固有免疫應答

（屏障系統(tǒng)）PRR(TLR,NLR)

一、概念

固有免疫應答，亦稱固有免疫（innateimmunity）、天然免疫（naturalimmunity）或非特異性免疫（nonspecificimmunity），是指機體在種系發(fā)生和進化過程中逐漸形成的一種天然免疫防御功能，構成機體抵御病原生物入侵的第一道防線。

先天具有；無特異性；無記憶性；作用快而弱;

固有免疫也是適應性免疫應答的始動者。

二、固有免疫的特點

1.先天固有，可穩(wěn)定遺傳。

2.免疫作用廣泛，無特異性。

3.初次與抗原接觸即能發(fā)揮效應，但無免疫記憶性。

4.固有免疫也是適應性免疫應答的始動者。（1）可調(diào)控或影響適應性免疫應答的類型和強度。（2）適應性免疫應答的維持及其效應的發(fā)揮也必須有固有免疫的協(xié)助和參與。三、固有免疫系統(tǒng)固有免疫屏障：皮膚粘膜屏障和局部屏障結構固有免疫細胞：吞噬細胞、樹突狀細胞、γδT

細胞、NK細胞、NKT細胞、B1細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞等。

主要：補體系統(tǒng)、急性期蛋白、細胞因子固有免疫分子其它：胃酸、蛋白溶解酶（淚，唾液、血漿、組織液中），乳酸和脂肪酸（汗液）等。

第一節(jié)固有免疫應答的組織屏障作用一、皮膚和粘膜屏障（一）物理阻擋表皮－“皮膚相關的淋巴組織”、“真皮-表皮連接”。消化道－“腸相關淋巴組織”、“共同粘膜免疫系統(tǒng)”。呼吸道－纖毛細胞、肺巨噬細胞。（二）化學殺傷泌尿生殖道粘膜：“化學性屏障”。（三）生物拮抗正常菌群：“微生物屏障”。

二、血腦屏障血-腦屏障由軟腦膜、脈絡叢的腦毛細血管壁和包在壁外的星狀膠質(zhì)細胞形成的膠質(zhì)膜共同組成。三、胎盤屏障胎盤屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜共同組成，能夠有效防止母體內(nèi)的病原體及其毒性代謝產(chǎn)物進入胎兒體內(nèi)。四、其它屏障

人體的胸腺、睪丸、附睪以及胃粘膜等部位存在屏障結構。吞噬細胞樹突狀細胞自然殺傷細胞NKT細胞γδT細胞B1細胞其他固有免疫細胞第二節(jié)固有免疫細胞一、吞噬細胞（phagocytes)

單核吞噬細胞(mononuclearphagocyte)

中性粒細胞

(neutrophil)Alveolar(Lung)MacrophageAttackingE.coli(SEMx10,000)（一）中性粒細胞(neutrophil)

占血液白細胞總數(shù)的60%~70%來源于骨髓，存在于血液具有很強被募集作用和吞噬功能受體：

FcR、C3bR（三）中性粒細胞的吞噬殺菌作用特點

1.無需激活即能夠發(fā)揮強大的殺菌作用，具有MPO殺菌系統(tǒng)。

2.中性粒細胞主要對抗胞外寄生菌的感染。

3.無抗原提呈作用。（二）單核吞噬細胞骨髓單核系干細胞單核細胞朗格漢斯細胞巨噬細胞庫普弗細胞小膠質(zhì)細胞破骨細胞其他

骨髓

血液

組織多能干細胞髓樣干細胞單核母細胞前單核細胞單核細胞

單核細胞巨噬細胞結締組織：組織細胞肺：肺泡巨噬細胞肝：枯否細胞脾與淋巴結：游走與固定巨噬細胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細胞骨：破骨細胞關節(jié)：滑膜A型細胞單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞的分化和分布

1.巨噬細胞表面受體及其識別的配體

（１）模式識別受體（paternrecognitionreceptor，PRR）是指單核/巨噬細胞和樹突狀細胞等固有免疫細胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠直接識別病原體某些共有的特定分子結構的受體。模式識別受體（PRR）膜型PRR分泌型PRR

模式識別受體的分類甘露糖受體清道夫受體Toll樣受體甘露糖結合凝集素C-反應蛋白脂多糖結合蛋白

甘露糖受體（mannosereceptor,MR）

甘露糖、巖藻糖殘基

清道夫受體（scavengerreceptor,SR)

LPS、磷脂酰絲氨酸（SP）、Ac-LDL

Toll樣受體（Tolllikereceptor,TLR）人TLR家族包括11個成員，可分為兩類，表達于細胞膜上的和表達于胞內(nèi)器官和內(nèi)體/吞噬溶酶體膜上的。TLR2:G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖TLR4：G+磷壁酸、熱休克蛋白60與LPS活化信號轉(zhuǎn)導相關膜型PRR清道夫受體

TLRs的定位

TLRs基本結構

PRRs配體主要表達細胞細胞定位TLR1Triacyllipopeptides多種細胞細胞表面TLR2PGN,LTA,Lipoprotein,lipopeptideLipoarabinomannanZymosan,HSP70外周血淋巴細胞樹突狀細胞單核吞噬細胞細胞表面TLR3dsRNA,PolyI:C樹突狀細胞NK細胞細胞內(nèi)TLR4LPS,HSP60單核吞噬細胞樹突狀細胞細胞表面TLR5Flagellin單核細胞未成熟樹突狀細胞、NK細胞、T細胞表皮細胞細胞表面

主要模式識別受體

PRRs配體主要表達細胞細胞定位TLR6LTA,Lipopeptide,ZymosanB細胞（高水平）、NK和單核細胞（低水平）細胞表面TLR7ssRNA,imidazoquinoline類漿細胞樣前DC細胞B細胞細胞內(nèi)TLR8ssRNA,imidazoquinoline單核、NK和T細胞細胞內(nèi)TLR9CpG-DNANK和B細胞巨噬細胞外周血淋巴細胞小膠質(zhì)細胞細胞內(nèi)TLR10未知類漿細胞樣前DC細胞（低水平）、B細胞

未知PRRs配體主要表達細胞細胞定位MR

細胞壁糖蛋白,糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基

巨噬細胞、未成熟樹突狀細胞

細胞表面

SR

G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和細胞膜內(nèi)側(cè)面翻轉(zhuǎn)到胞膜外側(cè)面的磷脂酰絲氨酸

巨噬細胞

細胞表面

（2）病原相關分子模式

（pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMP)

是PRR識別結合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的、某些高度保守的特定分子結構。常見有：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露聚糖、細菌DNA、雙鏈RNA、葡聚糖

DAMP(damageassociatedmolecularpatterns)損傷相關模式分子：即是細胞釋放的內(nèi)源性佐劑物質(zhì)。DAMP分兩類,分別來自胞內(nèi)和胞外。

PRR膜型分泌型Toll樣受體（TLR）甘露糖受體（MR）清道夫受體（SR）MBLC-反應蛋白脂多糖結合蛋白肽聚糖磷壁酸脂蛋白酵母多糖LPSHSP雙鏈RNA非甲基化CpG甘露糖殘基磷脂酰絲氨酸PAMP（二）應答特點1.通過PRR識別PAMP2.無克隆性擴增3.效應迅速4.無免疫耐受和免疫記憶

（3）調(diào)理性受體（opsonicreceptors）

FcγR、C3bR（4）細胞因子受體

（1）清除、殺傷病原體

抗原性異物經(jīng)識別結合形成吞噬溶酶體

多種水解酶消化降解形成吞噬體氧依賴/氧非依賴殺菌系統(tǒng)殺傷病原體大部分胞吐排出

小部分MHC提呈抗原肽－MHC復合物

2.巨噬細胞的主要生物學功能MacrophageAttackingE.coli(SEMX8,800)(2)參與和促進炎癥反應被募集、活化（炎癥因子）趨化作用：充血水腫：殺菌與損傷：MIP-1/、MCP-1、IL-8多種CK、炎癥介質(zhì)CK、胞外酶IFN(TNFTNFNitricOxide(3)殺傷靶細胞(4)加工提呈抗原(5)免疫調(diào)節(jié)作用巨噬細胞的免疫調(diào)節(jié)作用二、樹突狀細胞

(dendriticcell,DC)DC的遷移與成熟前體期-----未成熟期-----遷移期-----成熟期-----活化初始T細胞

組織分布與分類：非淋巴樣組織中的DC：非成熟DC

朗格漢斯細胞（LC）：表皮、胃腸道粘膜上皮間質(zhì)性DC：器官間質(zhì)淋巴樣組織中的DC：成熟DC

并指狀DC（interdigitateDC,IDC）：T細胞區(qū)濾泡DC（follicularDC,FDC）：B細胞區(qū)邊緣區(qū)DC體液中的DC：隱蔽細胞veiledcells：淋巴液血液DC：血液(一)DC根據(jù)分布或分化程度的不同而命名表皮、胃腸上皮朗格漢斯細胞實質(zhì)器官結締組織間質(zhì)樹突狀細胞外周免疫器官胸腺依賴區(qū)胸腺髓質(zhì)區(qū)并指樹突狀細胞外周免疫器官淋巴濾泡區(qū)濾泡狀樹突狀細胞分化程度成熟/未成熟DC未成熟DC膜表面受體未成熟DC攝取加工處理抗原能力強，而提呈抗原激發(fā)特異性免疫應答能力弱。成熟DC膜表面受體成熟DC攝取加工處理抗原能力弱，而提呈抗原激發(fā)特異性免疫應答能力強。(二)DC的生物學功能1.抗原提呈與免疫激活作用2.免疫調(diào)節(jié)作用3.免疫耐受的維持與誘導

NK細胞該細胞無需抗原的預先致敏，就可以直接殺傷某些腫瘤和病毒感染的靶細胞，在機體抗腫瘤和早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的免疫過程中起重要作用。三、自然殺傷細胞

(naturalkiller,NK)來源與分布NK來源于骨髓淋巴樣干細胞主要分布于外周血和脾臟表面標志

不表達抗原受體

TCR-/mIg-/CD56+/CD16+FcγRNK細胞殺傷靶細胞（一）NK細胞殺傷作用的機制1.穿孔素/顆粒酶途徑2.Fas與FasL途徑3.TNF-α與TNFR-Ⅰ途徑分泌穿孔素和顆粒酶穿孔素“穿孔”、顆粒酶介導凋亡與Fas結合，介導凋亡與TNFR-I結合，介導凋亡（二）NK細胞活性的調(diào)節(jié)1.識別HLAⅠ類分子的NK細胞受體（1）殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）（2）殺傷細胞凝集素樣受體（KLR）2.識別非HLAⅠ類分子的活化性受體（1）NKG2DMHCclassⅠchain-relatedmoleculeA/B

(MICA/B)（2）自然細胞毒性受體（NCR）具體識別配體目前尚不清楚

NK細胞表面抑制性受體和活化性受體結構示意圖50四、NKT細胞表達NK1.1和TCR-CD3大多為CD4-CD8-，少數(shù)為CD4+TCR的多樣性低、抗原識別譜窄可識別CD1提呈的脂類和糖脂類抗原不受MHC限制五、γδT細胞組成性表達TCRγδ-CD3復合受體分子多為CD4-CD8-雙陰性，TCR缺乏多樣性可直接識別某些完整的多肽抗原分泌多種細胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)六、B1細胞主要分布于胸腔、腹腔和腸壁固有層CD5+、mIgM+B細胞BCR缺乏多樣性七、其他固有免疫細胞

肥大細胞（mastcell)嗜堿性粒細胞(basophil)嗜酸性粒細胞(eosinophil)肥大細胞和嗜堿粒細胞脫顆粒示意圖

第三節(jié)固有免疫體液分子及其主要作用一、補體系統(tǒng)細胞溶破作用補體活化產(chǎn)物的作用二、細胞因子三、抗菌肽及酶類物質(zhì)防御素（defensin）溶菌酶乙型溶素第四節(jié)固有免疫應答屏障、巨噬細胞、補體、中性粒細胞巨噬細胞募集、巨噬細胞活化、B1細胞活化、NK細胞M、DC激活（提呈抗原、表達協(xié)同刺激分子）、遷入外周免疫器官一、固有免疫應答作用時相瞬時階段早期階段適應性免疫應答誘導階段二、固有免疫應答的作用時相瞬時固有免疫應答階段早期固有免疫應答階段適應性免疫應答誘導階段0～4h4～96h96以后屏障、補體、吞噬細胞、細胞因子，菌少則愈炎癥加強（血管、細胞、血凝）、發(fā)熱、急性期反應、B1、T、NKTM、DC激活（提呈抗原、表達協(xié)同刺激分子）、遷入外周免疫器官三、固有免疫應答的特點

（一）固有免疫細胞識別特點

模式識別受體，調(diào)理性受體（二）固有免疫細胞的應答特點

1.通過PRR識別PAMP2.無克隆性擴增

3.效應迅速

4.無免疫耐受和免疫記憶四、固有免疫應答與適應