局灶節(jié)段性硬化性腎小球腎炎詳解

局灶節(jié)段性硬化性腎小球腎炎課件當(dāng)前第1頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)概述治療方案與原則診斷要點(diǎn)臨床表現(xiàn)發(fā)病機(jī)制15432

當(dāng)前第2頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)概述1

當(dāng)前第3頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)

局灶節(jié)段性腎小球硬化（focalsegmentalglomerularsclerosis，F(xiàn)SGS）是以病理形態(tài)學(xué)特征來命名的常見的腎小球疾病。其病變特征是部分(局灶)腎小球和（或）腎小球部分毛細(xì)血管襻（節(jié)段）發(fā)生硬化性改變；病變首先累及腎皮質(zhì)深層的髓旁腎小球；早期就可以出現(xiàn)明顯的腎小管-間質(zhì)病變。蛋白尿、腎病綜合征是其突出的臨床表現(xiàn)。本病對各種治療的反應(yīng)均較差，疾病呈慢性進(jìn)展性過程，最終發(fā)生慢性腎功能衰竭。成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化當(dāng)前第4頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)發(fā)病機(jī)制2

當(dāng)前第5頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)

尚不清楚。兩種學(xué)說：一是損傷——瘢痕學(xué)說，即認(rèn)為FSGS是腎小球受損后修復(fù)的結(jié)果；二是主動致病學(xué)說，即認(rèn)為FSGS是腎小球固有細(xì)胞受某些致病因子的刺激后被激活，進(jìn)而主導(dǎo)病變的形成，足細(xì)胞的演變是其中的一個非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。目前認(rèn)為以下幾個方面在起發(fā)病全過程中可能起著十分重要的作用：遺傳背景；循環(huán)滲透性因子；FSGS的形成；FSGS的進(jìn)展、惡化，終至終末期腎臟病。同時勞累、鹽分?jǐn)z入過多、高血壓、高血脂、健存腎單位的高動力狀態(tài)等因素加重病變進(jìn)展。成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化當(dāng)前第6頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)臨床表現(xiàn)3

本病見于任何年齡，兒童及青少年多見，男性多于女性。當(dāng)前第7頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)

（1）.臨床表現(xiàn)

無特征性，大多數(shù)以起病隱匿的腎病綜合征首發(fā)，部分可由微小病變型腎病轉(zhuǎn)變而來，鏡下血尿常見（約占2/3左右），可有肉眼血尿。疾病早期就出現(xiàn)高血壓、腎小管功能受損和腎功能損害，但多數(shù)患者在病程中逐漸發(fā)生。上呼吸道感染、預(yù)防接種等因素均可加重臨床癥狀。（2）.實驗室檢查

80%以上的患者尿蛋白呈非選擇性，即尿中以分子量較大的蛋白質(zhì)（如IgG、C3、α2巨球蛋白）為主。見多形性紅細(xì)胞尿。常有腎小管功能異常的表現(xiàn)，如腎小管性酸中毒，低分子量蛋白尿、糖尿，尿濃縮稀釋功能異常等。常見低蛋白血癥和高膽固醇血癥。血清IgG降低，補(bǔ)體正常。20%～30%的患者循環(huán)免疫復(fù)合物陽性。

成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化當(dāng)前第8頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)（3）病理表現(xiàn)

光鏡：局灶節(jié)段分布受累節(jié)段硬化（系膜基質(zhì)增多、毛細(xì)血管閉塞、球囊粘連等）相應(yīng)腎小管萎縮腎間質(zhì)纖維化當(dāng)前第9頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)FSGS門部型當(dāng)前第10頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)FSGS周邊型當(dāng)前第11頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)FSGS頂部型當(dāng)前第12頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)（3）病理表現(xiàn)

免疫病理：IgM、C3在受累腎小球節(jié)段團(tuán)塊狀沉積

電鏡：腎小球上皮細(xì)胞足突廣泛融合當(dāng)前第13頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)診斷要點(diǎn)4

4當(dāng)前第14頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)

確診有賴于腎活檢病理診斷。以下幾點(diǎn)有助FSGS診斷：①早期存在高血壓和腎功能損害。起病就存在高血壓和腎功能損害，尤其成年患者更突出；②鏡下血尿發(fā)生率高。約2/3的FSGS患者見鏡下血尿；③尿蛋白的選擇性差。盡管一些患者早期也可出現(xiàn)選擇性蛋白尿，但多數(shù)FSGS患者為非選擇性蛋白尿（微小病變患者則以選擇性蛋白尿多見）；④腎小管功能受損。FSGS患者尿中NAG、視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、尿溶菌酶水平升高，尿滲透壓降低；⑤血清IgG水平。血清IgG水平明顯降低，其下降幅度超過尿中IgG的丟失量；⑥對激素治療的反應(yīng)差。一些FSGS患者早期激素治療敏感，晚期激素治療抵抗。在確診為FSGS后，需排除各種繼發(fā)性FSGS的可能性。成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化當(dāng)前第15頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)治療方案與原則5

當(dāng)前第16頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)

原發(fā)性FSGS的預(yù)后與蛋白尿的嚴(yán)重程度及持續(xù)時間有關(guān)；控制蛋白尿，尤其是腎病綜合征的FSGS患者控制蛋白尿?qū)︻A(yù)后有重要影響，多數(shù)原發(fā)性FSGS患者病程較長，即使完全緩解的患者，其復(fù)發(fā)率可高達(dá)40%；治療過程中需不斷權(quán)衡激素和免疫抑制治療的風(fēng)險和獲益。(1).原發(fā)性FSGS的治療原則是：A積極對癥治療：包括抗凝、抗血栓形成，降血壓，降血脂，降蛋白尿（ACEI/ARB），營養(yǎng)的維護(hù)與支持療法；B保護(hù)腎功能：防止或延緩腎功能損害，減慢病情進(jìn)展；C防治并發(fā)癥：包括感染，血栓栓塞性并發(fā)癥，水電解質(zhì)及酸堿代謝異常，藥物治療的不良反應(yīng)等；D病情反復(fù)發(fā)作的腎病綜合征患者，可以考慮糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物治療。成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化當(dāng)前第17頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)

(2).治療方案選擇：A初始治療

表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS患者的初始治療可使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。首次治療很重要，其療效對估計病情、確定長期治療方案及預(yù)后判斷有重要意義。潑尼松1mg／kg﹒d，晨頓服（最大劑量60mg／d）。初始大劑量糖皮質(zhì)激素使用至少8周，如能耐受最長可使用至16周。達(dá)到完全緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個月內(nèi)緩慢減量。判定糖皮質(zhì)激素抵抗的標(biāo)準(zhǔn)是：潑尼松1mg/（kg·d）4個月后仍持續(xù)存在腎病綜合征。初治無效的患者，應(yīng)予迅速減量，在4～6周內(nèi)停藥。FSGS首次糖皮質(zhì)激素治療無效或復(fù)發(fā)后再治無效者，預(yù)后較差，易進(jìn)展為慢性腎功能衰竭。使用糖皮質(zhì)激素有相對禁忌癥或不能耐受大劑量糖皮質(zhì)激素的患者（如未控制的糖尿病、精神疾病、嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松），建議選用CNI。成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化當(dāng)前第18頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)FSGS初始治療的臨床選擇-其他免疫抑制劑成人FSGS患者對持續(xù)采用激素方案治療的耐受性差，但評估非激素免疫抑制方案一線治療價值的RCTs還較缺乏有限數(shù)據(jù)提示，無法耐受大劑量強(qiáng)的松的患者可換用其他免疫抑制劑，單用或聯(lián)合低劑量強(qiáng)的松前瞻性觀察性研究提示，他克莫司可有效誘導(dǎo)緩解、降低蛋白尿、并且腎毒性更小當(dāng)前第19頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)他克莫司單藥治療成人FSGS

顯著降低蛋白尿DuncanN,etal.NephrolDialTransplant(2004)19:3062–3067單中心前瞻性觀察性研究，共6例腎活檢證實的FSGS患者，起病時表現(xiàn)為NS。另外有5例FSGS患者已獲得血清白蛋白、24h尿蛋白的緩解但伴有持續(xù)惡化的腎功能而從環(huán)孢素A改為他克莫司治療。他克莫司開始給予2mg口服，每天2次，12h谷濃度維持在4~7ng/ml。P=0.003P=0.003患者都獲得緩解，血清白蛋白恢復(fù)正常，24h尿蛋白顯著下降，而腎功能保持穩(wěn)定當(dāng)前第20頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)

B復(fù)發(fā)患者

治療應(yīng)視復(fù)發(fā)頻率而定。非頻繁復(fù)發(fā)者建議采用初發(fā)FSGS相同的治療方案。如果糖皮質(zhì)激素停藥較長時間（≥6個月）后復(fù)發(fā)，給予第二療程的糖皮質(zhì)激素。而經(jīng)常復(fù)發(fā)（6個月中復(fù)發(fā)次數(shù)超過或等于2次，或12個月中復(fù)發(fā)超過或等于3次）、糖皮質(zhì)激素依賴（糖皮質(zhì)激素減量期間復(fù)發(fā)2次，或停藥1個月內(nèi)復(fù)發(fā)）、不適用較大劑量糖皮質(zhì)激素者，最好加用其他免疫抑制劑。

成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化當(dāng)前第21頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)

C難治性患者建議小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服或靜脈環(huán)磷酰胺200mg，隔日用藥，達(dá)到累計劑量（6~8g）。使用環(huán)磷酰胺后復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI1~2年（他克莫司0.05~0.1mg／kg.d或環(huán)孢素A3.0~5.0mg／kg.d，分2次口服，間隔12小時）。可單用或與激素聯(lián)合用藥。CNI聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（0.4~0.5mg／kg.d）較激素單藥治療更可能獲得臨床緩解。對于糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達(dá)到緩解并有可能獲得更高的完全緩解率。他克莫司作為新型的CNI，曾有研究顯示與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療FSGS的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療FSGS，而不良反應(yīng)少于后者。而有小規(guī)模研究，與環(huán)孢素A對比，其免疫活性更強(qiáng)，起效更快，可有效降低尿蛋白，臨床緩解率高，縮短治療時間，增加治療信心，減少并發(fā)癥，改善治療效果，可有效治療環(huán)孢素Ａ抵抗或依賴型FSGS患者。

成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化當(dāng)前第22頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)激素抵抗型FSGS治療的臨床選擇治療方案評價CsACsA可誘導(dǎo)激素抵抗型FSGS患者蛋白尿緩解，約需要3-6個月，但停藥后復(fù)發(fā)率非常高不良反應(yīng)主要為齒齦增生、多毛、肝功能損害，最嚴(yán)重且限制其應(yīng)用的是腎毒性他克莫司他克莫司的免疫活性比CsA強(qiáng)約100倍；具有穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，減少蛋白尿的機(jī)制小規(guī)模研究提示，他克莫司可能是CsA的替代治療方案有效降低蛋白尿，臨床緩解率高可有效治療CsA抵抗/依賴型FSGS患者當(dāng)前第23頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)他克莫司聯(lián)合激素治療環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS降低蛋白尿一項非對照、開放性研究，納入25例環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS患者，接受他克莫司聯(lián)合強(qiáng)的松治療：他克莫司起始劑量0.15mg/kg/d，分2次服用。目標(biāo)濃度5~10ng/ml。治療6個月后，完全緩解的患者按照1mg/周逐漸減量至控制病情。如果蛋白尿復(fù)發(fā)，再次采用同樣治療方案。若第二治療階段蛋白尿部分或完全緩解，他克莫司維持治療1年蛋白尿水平(g/d)SegarraA,etal.NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.治療6個月后，68%的患者蛋白尿下降至<3.5g/d治療12個月后，蛋白尿仍可維持在2.6g/d

當(dāng)前第24頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)他克莫司聯(lián)合激素治療環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS緩解率高一項非對照、開放性研究，納入25例環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS患者，接受他克莫司聯(lián)合強(qiáng)的松治療：他克莫司起始劑量0.15mg/kg/d，分2次服用。目標(biāo)濃度5~10ng/ml。治療6個月后，完全緩解的患者按照1mg/周逐漸減量至控制病情。如果蛋白尿復(fù)發(fā)，再次采用同樣治療方案。若第二治療階段蛋白尿部分或完全緩解，他克莫司維持治療1年SegarraA,etal.NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.緩解率（6個月）完全緩解（%）部分緩解（%）平均緩解時間（d）CsA依賴型（n=5）100112±24CsA繼發(fā)抵抗型（n=7）42.828.5112±24CsA原發(fā)抵抗型（n=13）15.3112±24他克莫司治療6個月的總緩解率為48%當(dāng)前第25頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)血清白蛋白(g/dL)月他克莫司聯(lián)合激素顯著降低蛋白尿水平尿蛋白水平(g/d)月他克莫司聯(lián)合激素顯著改善激素抵抗型FSGS蛋白尿和血清白蛋白LiFan,etal.IntUrolNephrol.2012Jun9.[Epubaheadofprint]治療6個月和12個月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基線均顯著改善（P<0.001）前瞻性、多中心研究，納入24例激素抵抗型腎病綜合征患者，其中FSGS患者7例，其余為MCD、MsPGN、IgAN、MPGN。給予他克莫司+強(qiáng)的松治療：他克莫司：前6個月目標(biāo)濃度5-10ng/ml，后6個月目標(biāo)濃度4-6ng/ml當(dāng)前第26頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)他克莫司聯(lián)合激素治療激素抵抗型FSGS

緩解率高LiFan,etal.IntUrolNephrol.2012Jun9.[Epubaheadofprint]前瞻性、多中心研究，納入24例激素抵抗型腎病綜合征患者，其中FSGS患者7例，其余為MCD、MsPGN、IgAN、MPGN。給予他克莫司+強(qiáng)的松治療：他克莫司：前6個月目標(biāo)濃度5-10ng/ml，后6個月目標(biāo)濃度4-6ng/ml他克莫司治療12個月的緩解率(%)N=7當(dāng)前第27頁\共有29頁\編于星期三\3點(diǎn)

D血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：在理論上和實踐中治療FSGS都獲得良好的效果，其機(jī)制是：①減緩腎小球硬化的進(jìn)展速度；②降低發(fā)生腎功能不全的危險性，使蛋白尿在1～3g/d的患者發(fā)生腎功能不全的危險性（血肌酐值倍增）下降＞50%，蛋