腫瘤抗原已產(chǎn)生耐受的免疫細胞可以恢復(fù)其敏感性免疫細胞的活化及效應(yīng)過程由細胞因子介導(dǎo)，體外活化擴增大量的抗腫瘤免疫細胞更有效免疫細胞的體外活化擴增可避免一些制劑體內(nèi)大量應(yīng)用帶來的嚴重毒副作用在體外大量擴增自體或異基因的抗腫瘤免疫細胞，其數(shù)量大于腫瘤疫苗在體內(nèi)激活的效應(yīng)細胞數(shù)DC治療性疫苗的近期臨床研究

抗原致敏DC的策略

表位肽、腫瘤抗原蛋白、編碼腫瘤抗原的DNA、mRNA、病毒載體、腫瘤細胞裂解物、凋亡小體樹突狀細胞＋細胞因子(IL-2,IFN-γ等)樹突狀細胞＋佐劑(CD40L,KLH,Flt-3等)樹突狀細胞＋淋巴細胞抗原致敏的DC治療的輸注途徑靜脈皮下皮內(nèi)腫瘤局部淋巴結(jié)內(nèi)淋巴內(nèi)DC疫苗在前列腺癌治療中的應(yīng)用以DC治療性疫苗研發(fā)著名的Dendroen公司，2005年已經(jīng)完成了前列腺癌DC治療性疫苗(前列腺磷酸酯酶與GM-CSF的融合蛋白致敏的DC,PROVENGE)的I-III期臨床研究，獲得了明顯的療效，已經(jīng)向FDA提出上市申請

在III期臨床試驗的第一階段(D9901)，127例接受治療的前列腺癌患者中位生存時間及3年生存率分別為25.9個月和34%，高于安慰劑組的21.4和11%，而在III期臨床試驗的第二階段(D9902A)接受治療的98例患者中，中位生存時間及3年生存率分別為19個月和32%，亦高于安慰劑組的15.4個月和21%，全部III期臨床試驗中接受治療的患者中位生存時間及3年生存率分別為23.2個月和33%，顯著高于安慰劑組的18.9個月和15%。DC疫苗在惡性黑色素瘤治療中的應(yīng)用Michael對Ⅳ期惡性黑色素瘤患者進行了Ⅰ/Ⅱ期的臨床試驗，采用經(jīng)照射的自身腫瘤細胞刺激的DC經(jīng)皮下輸注于患者的方法。17例有足夠的腫瘤組織刺激DC而接受治療的病例，在分別接受0.9×106或5×106DC治療后出現(xiàn)3例CR，平均維持時間為35個月，3例PR，維持時間分別為19.5、8、21個月，以及6例PD（其中一例在14個月后轉(zhuǎn)為CR），患者對不同劑量的DC均有良好的耐受，未見明顯的副作用。

DC疫苗隊在腎衰癌治喂療中逆的應(yīng)聽用Ho章lt蘭l等20口02年完竹成對35名轉(zhuǎn)莖移性引腎癌挪患者雨的DC臨床他試驗嬸。腫振瘤抗侵原為夏自體架或異參體癌找細胞扭系A(chǔ)-叨49崖8溶解張產(chǎn)物彎以及KL仙H。2/犯27名患驅(qū)者出各現(xiàn)CR，1名PR，7名SD，17名PD。11鞏/1勢1出現(xiàn)蹈對KL轎H的強么免疫抓反應(yīng)屯，5/主6出現(xiàn)禁對瘤軋?zhí)タ箞鲈?O悠FA抄/L聰RP未成疏熟的刊層粘搖蛋白搖受體)免疫音反應(yīng)嚷的增撓強，蓋到結(jié)蒸果公灰布，虜平均獅隨訪嘉時間32月，叛且有8名病須人存踐活。非成闖熟DC瘤內(nèi)丑注射臨在神紹經(jīng)膠好質(zhì)瘤小治療臭中的寺應(yīng)用Ya擺ma禿na覽ka等進喪行了燈自體咳腫瘤界細胞瞇裂解蔥物致蝕敏的DC治療熊復(fù)發(fā)渾的神漿經(jīng)膠診質(zhì)瘤李的Ⅰ/碼Ⅱ期臨綱床試紀驗，棗致敏艱的DC經(jīng)OK楚-4駁32細胞門刺激耽成熟或擦不經(jīng)書其刺危激的非成歲熟的DC，采造用經(jīng)皮內(nèi)率注射個或瘤籮內(nèi)與滔皮內(nèi)相瓜結(jié)合議的方杠法輸咬入患者堡體內(nèi)繭。在24名接酸受治背療的緣瑞患者挽中，1/赴24捆P畏R，3/只24陸M龜R，10淚/2嗽4硬SD，10蓮/2抬4烈PD，4期膠俗質(zhì)瘤賭患者蹈的總躲體生摔存時誰間為48班0天，給明顯第高于柏對照瓜組，臣采用稈兩種蓋輸注懇方式侍結(jié)合間的患申者的差有效賊率高嶺于單棍一輸嶄注方饞式的逆患者糾，接鈴受治斜療的理患者EL表IS擾PO乳T和DT慕H檢測忍均標竿明體郵內(nèi)產(chǎn)著生了跟免疫罩反應(yīng)佳。供者辨淋巴內(nèi)細胞備輸注(D業(yè)LI盤)供者炊淋巴潮細胞革可識計別宿索主細矩胞表援面主軌要組份織相趨容性坐抗原(M秘HC葬)、次碼要組岡織相烘容性虛抗原(Mi伯HC)和腫找瘤相謊關(guān)抗民原，僻是天任然有待效的抽抗腫堆瘤工既具DL劍I適用析于惡頸性血環(huán)液病BM螞T后早通期復(fù)姑發(fā)的析患者懇及al黑lo-B勻MT后Ep靜st猾ei斯n-Ba逐IT病毒炊相關(guān)兇的淋個巴細禿胞增器殖性啟疾病姜、巨青細胞濁病毒鍵感染交和腺俗病毒郵感染牛等DL浮I發(fā)揮GV秋L(fēng)的效味應(yīng)細帝胞細胞說毒T細胞揮：免創(chuàng)疫表鋸型為CD淡3+才CD欣8+鈴CD洲16棚-可有CD躍4+超)；其跟完全簽激活鮮需特遮異性轟抗原停，抗炊原遞康呈細卻胞包略括樹挺突狀敵細胞覺、協(xié)舅同刺壺激分蘿子及巨輔助絞細胞高等NK細胞梁：免怕疫表晝型為CD驅(qū)3-宴CD屯56肉+C圣D1形6+?？蓙啽欢嗖狈N細逼胞因寺子激旦活，替尤其IL美-2、IL烘-1估2NK樣細伙胞：繼免疫壯表型浙為CD奧3+己CD承56蒼+，可醉產(chǎn)生列粒細忙胞-巨噬攝細胞范集落企刺激趟因子(G摔M-剖CS余F)，干況擾素(I玩FN剩)及腫森瘤壞膽死因遺子(T稍NF勁)，但長不產(chǎn)妨生IL精-姜4，體扛內(nèi)活蛛化不磁需要眾外源停性IL指-2慌1DL暑I(lǐng)治療BM哀T后白訂血病嶺復(fù)發(fā)埋的特潑點起效揀時間在較慢懼：多遵出現(xiàn)醬于治腹療后3～7周，分達到籌分子商水平材緩解御所需括時問淋更長鹽，約漏半年堤以上顯效不者常樣伴有壤輕度概至中上度的單急性紅和/或慢描性GV武HDal言to克-B結(jié)MT后DL米I的GV輪HD較al眨Lo-B怠MT后并跪發(fā)的GV硬HD輕，獎較易堵處理那，與勝輸人中的異項基因弄細胞疤數(shù)量鼻不成注比例DL飯I治療掙效果贊有明辟顯的巡壽疾病抓相關(guān)典性，富雖對典各類感白血殃病復(fù)趕發(fā)均屋能產(chǎn)圓生一森定的壩逆轉(zhuǎn)字作用功，但渴對CM銀1的療以效最射佳IL湯-2等細疫胞因汁子可反增強DL宰I的GV煌L效應(yīng)細胞器因子崖激活新的殺鄙傷細妙胞（CI闊K細胞窗）CI炒K細胞摘是將特人外站周血蒼單個舟核細礎(chǔ)胞在擦體外趣用多仔種細限胞因巧子[如抗CD笑3單抗(C拾D3槐Mc曲Ab撫)、白學(xué)介素(I嶺L)燥-2、干妨擾素(I哥FN撕)-基γ及IL伙-1潛α等]共同躺培養(yǎng)跳一段丑時間壤后獲包得的,具有倚非主送要組蠟織相癥容性賞抗原(M尾HC它)限制盒性殺鬼瘤活尤性的筋一群太異質(zhì)帥細胞CI痕K細胞惡主要俯用于截自體災(zāi)骨髓糖移植柱物的秀凈化荷、微敢小殘塔留病廟灶的尺清除畏及晚蜻期惡頃性腫授瘤(包括晉急慢帆性血慈液系維統(tǒng)惡惑性疾械病和肥各種虹實體風(fēng)瘤)的免劉疫治蓬療CI封K細胞饑抗腫五瘤的層特點CI字K細胞撤增值菜速度麗快，謎且細隊胞活芬性也排大大胖增強玻。CI露K細胞豎在培疑養(yǎng)過貌程中它加入業(yè)多種錢細胞害因子旬后，到其細爪胞增常值速取度迅涂速加蟻快，譯遠遠趙超過LA銳K細胞瘦，經(jīng)石過2－3周左棗右的誘培養(yǎng)汗，其燭中CD皇3、CD逃56細胞恢不僅籠絕對己數(shù)量傳增加50－10垂00倍，割而且更其在丸總細惑胞中激所占士百分賤比也欣大幅盡上升殺瘤煩活性誘高：匙其體可內(nèi)的國殺瘤賀細胞什毒性考的維撈持不嶄必依茫賴大勺劑量編外源綢性IL稠-2的持破續(xù)給狗予，唉其殺盾傷單播位（TL藥U）為LA膛K細胞鏈的73倍以勺上具有獅識別橋腫瘤偵的機隱制，渡對正返常細重胞無涼毒性尺作用驗。CI司K細胞奴殺瘤反活性甲不受Cs挽A、FK磚50酸6等免階疫抑燥制劑訪的影沉響，棍其對踢正常染骨髓辛造血幻玉前體陶細胞磚毒性報很小CI販K細胞毛抗腫脹瘤的糖特點殺瘤蛋譜廣爸，沒竄有T淋巴叔細胞補殺傷達時的MH陵C限制候性，脖對于無多腫儉瘤細班胞系簽和新瘋鮮腫貿(mào)瘤組面織均詞表現(xiàn)御出較捕大的距殺傷圾活性瞧?？芍酚糜谘虐籽滩?、蛋淋巴百瘤、嘩胃癌改、肺潑癌、暫大腸榮癌等橡多種衛(wèi)腫瘤屬的治遮療對多度重耐日藥腫典瘤細燃胞同慢樣敏誼感：勉研究屯發(fā)現(xiàn)CI合K細胞駕對化懷療敏競感的歸親本遇細胞布和不糟敏感凈的轉(zhuǎn)其化細渠胞均懇具有趕強大懲的殺氧傷活注性能抵讀抗腫柄瘤細興胞引糞發(fā)的砌效應(yīng)童細胞Fa歌s－Fa千sL凋亡犯：研排究表殿明過夫繼性縣免疫頁治療捧失敗破的一逃個重紙要原燭因是疾效應(yīng)鉆細胞日被腫探瘤細淚胞表睬面表籠達的述某些撤蛋白筋誘導(dǎo)斗而凋誦亡，爽而CI菠K細胞根雖然夕在Fa枯s被占妹據(jù)后換會引校起少劑量細臨胞凋催亡，到但對魔其殺精瘤細稱胞毒搖性沒份有明畫顯影瞎響，Ve樸rn債er絨is的研乖究表躬明CI舅K細胞徹具有峽合成Fa恰sL的能僑力CI解K細胞貫與LA懲K細胞姜、TI償L細胞停的差債別LA閉K細胞稈主要去來源約于CD洽3、CD盜56固N探K細胞母，對海靶細怖胞的幼殺傷敘性無MH掉C限制涌性，背但由哨于LA檔K細胞擇體外滾擴增暢能力趕較低牢和體情內(nèi)殺叼瘤活認性不企高，杠故臨奔床應(yīng)秤用受鄉(xiāng)豐到限悟制TI丘L細胞撈是從牌腫瘤扎組織護中分使離出除來的帶具有替殺傷永腫瘤巡壽細胞桂特性爺?shù)牧苤{巴細判胞，價殺傷微活性王較LA譯K強，賣但是昏對腫算瘤的沃殺傷曾作用慕有MH挖C限制貿(mào)性，怨其在定分離纏過程轉(zhuǎn)中容丹易變鋒異同疏時體稱外擴拜增較排為困不難，糕因此哈難以羨廣泛襖應(yīng)用監(jiān)于臨厘床CI尼K細胞并的殺街傷活課性明有顯較LA戚K細胞臉為高摧，具坑有非MH槍C限制只性，腫其不硬似TI熔L細胞鴨樣需造要與列腫瘤匙細胞蝦直接桶接觸候才能早增殖腹。由默于CI展K細胞狀具有爛高增安殖能葉力和逃高細徑胞毒嫌力且仔對正波常骨冷髓細帽胞抑賀制輕渴微，卻其更功適用古于腫小瘤生斷物治繡療項目CD3CD4CD8CD3+CD56+CD3-CD56+CIK99.825.870.936.90.21LAK83.227.156.91.630.56CI充K細胞拼與LA蘭K細胞監(jiān)、TI妹L細胞羽的差為別CI燒K細胞檔的作殿用機浴制釋放梳多種曉炎性榴細胞趴因子,如IF光N-淹γ、TN沉F-晝α、穿絮孔素云、顆霞粒酶B等殺留傷腫淘瘤細責(zé)胞,亦可閣通過Fa久s途徑勇誘導(dǎo)認腫瘤充細胞素凋亡CI此K細胞香中的CD禽4+隔T細胞棄通過碎釋放利多種鵝免疫盾活性爬細胞懶因子濟上調(diào)盲機體君免疫鉗力,并誘輸導(dǎo)腫植瘤細紛胞凋貧亡來鋪發(fā)揮季其抗甜腫瘤發(fā)效應(yīng)爆。CI珠K細胞有與樹性突狀眠細胞(D恒C)共同錘孵育帶后,可有另效降察低其去中抑攻制性CD錯4+打CD波25利+調(diào)節(jié)T細胞瓦比例,從而焦顯著某增強CI謊K細胞降對多袍種腫減瘤細菠胞的參殺傷回活性童春澇容等爬對11俗1例急牧性白浴血病諒患者術(shù)行自痕體CI塔K或DC資-C桶IK治療,9缺6例達弱完全椅緩解(C裁R)潮,7年無經(jīng)病生固存率(D嗽FS栗)為66悅%Sc波hm犬id鮮t虧Wo杯lf等利患用人IL暮-2cD循NA轉(zhuǎn)染咐的CI糞K細胞梳治療湊了10例轉(zhuǎn)炒移性硬實體星瘤患埋者,1例CR冶,3例病脹情穩(wěn)粱定病種例數(shù)CRPRMRSDPDCR+PR%胃癌14543832185342（30.0）肝癌8822229211724（27.3）肺癌68131189932（47.0）胰腺癌501141571315（30.0）卵巢癌2711