慢性應(yīng)激引發(fā)抑郁癥的神經(jīng)、內(nèi)分泌機制研究

慢性應(yīng)激引發(fā)抑郁癥的神經(jīng)、內(nèi)分泌機制研究【摘要】抑郁癥屬于情感障礙性的常見疾病，并且其發(fā)病率不斷的增加，已經(jīng)嚴重影響了人類的健康和生活質(zhì)量。而慢性應(yīng)激是抑郁癥的主要發(fā)病誘因，慢性應(yīng)激抑郁癥模型被公認為是研究抑郁癥的理想模型。本文就慢性應(yīng)激引起抑郁癥的神經(jīng)、內(nèi)分泌機制作一綜述。

【關(guān)鍵詞】慢性應(yīng)激；抑郁癥；神經(jīng)；內(nèi)分泌

Abstract：Depressionisacommondiseaseofemotionaltheincidenceofdepressionincreasesrapidly,ithasalreadybadlyaffectedthehumanstressistheprimaryinducementformildstressmodelisaideamodelforthestudyofbriefreviewonneuralandendocrinemechanismsofdepressioninducedbychronicstresswasmadeinthispaper.

Keywords:chronicstress;depression;neural;endocrine

生命體內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定是一個復(fù)雜的平衡過程的結(jié)果。這個平衡過程受到各種內(nèi)外因素的不斷挑戰(zhàn)，這些內(nèi)外因素包括各種物理的或者心理的刺激，我們叫應(yīng)激原。而正常生命體內(nèi)部環(huán)境趨向于穩(wěn)定的趨勢我們叫做內(nèi)穩(wěn)態(tài)。相應(yīng)的，我們把機體在內(nèi)穩(wěn)態(tài)受到威脅時，為了保持內(nèi)部平衡產(chǎn)生的一系列適應(yīng)性反應(yīng)定義為應(yīng)激。適度的應(yīng)激反應(yīng)能動員機體非特異適應(yīng)系統(tǒng)，提高對疾病的抵抗力，而嚴重或持久的應(yīng)激則對健康不利，尤其是慢性應(yīng)激不僅嚴重影響著人類的身心健康，誘發(fā)許多軀體或精神疾病，并參與機體衰老過程。應(yīng)激事件可以誘發(fā)抑郁癥已經(jīng)得到科學(xué)的證實，動物應(yīng)激模型也被用于模擬抑郁癥［1］。應(yīng)激和抑郁癥之間的聯(lián)系在很早以前就受到人們關(guān)注，特別是在臨床水平。長期暴露到應(yīng)激性生活事件和抑郁癥狀的發(fā)生發(fā)展有密切的聯(lián)系，這依賴于應(yīng)激性生活事件的特征以及每個個體對應(yīng)激事件的反應(yīng)的心理特征。應(yīng)激事件導(dǎo)致神經(jīng)化學(xué)方面的改變可能參與了抑郁障礙的發(fā)生，尤其神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)可塑性的改變在抑郁障礙的發(fā)生中起到十分重要的作用［2］。以下，我們將對近年來關(guān)于這些過程背后的神經(jīng)、內(nèi)分泌機制的研究做一綜述。

1應(yīng)激和適應(yīng)性反應(yīng)

應(yīng)激的特征決定了適應(yīng)性反應(yīng)應(yīng)該是急性的，因此，適應(yīng)的必要作用就是保護機體不會產(chǎn)生系統(tǒng)的過度反應(yīng)。如果機體不能在應(yīng)激結(jié)束時候終止反應(yīng)或者如果暴露到慢性的、不可回避的應(yīng)激環(huán)境中，那么持續(xù)的適應(yīng)性反應(yīng)可能導(dǎo)致病理生理的改變。這些改變可能在不同癥狀中看到，或者與它們結(jié)合，可能導(dǎo)致各種障礙，比如各種心理障礙，慢性焦慮障礙以及抑郁癥。對應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)的主要成員包括交感神經(jīng)-腎上腺能-去甲腎上腺能和邊緣系統(tǒng)-下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)。SAN系統(tǒng)包括了腎上腺素和去甲腎上腺素的生物合成和釋放，分別由自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感部分以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藍斑核團控制。L-HPA系統(tǒng)包含了邊緣結(jié)構(gòu)如扁桃體和海馬，它們內(nèi)部間以及和HPA軸間，分別有密切的聯(lián)系。SAN和L-HPA系統(tǒng)也參與了它們之間的正調(diào)節(jié)，它們中的一個系統(tǒng)的激活也包含了另一個的活化。另外，應(yīng)激系統(tǒng)也包含了其他的大腦區(qū)域，這些區(qū)域都有重要功能如信息的回收，評估過程，情感色彩的設(shè)定，反應(yīng)策略的評估以及恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)性反應(yīng)的完成。適應(yīng)性反應(yīng)的效果由應(yīng)激原本身的特征，對其評估的過程以及產(chǎn)生應(yīng)對策略的結(jié)果決定。相應(yīng)的，對負性應(yīng)激存在兩種反應(yīng)模式：一種是主動模式，代表了防御反應(yīng)，是在被察覺的威脅受到控制的條件下產(chǎn)生的有效的應(yīng)對，主要以SAN系統(tǒng)的激活為特征。相反，另一種是被動模式，代表了一個失敗的反應(yīng)，和不能察覺威脅從而不能控制的條件有關(guān)，不能應(yīng)對，或者無助，主要以HPA系統(tǒng)的激活為特征。因此，因為長期而強烈的暴露到一個可察覺的難以應(yīng)對或者甚至沒有控制能力的應(yīng)激環(huán)境中，導(dǎo)致這個系統(tǒng)的長期激活伴隨著系統(tǒng)的持續(xù)性活化以及血清皮質(zhì)醇的持續(xù)性增高，將最終導(dǎo)致HPA軸的負反饋調(diào)節(jié)受損害［3、4］。

2應(yīng)激和邊緣系統(tǒng)

邊緣系統(tǒng)包括扣帶束、隔區(qū)、下丘腦、上丘腦、各種底丘腦核及基底節(jié)的一部分和中腦的前部，是與情感有關(guān)的大腦皮層互相聯(lián)絡(luò)的纖維或中繼站［5］。神經(jīng)病理學(xué)和腦影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)許多抑郁癥患者具有腦損害，這些腦損害能夠引起神經(jīng)細胞軸突側(cè)支的增生、突觸增殖和神經(jīng)通路重組等神經(jīng)末梢異常再分布。精神刺激等各種致病因素引起的生理、生化效應(yīng)使神經(jīng)突觸異常增生、突觸間隙變窄以及神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常增多等病理性改變，導(dǎo)致神經(jīng)信息形成異常和(或)神經(jīng)信息在異常形成的折返迷路或異常旁路通道上傳導(dǎo)，發(fā)生多種生理性和病理性神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，在臨床上表現(xiàn)出各種類型的神經(jīng)精神癥狀［6］。

當(dāng)各種應(yīng)激作用于人體時，機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，而與情緒密切相關(guān)的邊緣系統(tǒng)，尤其是海馬和杏仁核結(jié)構(gòu)最易受到損害，這可能與抑郁的發(fā)生有關(guān)。Rajkowska［7］經(jīng)過對抑郁癥患者尸檢發(fā)現(xiàn)，海馬區(qū)神經(jīng)元大小明顯減小，伴發(fā)著由神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的突起和突觸構(gòu)成神經(jīng)纖維網(wǎng)的萎縮。Rajkowska［7］等認為下丘腦-垂體-腎上腺軸激活以后，促腎上腺皮質(zhì)釋放激素表達增強，其作用于垂體靶細胞引起促腎上腺皮質(zhì)激素水平上升，后者再作用于腎上腺皮質(zhì)引起糖皮質(zhì)激素升高。GC主要靶區(qū)為海馬，海馬內(nèi)GC受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)密度最高的部分，當(dāng)海馬受到長期、過量的GC攻擊時，細胞內(nèi)谷氨酸上升而發(fā)生中毒、損害，從而抑郁癥患者產(chǎn)生認知障礙，動機低下等癥狀。還有一些學(xué)者的觀察與之類似［8］，并認為這種損害即使在應(yīng)激消失后仍能持續(xù)多年，最終導(dǎo)致海馬容積減少，與此同時臨床上其他的研究者也提出通過藥物降低體內(nèi)GC來治療抑郁癥的思路。Goldapple［9］應(yīng)用單光子發(fā)射計算機斷層掃描檢測抑郁癥患者認知行為治療前后局部腦葡萄糖代謝的變化，結(jié)果表明治療后抑郁癥患者海馬和背側(cè)扣帶的代謝水平增加而背側(cè)、腹側(cè)和內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)活動減弱；與帕羅西汀治療后抑郁癥患者前額皮質(zhì)活動增強以及海馬和扣帶膝下的代謝減弱有明顯的不同，從而認為認知行為治療通過調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)和皮層區(qū)的某些特殊位點的功能來促進癥狀的改善，且邊緣系統(tǒng)代謝的增強以及皮質(zhì)代謝的減弱可以使我們更好地理解不同治療策略的不同作用機制。

3下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)

下丘腦-垂體-腎上腺軸作為神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的樞紐，主要作用是維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，對外界環(huán)境的刺激作出生理心理反應(yīng)，以及適應(yīng)環(huán)境的刺激。應(yīng)激反應(yīng)時，HPA軸功能增強，往往會導(dǎo)致各種身心疾?。?0］。外界應(yīng)激刺激作用于感覺器官，將刺激信息傳遞給大腦，再傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下丘腦室旁核，刺激下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素以及神經(jīng)肽激素。這種釋放受到去甲腎上腺素的抑制性調(diào)節(jié)和5-羥色胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)興奮性調(diào)節(jié)［11、12］。腎上腺素減少時，HPA軸功能增強。5-HT、Ach減少時下丘腦促腎上腺皮質(zhì)釋放因子釋放減少，HPA軸功能降低，容易出現(xiàn)抑郁、自殺、各種慢性疼痛、強迫行為、焦慮驚恐發(fā)作、暴力沖動行為、嗜酒行為、人格障礙等。5-HT、Ach增多時下丘腦CRF釋放增多，HPA軸功能增強。下丘腦釋放的CRF及神經(jīng)肽激素到圍繞垂體的門脈毛細血管，通過垂體門脈系統(tǒng)到達腦垂體前葉的促腎上腺皮質(zhì)區(qū)與受體結(jié)合，垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，通過血液作用于外周器官腎上腺皮質(zhì)，使其釋放糖皮質(zhì)激素(如考地松,氫化考地松、地塞米松等)，對外界刺激作出反應(yīng)。從而影響人的愉快、抑郁、恐懼、緊張、憤怒、以及性、饑餓等情緒的表達。糖皮質(zhì)激素能夠影響整個機體，是機體對應(yīng)激適應(yīng)的關(guān)鍵激素［13］。作為對應(yīng)激的反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素表現(xiàn)了廣泛的代謝效應(yīng)，特別是為了適應(yīng)應(yīng)激而產(chǎn)生的能量的迅速動員。因此，內(nèi)分泌系統(tǒng)通過HPA軸被CNS調(diào)控，兩個系統(tǒng)的相互影響提供了一個思想和情感可能調(diào)節(jié)激素分泌的生理方式［14］。然而，在慢性應(yīng)激情況下，HPA軸可能失控，從而導(dǎo)致病理生理的改變，并可能發(fā)展成各種類型的精神障礙，比如焦慮障礙和重癥抑郁。

4小結(jié)

應(yīng)激是機體受到外界刺激后產(chǎn)生的非特異性適應(yīng)反應(yīng)，其主要的特征是下丘腦-垂體-腎上腺軸功能增強?，F(xiàn)代“應(yīng)激”機制理論認為：應(yīng)激是使人感到緊張的事件或環(huán)境刺激的外部刺激作用下，喚醒人體的內(nèi)部心理狀態(tài)。人體內(nèi)部對應(yīng)激源出現(xiàn)解釋性、情感性、防御性的應(yīng)對，從而導(dǎo)致人體通過神經(jīng)系統(tǒng)及激素系統(tǒng)對應(yīng)激源產(chǎn)生生理與心理的聯(lián)合喚醒反應(yīng)。其主要特征為機體受到內(nèi)外環(huán)境刺激后發(fā)生交感腎上腺髓質(zhì)及垂體-腎上腺皮質(zhì)活性增強，如糖皮質(zhì)激素分泌增多。超過24h的持續(xù)或反復(fù)應(yīng)激稱為慢性應(yīng)激，該狀態(tài)起因于持久的應(yīng)激源，主要伴有神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫和行為等變化［15］。

心理社會應(yīng)激被普遍認為是多種臨床綜合癥的重要激發(fā)因素，特別是焦慮癥和情感性障礙。就抑郁癥而言，它表現(xiàn)出一系列的癥狀，包括精神癥狀比如抑郁情緒，快感缺乏，以及某些生物學(xué)改變。各種中樞神經(jīng)遞質(zhì)的生理病理學(xué)以及在抑郁癥起源和發(fā)展中的可能作用都已經(jīng)被廣泛研究，并且提出了不同的單胺假說。重癥抑郁的癥狀也反映了對應(yīng)激的適應(yīng)反應(yīng)的改變［16］。抑郁癥患者常出現(xiàn)亢進的HPA軸，CORT的過度分泌，這是生物精神病學(xué)中最一致的發(fā)現(xiàn)之一［17］?？偟膩碚f，抑郁癥患者表現(xiàn)出高水平的CORT濃度。這些病人中還發(fā)現(xiàn)CRH釋放的增加，但是ACTH水平正常［18］。關(guān)于CORT的效應(yīng)，CNS的很多部位都受到糖皮質(zhì)激素的影響，特別是海馬，卷入了神經(jīng)可興奮性，神經(jīng)化學(xué)以及神經(jīng)可塑性過程。一旦CORT的正常分泌被改變，分泌增高，就可能導(dǎo)致海馬GR水平下調(diào)。神經(jīng)組織中觀察到的這些潛在的適應(yīng)性反應(yīng)，顯然和糖皮質(zhì)激素的過度增加有直接的相互作用，可能導(dǎo)致了其負反饋機制的改變，從而導(dǎo)致外周CORT的增加持續(xù)到開始的刺激已經(jīng)結(jié)束了很久以后，并且最終導(dǎo)致海馬的退行性改變［19］。因此，因為長期而過度的CORT水平增加以及繼發(fā)的負反饋環(huán)的損害導(dǎo)致的海馬的器質(zhì)性改變可能使糖皮質(zhì)激素沒有能力在慢性應(yīng)激期間調(diào)控自身分泌。抑郁癥患者的外周CORT水平和臨床治療的效果以及預(yù)后情況有關(guān)。另外，用抗糖皮質(zhì)激素干擾手段治療高CORT的抑郁癥患者，其抑郁癥狀得到有效的緩解［20］。表明抑郁癥不僅能作為一個結(jié)果，也能作為一個慢性應(yīng)激障礙本身來看待和理解。

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