內酰胺類抗生素wyy

內酰胺類抗生素wyy第一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五臨床實例－繼發(fā)性腹膜炎(218例)余鑫之教授對1995.1-2000.12安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院外科經腹水細菌培養(yǎng)陽性證實的繼發(fā)性腹膜炎218例(含闌尾、腸、胃十二脂腸穿孔，急性胰腺炎……)進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)以大腸桿菌為主，銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌為次的G－桿菌占78.2%，以腸球菌為主的G+球菌占21.8%，厭氧菌未送檢(有資料報道陽性率占50%-70%)。第二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一般選用舒普深(或特治星)+磷霉素鈉+滅滴靈(替硝唑)；危重者用亞胺培南/美洛培南+替考拉寧；青霉素、頭孢菌素過敏者，選用左氧氟沙星/莫西沙星+磷霉素鈉+滅滴靈。

不難看出，β內酰胺藥物在治療方案中具有舉足輕重的地位。第三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五臨床上最常用的抗菌藥物包括：1、青霉素類抗生素

2、頭孢菌素類抗生素

3、非典型的-內酰胺類抗生素化學結構均含有β-內酰胺環(huán)，抗菌機制、耐藥機制基本相同。一、-內酰胺類抗生素的概述第四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五青霉素類：6-氨基青霉烷酸頭孢類：7-氨基頭孢烯酸1、基本結構

β-內酰胺環(huán)β-內酰胺環(huán)，為抗菌活性之關鍵。第五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五抑制細菌細胞壁肽聚糖的合成→殺菌作用靶點：青霉素結合蛋白（PBPs）PBPs：細菌細胞壁合成過程中不可缺少的酶。與細菌形態(tài)和功能相關，維持細菌生命必需。其中，最重要的一種是轉肽酶。激活細菌自溶酶→細菌自溶

2、抗菌作用機制

第六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五細菌細胞壁位于細胞質膜之外，為人體細胞所不具有。細菌的細胞結構第七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五粘肽交叉聯(lián)結粘肽(二糖十肽)細胞壁轉肽酶β-內酰胺環(huán)+PBPS自溶酶活化

抑制×水分內滲菌體膨脹、變形缺損細菌裂解、死亡第八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五給藥前給藥后PG對葡萄球菌的殺菌作用第九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五細菌對β-內酰胺類抗生素的耐藥性在臨床上非常普遍：1942年青霉素G開始臨床使用，1947年就有耐藥性的報道了；目前報道100%以上的致病性大腸桿菌對氨芐青霉素耐藥。3、耐藥性問題第十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五①產生水解酶----β-內酰胺酶窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素

——G-菌產生的-內酰胺酶超廣譜酶：水解第三代頭孢菌素和單環(huán)-內酰胺類

——克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產生

細菌耐藥機制第十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

②與藥物結合：牽制機制大量?-內酰胺酶與廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素迅速牢固結合后，使藥物停留于G-菌胞膜外間隙，不能到達靶點（PBPs）發(fā)揮抗菌作用當存在兩種或兩種以上細菌時，其中一種耐藥菌有“牽制機制”，同時也使另一種細菌(可能是敏感菌)受到保護——另一種表現(xiàn)形式的“牽制”

第十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

③PBPs組成和功能發(fā)生變化耐藥菌株降低PBPs與β-內酰胺類親和力耐藥菌株增加PBPs合成耐藥菌株產生新的PBPs第十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

④胞壁外膜通透性改變大腸桿菌突變，使胞膜通道蛋白丟失，通透性減小銅綠假單胞菌胞壁外膜缺少非特異性孔道蛋白——對β-內酰胺類天然耐藥第十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

⑤增強藥物外排

大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌等的胞漿膜上存在主動外排系統(tǒng)，它是一組跨膜蛋白，可將藥物主動外排，從而形成了低水平的非特異性、多重性耐藥。

第十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五⑥自溶酶減少

細菌對青霉素類抗生素的耐受性

——青霉素類抗生素對某些金黃色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而殺菌作用較差原因：細菌缺少自溶酶第十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五包括：（一）天然青霉素類（二）半合成青霉素類

二、青霉素類

第十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五（一）天然青霉素：PG青霉素G（penicillinG），是5種青霉素（X，F(xiàn)，G，K，雙H）之一為一有機酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末溶于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故應臨用現(xiàn)配。

本藥劑量用國際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位。第十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五青霉素發(fā)現(xiàn)者、英國科學家弗萊明霍華德·弗羅里與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎

第十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五青霉素G（PenicillinG）

第一個用于臨床的抗生素結構：側鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質：不穩(wěn)定（1）水溶液易失效并產生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用

特點：不耐酸、不耐酶、窄譜第二十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五抗菌特點：1.對 G＋作用強，對G－作用弱2.對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌作用弱3.對人和哺乳動物細胞無影響4.大劑量CSF濃度高人體細胞沒有細胞壁，不受β-內酰胺類抗菌藥的影響，故對人體幾無毒性第二十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

【抗菌作用】第二十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五【臨床應用】敏感菌感染的首選藥，但須病人對青霉素不過敏。

1.溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎等；草綠色鏈球菌引起的心內膜炎；肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸；腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，淋球菌引起的淋病；2.白喉、破傷風，但應加用相應抗毒血清以中和外毒素；3.鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；4.放線菌病5.預防感染性心內膜炎第二十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五【不良反應】1.局部反應高血鉀、高血鈉癥（監(jiān)測血清離子濃度）局部肌肉疼痛，局部周圍神經炎青霉素腦?。呵蕛茸⑸浠虼髣┝快o滴引起腱反射增強、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等神經系統(tǒng)反應，多見于老年人，嬰兒和腎功能減退患者大劑量應用（4000萬U/d）致凝血障礙第二十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五2.赫氏反應用PG治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現(xiàn)癥狀加劇表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等機理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應（2）短時間內被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內毒素預防：初次小劑量給藥第二十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五3.過敏反應———主要不良反應

注射后1-2周內出現(xiàn)的癥狀：皮膚過敏反應：藥疹、粘膜水腫血清病樣反應：關節(jié)腫痛、血管神經性水腫等注射后立即出現(xiàn)的癥狀：（5-20min內倒地不起）過敏性休克第二十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

表現(xiàn)喉頭水腫、肺水腫致呼吸困難等癥血管擴張導致循環(huán)衰竭，出現(xiàn):血壓下降、脈搏細弱、心律失常等癥中樞神經系統(tǒng)缺氧致昏迷、抽搐等癥第二十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五過敏反應預防原則一問二試三觀察四治療過敏性休克搶救原則爭分奪秒第二十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

防治：重在預防詳細詢問病史；既往用藥史及過敏史，包括青霉素類及其他藥物家族史食物過敏史過敏性病史如過敏性哮喘用藥前必須皮試；青霉素需現(xiàn)配現(xiàn)用；注射青霉素后必須至少觀察30分鐘；嚴格掌握適應癥，避免局部用藥；必須備好急救藥品和急救設備。切記！第二十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五皮試適應癥：初、三、換第一次用藥需作皮試；停藥3天以上重作皮試；更換批號需重作皮試；劑量：10-20IU/0.1ml部位：前臂曲側皮內，注射后觀察30min；陽性：局部紅腫、腫塊＞1cm，癢、全身反應注意事項：

空腹時注射青霉素應該注意低血糖反應皮試陽性者禁用青霉素第三十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

搶救停藥；皮下或肌內注射0.1%

腎上腺素

0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復注射一次；建立靜脈通道，給予糖皮質激素、H1-受體阻斷劑等，以增強療效，防止復發(fā)；其它：補充血容量、升壓、給氧、使用呼吸機等。一定要及時!第三十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五【藥物相互作用】與丙磺舒合用→效能↑與氨基苷類合用→協(xié)同，但不能混合靜注與抑菌藥合用→效能↓不能與重金屬，銅、鋅、汞配伍不能與氨基酸營養(yǎng)液合用第三十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五（二）半合成青霉素耐酸青霉素類耐酶青霉素類廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素主要作用于G-菌的青霉素第三十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

1.耐酸青霉素類——苯氧青霉素類

青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特點：①耐酸不耐酶②可口服③抗菌譜與青霉素同——用于輕癥感染第三十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五2.耐酶青霉素類——

異唑類青霉素

雙氯西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林特點：①耐酸耐酶②可口服，血漿蛋白結合率高，不易透過血腦屏障③主要用于耐PG的金葡菌感染④雙氯西林作用最強耐酶MSSA感染首選氟氯西林第三十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

3.氨基青霉素類（廣譜青霉素類）氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林等特點：①耐酸——可口服，②不耐酶——對耐藥金葡菌感染無效；③對G-桿菌有效——可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的上呼吸道感染、尿路感染。第三十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素

羧芐西林、替卡西林、磺芐西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰脲類青霉素。

特點：①不耐酸不耐酶——口服無效，對耐藥金葡菌無效；②對大多數(shù)G-菌有效；③對銅綠假單胞菌作用強。第三十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五5.主要作用于G-菌的青霉素美西林、匹美西林、替莫西林等特點：①對G-菌產生的-內酰胺酶穩(wěn)定，對G+菌作用弱。②窄譜，主要用于G-桿菌所致的尿路感染，對銅綠假單胞菌無效。第三十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五三、頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烯酸（7-ACA），也有一個β-內酰胺環(huán)。頭孢類：7-氨基頭孢烯酸第三十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

與青霉素相比它有如下特點：1、抗菌譜廣，作用強2、對-內酰胺酶穩(wěn)定，不易耐藥3、過敏反應發(fā)生率低，約為PG的5-10%4、毒性小，主要為腎毒性第四十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五頭孢菌素的分類

根據(jù)抗菌譜、對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性以及對G-桿菌的抗菌活性不同，頭孢菌素分為四代。第四十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

頭孢菌素分類分類代表藥物第一代頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢硫脒IV頭孢氨芐、頭孢拉定PO第二代頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多IV頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢丙烯PO第三代頭孢噻肟、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢他定、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢地嗪IV頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢他美酯PO第四代頭孢吡肟、頭孢匹羅IV第四十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五1.吸收：一般口服吸收差，需注射給藥。但某些如：頭孢氨芐、頭孢克洛可口服。分布：體內分布廣泛。第三代、四代頭孢菌素穿透力強，分布廣，可透過血腦屏障。3.排泄：主要經腎臟排泄。注意：頭孢哌酮、頭孢曲松主要經膽汁排泄。體內過程第四十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五1.抗菌譜：前三代對G+菌的抗菌力一代不如一代，對G-菌的抗菌力則一代比一代強。第四代對G+和G-菌作用都很強。2.酶穩(wěn)定性：對β-內酰胺酶一代比一代穩(wěn)定。3.腎毒性：對腎的毒性一代比一代低。4.體內分布：第三代和第四代都能透入腦脊液?？咕饔锰攸c第四十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

1、第一代主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度呼吸道、尿道感染。代表藥物頭孢噻吩(cefalothin,先鋒霉素I)

頭孢氨芐(cefalexin,先鋒霉素IV)——口服

頭孢唑啉(cefazolin,先鋒霉素V)

頭孢拉啶（先鋒Ⅵ、泛捷復）

頭孢硫脒：國內研發(fā)，對腸球菌體外有抗菌活性臨床應用第四十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

2、第二代主要用于敏感G+和G-菌，一般G-桿菌感染可作首選藥。對綠膿桿菌無效。用于呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織等感染。第四十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五代表藥物

頭孢克洛（?？虅冢?/p>

頭孢呋辛酯（西力欣片）頭孢丙烯頭孢孟多——對厭氧菌有效，大劑量出血傾向

頭孢呋辛（西力欣）：G+菌活性比較好。目前常用于外科手術預防用藥頭孢替安：個別省外科手術預防用藥口服，吸收率高第四十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

3、第三代抗菌譜廣，抗菌活性強。主要用于重癥耐藥G-桿菌感染。主要治療尿路感染，以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制嚴重的銅綠假單胞菌感染。對腎基本無毒性。

第四十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五頭孢噻肟(菌必滅)：對G-菌強，G+球菌不如一、二代頭孢。頭孢曲松(菌必治)：半衰期長（8h），是三代頭孢菌素中唯一的一種長效制劑。頭孢他啶(復達欣)：G+菌低活性，不適用于社區(qū)獲得性肺炎，可用于醫(yī)院獲得性肺炎。目前臨床應用的頭孢菌素中對綠膿桿菌活性最強者。頭孢哌酮(先鋒必)：G+菌低活性，不適用于社區(qū)獲得性肺炎，可用于醫(yī)院獲得性肺炎。對大腸桿菌高度親和力，膽汁濃度高。

代表藥物：第四十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

代表藥物：頭孢地嗪：對G+、G-菌均有效。目前唯一兼具廣譜強力抗菌和免疫調節(jié)活性雙重作用的頭孢菌素。適用于免疫力低下及肝腎功能不全患者。頭孢地尼：對G+球菌活性最強。腸球菌、銅綠假單胞菌、其他不動桿菌屬等耐藥。頭孢甲肟：對G+活性強于頭孢替安、G-菌作用強。第五十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

代表藥物：頭孢他美酯

：對G+、G-菌均有效。對鏈球菌、淋球菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌均有較好抗菌作用。頭孢克肟：對G-菌作用強，對綠膿桿菌及其他假單胞菌無作用。頭孢唑肟：對G+中度活性、G-菌作用強。第五十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五主要用于第三代頭胞菌素耐藥的G-桿菌感染。對綠膿桿菌抗菌效果好，大多數(shù)厭氧菌有抗菌活性。無腎毒性。用于對其他頭孢菌素耐藥的各種感染代表藥物：頭孢吡肟（馬斯平）：對大腸桿菌、綠膿桿菌、陰溝桿菌、流感桿菌和淋球菌（產酶株）均高效。對Ampc酶穩(wěn)定，主要通過腎臟排泄。頭孢匹羅：對葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及腸球菌均有效，對綠膿桿菌的效果與頭孢他啶相似。4、第四代第五十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五1.過敏反應皮疹（斑丘疹）——最常見速發(fā)性過敏反應：過敏性休克、哮喘及蕁麻疹。過敏性休克與青霉素類相似，對頭孢菌素過敏者，絕大多數(shù)對青霉素過敏。注意：對青霉素類過敏或過敏體質者慎用，對青霉素嚴重過敏者，禁用頭孢菌素。如需皮試，應嚴格執(zhí)行。如發(fā)生過敏性休克，參照青霉素休克處理方法進行搶救。頭孢菌素皮試衛(wèi)生部無標準，也無國內外標準。不良反應第五十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

2.腎臟毒性

第一代與高效利尿藥、氨基苷類抗生素合用，可相互間顯著增強腎毒性，禁止合用！第一代頭孢噻吩(先鋒霉素I)、頭孢噻啶(先鋒霉素II)等可引起急性腎功能不全、腎小管壞死、腎壞死

第五十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五3.雙硫侖（disulfiram）樣反應

應用某些含硫甲基四氮唑基團的頭孢菌素（頭孢孟多，頭孢哌酮）或頭霉素類（頭孢美唑）期間飲酒（即使量很少），因該基團可抑制乙醛（乙醇）脫氫酶，使體內乙醛蓄積而產生難受的“宿醉樣”現(xiàn)象，與應用于戒酒的藥物“戒酒硫”產生的反應相似，又名戒酒硫樣反應。第五十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五4.胃腸道反應及菌群失調

大劑量長期應用可致菌群失調，引起二重感染，如偽膜性腸炎、念珠菌感染等5.凝血功能障礙

因菌群失調致VitK缺乏，凝血因子合成障礙，凝血功能障礙，可導致嚴重出血6.其它：

肝臟毒性，造血系統(tǒng)毒性第五十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

各代頭孢菌素藥物抗菌譜對β-內酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代G+菌↓、G-菌、厭氧菌穩(wěn)定低G-菌感染第三代G+菌↓↓、G-菌、厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定無嚴重G-、綠膿桿菌感染第四代同第三代較高穩(wěn)定無第三代耐藥G-感染第五十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五四、其他-內酰胺類化學結構：

-內酰胺環(huán)

雜環(huán)藥物分類：（一）碳青霉烯類（二）單環(huán)-內酰胺類（三）-內酰胺酶抑制劑（四）氧頭孢烯類（五）頭霉素類第五十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五（一）碳青霉烯類亞胺培南（Imipenem)特點：高效、