肺栓塞知識(shí)講座課件

目錄靜脈血栓栓塞癥（VTE）的危險(xiǎn)因素VTE的預(yù)防（藥物預(yù)防、機(jī)械預(yù)防）肺血栓栓塞癥溶栓新方案新型抗凝藥物特殊情況下肺栓塞的治療靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。

概念VTE=PTE+DVT

約80％PTE患者有DVT（主要是無(wú)癥狀性DVT）近50%腿部近端DVT的患者存在PTE

同一疾病在不同階段不同部位的表現(xiàn)栓子血栓遷移肺栓塞---第一部分VTE流行病學(xué)在醫(yī)院所有死亡病例中，VTE約占10%，歐盟6國(guó)，每年癥狀性VTE發(fā)生總數(shù)100萬(wàn)，死亡病例數(shù)超過(guò)艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。美國(guó)死亡病例超過(guò)29.6萬(wàn)/年，致死性PE在死亡前確診不到50%。國(guó)際上相關(guān)指南已將預(yù)防VTE列為降低住院患者死亡率最重要的策略之一。Hill美國(guó)外科雜志2654例患者使用多普勒超聲檢測(cè)出DVT，其中49%的DVT發(fā)生在大腿和腘窩處，并且都不是由遠(yuǎn)端DVT延伸而來(lái)S.LHill，etal.TheOriginofLowerExtremityDeepVeinThrombiAcuteVenousThrombosis.AmericanJournalofSurgery.1997，173:485-490286條患肢DVT的部位和分布%患肢數(shù)髂靜脈股靜脈腘靜脈小腿(%)Diener，L.Originanddistributionofvenousthrombistudiedbypostmorienintraosseousphlbography.In:Nicolades，A.N，ThromboembolismAeticlogy.AdvancesinPreventionandManagementBaltimoreUniversityPress，1975O’MearaPM，etal.ProphylaxisforVenousThromboembolisinTotalHipArthroplasty:AReview;OrthoPTEdics.1990，13:173-178O’Meara骨科雜志PTE主要因近端DVT脫落而致，75%的致命性PTE都與股靜脈DVT有關(guān)股靜脈DVT可自行生成，不需由小腿血栓延伸而成沉默的殺手

高發(fā)病率高病死率“多發(fā)而少見(jiàn)”

——根源：高漏診率+高誤診率預(yù)防治療重于靜脈瓣交通支肌肉深靜脈

下肢靜脈解剖大隱靜脈Takenfrom:/wounds/html/causesVU.html

非正常靜脈回流正常靜脈回流高凝狀態(tài)惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù)炎性腸道疾病腎病綜合征膿毒血癥易栓癥血管壁損傷創(chuàng)傷或手術(shù)靜脈穿刺術(shù)化學(xué)刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化癥留置導(dǎo)管循環(huán)淤滯房顫左心室功能障礙活動(dòng)受限或癱瘓靜脈機(jī)能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素Virchow三角環(huán)境和人群相關(guān)危險(xiǎn)因素環(huán)境因素經(jīng)濟(jì)艙綜合征電腦血栓癥

人群因素年齡>70歲妊娠期和產(chǎn)褥期肥胖長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)引起下肢靜脈血液淤積，飲水減少導(dǎo)致血液粘稠度增加活動(dòng)減少、肌張力減低、疾病增加、血管內(nèi)皮功能減弱、下肢靜脈回流障礙、多種凝血因子活性增強(qiáng)外科手術(shù)或創(chuàng)傷相關(guān)危險(xiǎn)因素麻醉時(shí)間>30分鐘髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)泌尿系統(tǒng)手術(shù)神經(jīng)外科手術(shù)婦產(chǎn)科手術(shù)嚴(yán)重創(chuàng)傷骨折、脊髓損傷、頭顱損傷手術(shù)對(duì)組織、血管壁的損傷導(dǎo)致凝血系統(tǒng)激活，麻醉、體外循環(huán)造成血流緩慢、輸血引起血液粘稠度增加手術(shù)操作破壞血管壁手術(shù)造成血流阻斷術(shù)后限制活動(dòng)引起患者靜脈血流淤滯大面積損傷造成凝血系統(tǒng)應(yīng)激性改變骨科大手術(shù)成人患者中VTE的發(fā)生率靜脈血栓栓塞癥的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素根據(jù)VTE危險(xiǎn)因素的來(lái)源不同，可將VTE的危險(xiǎn)因素分為：原發(fā)性繼發(fā)性兩大類(lèi)原發(fā)性危險(xiǎn)因素由遺傳變異引起，常見(jiàn)的有V因子Leiden突變（活化蛋白C抵抗）、蛋白C（PC）缺乏、蛋白S（PS）缺乏和抗凝血酶缺乏等。其他包括先天性異常纖維蛋白原血癥，血栓調(diào)節(jié)因子異常，高同型半胱氨酸血癥，抗心磷脂抗體綜合征，纖溶酶原激活物抑制因子過(guò)量，凝血酶原基因變異，XII因子缺乏，纖溶酶原缺乏，纖溶酶原不良血癥等。這些遺傳變異的后果，往往引起患者持續(xù)的血液高凝狀態(tài)。繼發(fā)性危險(xiǎn)因素指后天獲得的任何可以導(dǎo)致靜脈血液瘀滯、靜脈內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)的因素，包括骨折、創(chuàng)傷、惡性腫瘤和口服避孕藥等。繼發(fā)性危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)程度的排序常見(jiàn)危險(xiǎn)因素從高到低排序：骨盆、髖骨或長(zhǎng)骨骨折>大的矯形外科手術(shù)>普外科大手術(shù)>多處創(chuàng)傷>脊髓損傷>惡性腫瘤及化療>膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)>口服避孕藥及妊娠>激素替代治療>導(dǎo)致癱瘓的中風(fēng)>既往VTE病史>內(nèi)科疾病>靜脈置管>制動(dòng)大于3天>腹腔鏡手術(shù)>靜脈曲張>老齡>肥胖。危險(xiǎn)分度臨床上根據(jù)危險(xiǎn)程度的不同分為：高度危險(xiǎn)因素、中度危險(xiǎn)因素、低度危險(xiǎn)因素。在同一患者中各種危險(xiǎn)因素可以單獨(dú)存在，也可以同時(shí)存在，協(xié)調(diào)作用。在有原發(fā)性危險(xiǎn)因素的患者，若存在繼發(fā)性危險(xiǎn)因素時(shí)，出現(xiàn)VTE及幾率更高。同時(shí)，復(fù)發(fā)性VTE患者，在積極處理繼發(fā)性危險(xiǎn)因素的同時(shí)，也應(yīng)積極排查有無(wú)原發(fā)性危險(xiǎn)因素，以確定治療方案。VTE獲得性危險(xiǎn)因素一、高度危險(xiǎn)因素1、骨折（髖、腿）單獨(dú)下肢骨折DVT的發(fā)生率可達(dá)25%-45%，尤其是髖骨骨折。DVT常見(jiàn)發(fā)生部位為下肢，骨盆、下肢骨折手術(shù)的患者，術(shù)后下肢制動(dòng)、局部水腫導(dǎo)致血流緩慢，手術(shù)及外傷可造成炎癥介質(zhì)釋放、血管損傷等，均可引起DVT。2、髖膝關(guān)節(jié)置換3、大的創(chuàng)傷

主要原因有創(chuàng)傷后制動(dòng)、肢體固定可導(dǎo)致靜脈瘀滯，創(chuàng)傷所致內(nèi)皮損傷可啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)，炎癥介質(zhì)釋放，PC、PS及ATIII減少可促進(jìn)血凝。4、普通外科大手術(shù)（指全麻、持續(xù)30分鐘以上的上腹部手術(shù)）5、脊髓損傷

主要機(jī)理為下肢骨骼肌癱瘓、萎縮，失去泵作用，血管擴(kuò)張致血流瘀滯，tPA減少等原因?qū)е赂吣隣顟B(tài)。DVT在創(chuàng)傷后3周內(nèi)發(fā)病率最高，7-9天使高峰，6月后接近普通人（可能與慢性適應(yīng)、不再制動(dòng)、急性創(chuàng)傷因素消除有關(guān)）。在干預(yù)情況下脊髓損傷DVT發(fā)生率為49%-100%，給予預(yù)防抗凝后仍有53.3%至少發(fā)生一次DVT。二、中度危險(xiǎn)因素1、膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)2、中心靜脈置管VTE發(fā)生率為4%-9%，尤其是下述條件下容易發(fā)生：置管時(shí)間>6天，置管位置：股靜脈>頸內(nèi)靜脈>鎖骨下靜脈，多部位置管，年齡>65歲，伴發(fā)惡性腫瘤、脫水、組織灌注差，導(dǎo)管內(nèi)給血管損傷藥物如脂肪乳、化療藥等。3、化療化療本身是VTE的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)研究顯示與非腫瘤患者相比，腫瘤患者VTE發(fā)病率升高4倍，而化療的腫瘤患者VTE發(fā)病率升高6倍。在使用含有順鉑、氟尿嘧啶、博來(lái)霉素、絲裂霉素等藥物的化療方案時(shí)可見(jiàn)到VTE發(fā)病率升高?；熞餠TE發(fā)病率升高的機(jī)制可能為血管壁損傷、組織因子表達(dá)增加、促凝炎癥因子的增加、和/或天然抗凝物質(zhì)的降低等其他潛在機(jī)制。血管新生抑制劑如沙利度胺、來(lái)那度胺、貝伐單抗等也與VTE發(fā)病率升高有關(guān)。4、慢性心力衰竭及呼吸衰竭充血性心力衰竭患者DVT發(fā)生率可高達(dá)10%-22%，除臥床、活動(dòng)少、下肢水腫等之外，長(zhǎng)期慢性炎癥狀態(tài)及嚴(yán)重左室功能障礙、臨床不穩(wěn)定狀態(tài)、右心室功能障礙等心臟因素也增加DVT發(fā)生。5、激素替代治療

更年期激素替代治療DVT發(fā)生率增加2-4倍。雌激素的給藥途徑、劑量及所含孕激素的種類(lèi)是決定替代治療VTE發(fā)生率高低的三個(gè)重要因素。6、惡性腫瘤

腫瘤類(lèi)型及分期不同出現(xiàn)VTE的風(fēng)險(xiǎn)亦不一致，下述更高，包括：腦部惡性腫瘤、肺腺癌、卵巢癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、腎癌及血液腫瘤。惡性腫瘤最易發(fā)生肺栓塞的三個(gè)時(shí)期為手術(shù)、化療及中心靜脈置管時(shí)。7、口服避孕藥

對(duì)含有孕激素尤其是曲螺酮成分的避孕藥是否進(jìn)一步增加VTE風(fēng)險(xiǎn)，目前研究結(jié)果充滿矛盾與混亂。VTE的風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自雌激素的劑量和使用時(shí)間，而與孕激素?zé)o關(guān)。使用口服避孕藥第一個(gè)月VTE風(fēng)險(xiǎn)最大，隨時(shí)間延長(zhǎng)反而降低。8、引起癱瘓的中風(fēng)9、妊娠/產(chǎn)后妊娠/產(chǎn)褥期是VTE的高發(fā)期，DVT發(fā)病率可高達(dá)20倍。年齡大于40歲、剖腹產(chǎn)、多胎及既往VTE史者發(fā)病率更高。在發(fā)達(dá)國(guó)家PTE是婦女產(chǎn)后死亡第一位原因。10、既往VTE史19%-26%的VTE患者既往有VTE史。11、血栓形成傾向

年輕患者沒(méi)有明顯的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（如外傷等）而發(fā)生血栓、VTE疾病家族史陽(yáng)性或有反復(fù)發(fā)作的血栓形成時(shí)，應(yīng)考慮易栓癥。1、臥床時(shí)間大于3天

患者死亡前臥床時(shí)間小于1周時(shí)，尸檢時(shí)15%患者可發(fā)現(xiàn)VTE，而臥床時(shí)間大于1周時(shí)，80%的患者尸檢時(shí)可發(fā)現(xiàn)VTE。2、制動(dòng)（長(zhǎng)時(shí)間乘車(chē)或坐飛機(jī)）長(zhǎng)時(shí)間飛行可能是VTE危險(xiǎn)因素之一，但其危險(xiǎn)程度較低。長(zhǎng)途旅行相關(guān)的VTE與旅行方式、時(shí)間及個(gè)人所具有的VTE危險(xiǎn)因素有關(guān)。飛行8-10小時(shí)與VTE發(fā)病高度相關(guān)，飛行時(shí)VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與不活動(dòng)有關(guān)，而與乘坐經(jīng)濟(jì)艙還是商務(wù)艙無(wú)關(guān)。3、高齡

大于40歲的人群罹患VTE的風(fēng)險(xiǎn)較小于40歲者明顯增加，且年齡每增加10歲，VTE的風(fēng)險(xiǎn)大約加倍。兒童很少罹患，年輕VTE患者通常有其他風(fēng)險(xiǎn)因素。三、低度危險(xiǎn)因素4、腹腔鏡手術(shù)腹腔鏡手術(shù)時(shí)由于麻醉、臥床、腹腔注入氣體造成氣腹影響下肢靜脈回流因素，可造成VTE發(fā)病率升高。5、肥胖

一項(xiàng)1272例門(mén)診患者的病例對(duì)照研究顯示肥胖是VTE獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR:2.39，95%CI：1.48-3.87）。6、妊娠/產(chǎn)前妊娠期VTE發(fā)生率升高，與未孕婦女相比，妊娠1-11周VTE的發(fā)生率增加1.5倍，第40周增加21倍。7、靜脈曲張靜脈曲張是否是VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚有爭(zhēng)議，較多研究支持靜脈曲張是VTE的獨(dú)立低度危險(xiǎn)因素。VTE遺傳性危險(xiǎn)因素應(yīng)進(jìn)行血栓形成傾向檢查的情況：1、無(wú)明顯誘發(fā)因素的年輕VTE患者、有VTE家族史的患者。2、爆發(fā)性紫癜兒童患者。3、具有VTE危險(xiǎn)因素的孕婦。無(wú)需進(jìn)行血栓形成傾向檢查的情況：1、急性VTE抗凝治療時(shí)2、血栓形成的家族史3、含雌二醇的激素替代治療4、血栓形成傾向與飛行靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防策略VTE的預(yù)防至關(guān)重要VTE是醫(yī)院內(nèi)非預(yù)期死亡的重要原因之一（10%）經(jīng)過(guò)預(yù)防可顯著降低由于VTE所導(dǎo)致的死亡事件防治肺栓塞應(yīng)該從源頭抓起預(yù)防VTE發(fā)生預(yù)防PTE發(fā)生

防止已經(jīng)形成的DVT脫落導(dǎo)致PTE發(fā)生預(yù)防VTE復(fù)發(fā)

防止新的血栓脫落導(dǎo)致再次阻塞肺循環(huán)防策略的實(shí)施是降低VTE發(fā)病率的關(guān)鍵一般措施早期活動(dòng)、抬高下肢、糾正易患因素、避免血液濃縮改善生活方式，如減肥、戒煙、降壓、規(guī)律運(yùn)動(dòng)等藥物預(yù)防機(jī)械預(yù)防下肢靜脈濾器一般的預(yù)防措施飲食（eatfruit,veggies,fish,lessredmeat）戒煙（quitcigarettes）減肥（loseweigh/exercise）控制（preventDM/metabolicsyndrome）控制高血壓（controlhypertension）低膽固醇飲食（lowcholesterol）機(jī)械預(yù)防機(jī)械的預(yù)防方法，包括：

序貫加壓襪(GCS)、

間歇充氣壓縮泵(IPC)GCS通過(guò)彈力作用刺激小腿肌肉加速靜脈回流IPC通過(guò)置于小腿周?chē)膲嚎s泵的有節(jié)律的膨脹和收縮，促使靜脈血回流，同時(shí)可增加纖維蛋白溶解活性機(jī)械性預(yù)防方法優(yōu)點(diǎn)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)可用于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者在許多病人中證實(shí)有效可增加抗凝劑血栓預(yù)防的效果可減輕下肢腫脹機(jī)械性預(yù)防方法不足機(jī)械預(yù)防的研究較少，樣本量小所有機(jī)械預(yù)防研究均存在不足對(duì)高危患者的預(yù)防不如藥物預(yù)防藥物預(yù)防低分子肝素（LMWH）低劑量肝素（LDUH）磺達(dá)肝葵納（Fondaparinux）利伐沙班（Rivaroxaban）VTE預(yù)防機(jī)械性預(yù)防機(jī)械性血栓防治措施主要用于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者在應(yīng)用抗凝藥物的基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用對(duì)于應(yīng)用機(jī)械性血栓防治措施的患者，推薦給予密切的關(guān)注，以確?；颊吣軌蛘_的堅(jiān)持應(yīng)用阿司匹林與血栓預(yù)防

對(duì)于任何人群，不推薦單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林預(yù)防VTEVTE預(yù)防-內(nèi)科基礎(chǔ)疾病充血性心力衰竭或嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病入院的急性患者臥床并具有一種或更多危險(xiǎn)因素

推薦應(yīng)用LMWH、LDUH或fondapainux預(yù)防血栓

對(duì)于存在VTE危險(xiǎn)因素，且存在抗凝禁忌的患者，推薦恰當(dāng)應(yīng)用機(jī)械性的GCS或IPC預(yù)防血栓。VTE預(yù)防-ICU入住ICU的患者常規(guī)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，多數(shù)患者常規(guī)血栓預(yù)防入住ICU并具有中度VTE風(fēng)險(xiǎn)

推薦應(yīng)用LMWH或LDUH進(jìn)行血栓預(yù)防存在高血栓風(fēng)險(xiǎn)的ICU患者（例如嚴(yán)重創(chuàng)傷或骨科手術(shù)后）

推薦應(yīng)用LMWH進(jìn)行血栓預(yù)防存在高出血風(fēng)險(xiǎn)的ICU患者

應(yīng)用的GCS和/或IPC預(yù)防血栓，直到出血風(fēng)險(xiǎn)降低出血危險(xiǎn)性下降后，應(yīng)用藥物預(yù)防，或與機(jī)械性預(yù)防聯(lián)用。VTE預(yù)防-腎功能損害在應(yīng)用LMWH、fondapainux等時(shí)，必須慎重考慮腎功能的情況，以決定是否應(yīng)用及應(yīng)用劑量對(duì)老年人、糖尿病及高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)尤其關(guān)注推薦采用以下方法中的一種：

存在腎功能損害時(shí)，避免應(yīng)用可造成體內(nèi)蓄積的抗凝劑應(yīng)用低劑量的抗凝劑，檢測(cè)藥物體內(nèi)水平或抗凝效果VTE預(yù)防-長(zhǎng)途旅行乘坐飛機(jī)時(shí)間大于8小時(shí)的旅行者，推薦如下一般性的方法避免下肢或腰部穿戴緊身衣物保持充足的水分和頻繁收緊小腿肌肉存在其他VTE危險(xiǎn)因素的長(zhǎng)途旅行者，推薦一般性方法如果存在較高的VTE的風(fēng)險(xiǎn)而考慮應(yīng)用積極的血栓預(yù)防措施

應(yīng)用膝下GCS，在腳踝處給予15到30mmHg的壓力或應(yīng)用一次預(yù)防劑量的LMWH，于出行前注射對(duì)于長(zhǎng)途旅行者，不推薦應(yīng)用阿司匹林預(yù)防VTEVTE預(yù)防-腫瘤患者將要進(jìn)行外科手術(shù)的癌癥患者

推薦常規(guī)應(yīng)用適合其手術(shù)的血栓預(yù)防措施臥床并患有急癥的癌癥患者

推薦像其他血栓高?；颊吣菢討?yīng)用血栓預(yù)防方案留置中心靜脈導(dǎo)管的癌癥患者

推薦應(yīng)用預(yù)防劑量的LMWH預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)栓塞正在接受化療或激素治療的癌癥患者

不推薦常規(guī)應(yīng)用血栓預(yù)防措施預(yù)防VTE不推薦常規(guī)通過(guò)進(jìn)行血栓的一級(jí)預(yù)防來(lái)提高生存率抗凝預(yù)防的安全性問(wèn)題抗凝預(yù)防VTE風(fēng)險(xiǎn)出血風(fēng)險(xiǎn)抗凝治療的安全性問(wèn)題Meta-分析、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)預(yù)防性劑量的LDUH、LMWH或維生素K拮抗劑并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)血栓預(yù)防具有較好的風(fēng)險(xiǎn)受益比出血問(wèn)題出血受多種因素影響，臨床預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素包括：年齡（>70歲）、腎功能不全、出血病史有創(chuàng)操作（外科手術(shù)、PCI）應(yīng)用溶栓或GPⅡb/Ⅲa拮抗劑抗凝藥物相關(guān)的出血主要為劑量依賴(lài)性VTE防治至關(guān)重要預(yù)防本身安全/有效預(yù)防仍然不被廣泛重視重視VTE預(yù)防的策略肺栓塞---第二部分溶栓治療目的適應(yīng)癥禁忌癥溶栓藥物、作用機(jī)制及用藥方案溶栓目的溶栓治療可迅速溶解部分或全部血栓,恢復(fù)肺組織再灌注,減小肺動(dòng)脈阻力,降低肺動(dòng)脈壓,改善右室功能,減少?lài)?yán)重PTE患者的病死率和復(fù)發(fā)率。溶栓適應(yīng)癥2個(gè)肺葉以上的大塊PTE者不論肺動(dòng)脈血栓栓塞的部位及面積大小只要血流動(dòng)力學(xué)改變者并發(fā)休克和體循環(huán)低灌注（如低血壓、乳酸酸中毒和/或心排出量下降）者原有心肺疾病的次大塊PTE引起循環(huán)衰竭者有呼吸窘迫癥狀（包括呼吸頻率增加，動(dòng)脈血氧飽和度下降等）的PTE患者PTE后出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速患者性肺栓塞溶栓治療禁忌證絕對(duì)禁忌證活動(dòng)性內(nèi)出血2個(gè)月內(nèi)有自發(fā)性顱內(nèi)出血或有出血性卒中病史相對(duì)禁忌證2周內(nèi)的大手術(shù)、分娩、器官活檢或不能壓迫止血部位的血管穿刺2個(gè)月內(nèi)的缺血性腦卒中10天內(nèi)的胃腸道出血15天內(nèi)的嚴(yán)重創(chuàng)傷1個(gè)月內(nèi)的神經(jīng)外科或眼科手術(shù)難治性重度高血壓(收縮壓>180mmHg)近期曾行心肺復(fù)蘇相對(duì)禁忌證血小板低于100*109/L妊娠嚴(yán)重肝腎功能不全感染性心內(nèi)膜炎糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變出血性疾病動(dòng)脈瘤左心房血栓年齡大于75歲溶栓藥物及溶栓方案鏈激酶（SK）：使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成具有活性的纖溶酶，后者水解纖維蛋白為纖維蛋白降解產(chǎn)物，使已經(jīng)形成的新鮮血栓溶解而被清除。SK具有抗原性，可使機(jī)體產(chǎn)生抗體滅活藥物，并可引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。因此，6個(gè)月內(nèi)不能重復(fù)使用。尿激酶（UK）：直接作用于纖溶酶原，使后者活化成為纖溶酶，水解纖維蛋白。無(wú)抗原性和致熱原性，可以重復(fù)使用。重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）：直接激活纖溶酶原，從而溶解血栓。與血栓表面纖維蛋白的選擇性較鏈激酶和尿激酶強(qiáng)，較少激活體內(nèi)體循環(huán)中纖溶酶原，出血并發(fā)癥較少。溶栓藥物及溶栓方案鏈激酶：25萬(wàn)IU靜脈負(fù)荷，給藥時(shí)間30分鐘，繼以10萬(wàn)IU/h維持12-24小時(shí)

快速給藥：150萬(wàn)IU靜點(diǎn)2小時(shí)尿激酶：4400IU/Kg靜脈負(fù)荷量10min，繼以4400IU/Kg/h維持12-24小時(shí)

快速給藥：300萬(wàn)IU靜點(diǎn)2小時(shí)rt-PA

：100mg靜點(diǎn)2小時(shí)

或0.6mg/Kg靜點(diǎn)15分鐘（最大劑量50mg）經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈內(nèi)局部注入rt-PA未顯示比靜脈溶栓有任何優(yōu)勢(shì)。因此這種給藥方式應(yīng)盡量避免，因其可增加穿刺部位出血風(fēng)險(xiǎn)肺血栓栓塞癥溶栓新方案一、肺栓塞50mgrt-PA溶栓方案問(wèn)題的提出：FDA批準(zhǔn)肺血栓栓塞癥溶栓方案為100mgiv2h歐美（ACCP和ESC）指南推薦rt-PA溶栓方案劑量為100mg臨床上發(fā)現(xiàn)出血率高，包括腦出血等嚴(yán)重出血檢索：100mg方案未經(jīng)劑量比對(duì)研究---借鑒心梗方案中國(guó)人體型小，所需劑量低？初步臨床經(jīng)驗(yàn)提示50mg有效基于臨床與前期調(diào)研，提出50mg溶栓方案假說(shuō)……多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示：有效性：50mg方案與傳統(tǒng)100mg方案相同安全性：50mg方案出血副作用小一半的劑量，同樣的療效，更少的出血低劑量rt-PA研究的意義/潛在的應(yīng)用前景出血并發(fā)癥的降低良好的成本-效益比，費(fèi)用的降低潛在溶栓指征的拓寬次大面積肺栓塞高齡致死性肺栓塞致死性肺栓塞潛在低出血風(fēng)險(xiǎn)二、尿激酶2h溶栓方案與12h同效三、SK溶栓方案與UK2h同效重組鏈激酶150萬(wàn)U.2hvsUK2萬(wàn)U/Kg.2h兩種方案的有效性和安全性相似新型抗凝藥物新型抗凝藥物直接作用于凝血酶或活化的X因子。間接X(jué)a因子抑制劑：磺達(dá)肝葵鈉直接X(jué)a因子抑制劑：利伐沙班、阿哌沙班、愛(ài)多沙班直接凝血酶抑制劑：達(dá)比加群凝血因子同義名稱(chēng)生理作用病理表現(xiàn)Ⅰ纖維蛋白原血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血酶的催化作用形成纖維蛋白嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)，合成減少，凝血時(shí)間延長(zhǎng)，纖維蛋白原缺乏癥時(shí)明顯減少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)，合成減少，凝血時(shí)間延長(zhǎng)Ⅲ組織因子；組織凝血活素只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ鈣離子參與內(nèi)源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進(jìn)凝血酶原形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白血液濃度降低后，凝血時(shí)間延長(zhǎng)Ⅴ易變因子；血漿加速球蛋白參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)引起類(lèi)血友病甲（副血友?。鲅寮铀偾虻鞍滓蜃英蹀D(zhuǎn)變過(guò)程的中間產(chǎn)物，作用同因子ⅤⅦ前轉(zhuǎn)變素參與外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)引起類(lèi)血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂的血友?、獫{凝血活素成分同上缺乏時(shí)患血友病乙Ⅹ斯多特－拍勞因子參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血漿凝血活素前質(zhì)參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏時(shí)患血友病丙Ⅻ接觸因子血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第3因子作用下與某些血漿凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成內(nèi)源性凝血酶原激活物缺乏時(shí)凝血時(shí)間延長(zhǎng)ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子促進(jìn)纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成

各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn)

ⅫⅫa

ⅪⅪaⅢ

ⅨⅨa

ⅦaⅦ

Ca2+ⅧⅩⅩa

ⅤCa2+

ⅡⅡa

(凝血酶原)(凝血酶)

纖維蛋白原纖維蛋白血液凝固過(guò)程內(nèi)在凝血途徑外在凝血途徑

抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ）蛋白質(zhì)C

(Protein

C,抗凝蛋白C)

ATⅢ

由肝細(xì)胞合成，為絲氨酸蛋白酶抑制劑.結(jié)構(gòu)中含精氨酸殘基，作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa，與活性中心的絲氨酸殘基以1:1形式結(jié)合為復(fù)合物，使其失活，產(chǎn)生抗凝

抗凝物質(zhì)

抗凝藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史Alban.EurJClinInvest2005

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多個(gè)作用靶點(diǎn)，注射VKAs:多個(gè)作用靶點(diǎn)，口服LMWHs:多個(gè)作用靶點(diǎn)，皮下注射直接凝血酶抑制劑:單個(gè)靶點(diǎn)，口服和注射間接X(jué)a因子抑制劑:

雙靶點(diǎn)，注射直接X(jué)a因子抑制劑

單個(gè)靶點(diǎn)，口服現(xiàn)在DTIs,directthrombininhibitors從20世紀(jì)30年代普通肝素的發(fā)明以來(lái)，抗凝藥物已經(jīng)經(jīng)歷近80年的發(fā)展。其研發(fā)開(kāi)始朝向口服、特異性和直接作用的方向發(fā)展，因?yàn)檫@些特點(diǎn)可以降低副反應(yīng)的發(fā)生和擁有較寬的治療窗。ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑200830年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s普通肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑肝素類(lèi)作用于此凝血瀑布圖中藍(lán)色標(biāo)記的多個(gè)凝血因子。但主要是Xa和IIa因子。普通肝素肝素類(lèi)抗凝藥物主要就是通過(guò)強(qiáng)化抗凝血酶Ⅲ的作用來(lái)達(dá)到抗凝效果的，它們與凝血酶Ⅲ結(jié)合使其結(jié)構(gòu)改變，從而使抗凝血酶Ⅲ滅活凝血因子的速度明顯增加。肝素類(lèi)作用于此凝血瀑布圖中藍(lán)色標(biāo)記的多個(gè)凝血因子。但主要是Xa和IIa因子。73普通肝素并非臨床的最佳選擇普通肝素起效很快，但是需要注射或輸注；個(gè)體差異大，治療窗窄，有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)（發(fā)生率約為3％），并需要進(jìn)行血小板監(jiān)測(cè)。長(zhǎng)期應(yīng)用還有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑200840年代華法林進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s華法林并非臨床的最佳選擇華法林華法林最大的優(yōu)點(diǎn)是能口服；當(dāng)INR調(diào)到規(guī)定范圍時(shí)，能產(chǎn)生較好的療效；且無(wú)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)；但是華法林起效慢，需要用肝素或低分子肝素來(lái)進(jìn)行過(guò)渡治療，治療窗窄，需要進(jìn)行常規(guī)的凝血功能功能監(jiān)測(cè)，與食物、藥物之間的相互作用多。ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑200880年代低分子肝素進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s低分子肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素/LMWH組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑低分子肝素低分子肝素是普通肝素通過(guò)化學(xué)或酶解聚反應(yīng)得到的。其抗凝機(jī)制與低分子肝素一樣。肝素類(lèi)抗凝藥物主要就是通過(guò)強(qiáng)化抗凝血酶Ⅲ的作用來(lái)達(dá)到抗凝效果的，它們與凝血酶Ⅲ結(jié)合使其結(jié)構(gòu)改變，從而使抗凝血酶Ⅲ滅活凝血因子的速度明顯增加，戊糖的作用也是如此。普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)低分子量肝素抗凝機(jī)制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175這張圖解釋了分子量為何影響肝素類(lèi)藥物的抗IIa活性。蚯蚓狀分子為肝素片段，藍(lán)色多邊形為抗凝血酶，紅色三角形為Xa因子，黃色多邊形是IIa因子；82低分子肝素并非臨床的最佳選擇臨床急需新型、口服抗凝藥物…低分子肝素雖然在肝素的基礎(chǔ)上有了很大改進(jìn)，但依然存在肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，長(zhǎng)期應(yīng)用依然有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，而且需要根據(jù)公斤體重給藥。理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服療效可預(yù)測(cè)治療窗寬固定劑量無(wú)需監(jiān)測(cè)與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426組織因子內(nèi)源性凝血途徑新型抗凝藥物的研發(fā)傾向于抑制凝血瀑布中的單一凝血因子。如Xa因子和IIa因子。Xa因子－理想的作用靶點(diǎn)Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產(chǎn)生，而不會(huì)影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會(huì)影響正常的止血功能。一分子X(jué)a因子會(huì)催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用。Xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復(fù)雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子對(duì)凝血過(guò)程有更多不確定的多效性作用。Xa因子抑制劑有更寬的治療窗。020406080100120050100150200250凝固時(shí)間(s)凝血酶Xa因子酶稀釋?zhuān)‥nzymedilution）McCart.AnnPharmacotherap2002;36:1042–57

Esmon,ISTH2005

Iekoetal.JThrombHaemost2004;2:61280年代磺達(dá)肝癸鈉發(fā)現(xiàn)1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn)ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑20082002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s磺達(dá)肝癸鈉：間接X(jué)a因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426戊糖組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑戊糖（磺達(dá)肝癸鈉）借助抗凝血酶間接作用Xa因子。普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制示意圖ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175磺達(dá)肝癸鈉借助抗凝血酶間接抑制Xa因子－只抑制游離的Xa因子皮下注射臨床試驗(yàn)中,血小板減少癥發(fā)生率與低分子肝素相當(dāng)(2–4.9%vs.

3–5.3%)無(wú)需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)與低分子肝素相比：磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防骨科大手術(shù)后VTE的療效優(yōu)于低分子肝素或與低分子肝素相當(dāng)可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)在單個(gè)研究中，磺達(dá)肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異在薈萃分析中，磺達(dá)肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于低分子肝素組

(2.7%Vs.1.7%,P=0.008)1.Arixtra?.Summaryofproductcharacteristics2.TurpieAG,etal.ArchInternMed.2002;162:1833-1840.3.Drugs2004;64(14):1575-1596.ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑20082004年希美加群進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s2006年因?yàn)楦闻K毒性而撤市2008年達(dá)比加群

--直接IIa抑制劑達(dá)比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原2008年第二個(gè)口服凝血酶抑制劑問(wèn)世組織因子途徑抑制劑ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑20082008年利伐沙班進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s利伐沙班–直接X(jué)a抑制劑利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班：第一個(gè)口服直接X(jué)a因子抑制劑特異性、競(jìng)爭(zhēng)性直接抑制Xa因子

以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子對(duì)血小板聚集無(wú)直接作用，不會(huì)影響止血過(guò)程Roehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物利伐沙班具有可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)生物利用度高(10mg，接近100%)快速起效（給藥后2－4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值）平均終末半衰期7－11小時(shí)（≥60歲老年人：11－13小時(shí)）與藥物之間相互作用小雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄2/3以無(wú)活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4及P－gp的底物）多次給藥后無(wú)蓄積

無(wú)主要或活性代謝物不受食物影響無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè)Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004NSAIDs,non-steroidanti-inflammatorydrug利伐沙班具有可預(yù)測(cè)的藥效學(xué)性質(zhì)

（I、II期臨床研究）在健康人群和骨科大手術(shù)的患者中，利伐沙班血藥濃度和凝血酶原時(shí)間的關(guān)系是一致的健康人群(I期)骨科大手術(shù)患者（II期）利伐沙班血藥濃度(μg/l)01002003004005006007008000102030405060觀察值模型預(yù)測(cè)值利伐沙班血藥濃度(μg/l)0100200300400500600凝血酶原時(shí)間(s)01020304050Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;Graffetal.JClinPharmacol2007;

Muecketal.ClinPharmacokinet2008利伐沙班對(duì)Xa因子活性的抑制呈劑量依賴(lài)性，導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)和抑制凝血酶的產(chǎn)生利伐沙班的血藥濃度與藥效學(xué)作用密切相關(guān)，也就是延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間和抑制凝血酶產(chǎn)生凝血酶原時(shí)間(s)利伐沙班可以固定劑量給藥基于I、II期臨床研究，利伐沙班在下列人群中無(wú)需調(diào)整劑量：

年齡(研究范圍：18–94歲)

性別

體重(研究范圍：37–173kg)

輕－中度腎功能損害(50–80ml/min,輕度損害;30–49ml/min,中度損害)

輕度肝損(Child–PughA)Kubitzaetal.

JClinPharmacol2006;

Blood2006;Halabietal.Blood2006;Muecketal.ClinPharmacokinet2008利伐沙班能否與其他藥物聯(lián)用？全身應(yīng)用下列藥物時(shí)，不推薦同時(shí)給予利伐沙班：吡咯類(lèi)抗真菌藥-酮康唑-伊曲康唑-伏立康唑-泊沙康唑HIV蛋白酶抑制劑利伐沙班可與氟康唑謹(jǐn)慎地合并使用利伐沙班與下列藥物聯(lián)用，無(wú)有臨床意義的相互作用：乙酰水楊酸（500mg）萘普生（500mg）依諾肝素（40mg,單次）地高辛雷尼替丁