武大藥理學(xué)課件中樞鎮(zhèn)痛藥

疼痛是一種因組織損傷或潛在損傷所致的痛苦感覺(jué)。3級(jí)神經(jīng)元快遞質(zhì)慢遞質(zhì)當(dāng)前第1頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)疼痛的分類神經(jīng)痛按部位軀體痛內(nèi)臟痛急性痛慢性痛(銳痛)(鈍痛，燒灼痛)牽涉痛當(dāng)前第2頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)緩解疼痛的藥物鎮(zhèn)痛藥（analgesics

）解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥局麻藥其他類：如某些抗癲癇和抗抑郁藥等(特指中樞性鎮(zhèn)痛藥)其他類中樞性鎮(zhèn)痛藥阿片類鎮(zhèn)痛藥(=成癮性鎮(zhèn)痛藥，

=麻醉性鎮(zhèn)痛藥，

=嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥)阿片受體激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑特指精神麻醉當(dāng)前第3頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)嗎啡（Morphine）從罌粟科植物未成熟果實(shí)（漿汁）阿片中提出的生物堿。公元16世紀(jì)已被廣泛用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉；1806年，德國(guó)學(xué)者Serturner分離提取，并命名為嗎啡。氫化菲核當(dāng)前第4頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)阿片類生物堿及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系氫化菲核海洛因（二醋嗎啡）烯丙嗎啡納絡(luò)酮納曲酮納美芬阿撲嗎啡（apomorphine）當(dāng)前第5頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)阿片類生物堿的鎮(zhèn)痛機(jī)制與內(nèi)源性阿片肽相同：結(jié)合于CNS突觸前、后膜的阿片受體（μ受體）G-蛋白耦聯(lián)AC↓

K+外流↑

Ca2+內(nèi)流↓突觸前膜

遞質(zhì)釋放↓突觸后膜超極化痛覺(jué)信號(hào)傳遞↓μ受體脊髓背角含腦啡肽的神經(jīng)元（中腦下行控制環(huán)路）突觸前膜：APD↓

遞質(zhì)釋放↓突觸后膜：

超極化、EPSP↓當(dāng)前第6頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)附1：阿片受體（opioidreceptor，類阿片受體）分類阿片受體μ受體μ

1δ受體κ受體σ受體?μ

2δ

1δ

2κ

1κ

3κ

2鎮(zhèn)痛主要與μ受體有關(guān)，δ和κ受體也參與。除CNS外，阿片受體也分布于自主神經(jīng)節(jié)、腎上腺、消化道等當(dāng)前第7頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)附2：阿片受體在CNS的分布嗎啡的鎮(zhèn)痛作用區(qū)主要是脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等的μ受體。阿片受體主要密集于下丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、藍(lán)斑核和脊髓背角區(qū)。藍(lán)斑當(dāng)前第8頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)【藥理作用】1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)2.對(duì)平滑肌3.對(duì)心血管系統(tǒng)1.1鎮(zhèn)痛作用1.2鎮(zhèn)靜、致欣快作用1.3抑制呼吸嗎啡（Morphine）1.4鎮(zhèn)咳1.5其他中樞作用4.對(duì)免疫系統(tǒng)當(dāng)前第9頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)1.1鎮(zhèn)痛作用①作用強(qiáng)大②持續(xù)性慢性鈍痛療效>間斷性銳痛（無(wú)法代替手術(shù)麻藥）③鎮(zhèn)痛時(shí)意識(shí)清楚，聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)及觸覺(jué)等不受影響。鎮(zhèn)痛機(jī)制：與內(nèi)源性阿片肽相同，結(jié)合于CNS突觸前、后膜的阿片受體（μ受體），阻滯痛覺(jué)信號(hào)傳遞。1.2鎮(zhèn)靜、致欣快作用消除疼痛引起的焦慮、緊張和恐懼，“痛而不苦”更利于鎮(zhèn)痛。引起欣快癥（euphoria）

——滿足感（contentment）、飄然飲仙(well-being)影響情緒機(jī)制：(中腦-邊緣系統(tǒng)DA能通路的)

伏隔核——阿片肽/受體系統(tǒng)當(dāng)前第10頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)1.3抑制呼吸使呼吸頻率減慢，潮氣量降低是急性中毒致死的主要原因機(jī)制：降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，也抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞。

當(dāng)前第11頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)1.4鎮(zhèn)咳1.5其他中樞作用機(jī)制：抑制延髓咳嗽中樞，與呼吸中樞無(wú)關(guān)，機(jī)制不明。副交感神經(jīng)↑→瞳孔縮小，中毒時(shí)針尖樣瞳孔作用強(qiáng)大，但一般不作為用途。延髓CTZ↑→惡心嘔吐下丘腦→改變體溫、抑制GnRH和CRF等的分泌當(dāng)前第12頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)【藥理作用】1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)2.對(duì)平滑肌3.對(duì)心血管系統(tǒng)1.1鎮(zhèn)痛作用1.2鎮(zhèn)靜、致欣快作用1.3抑制呼吸嗎啡（Morphine）1.4鎮(zhèn)咳1.5其他中樞作用4.對(duì)免疫系統(tǒng)當(dāng)前第13頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)2.對(duì)平滑肌的作用胃腸道支氣管膽道膀胱和輸尿管子宮平滑肌張力↑，腸蠕動(dòng)↓+消化液分泌↓→便秘/止瀉平滑肌張力↑→哮喘哮喘患者禁用，但用于心源性哮喘Oddi括約肌張力↑→膽絞痛嗎啡+阿托品仍用于治療膽絞痛平滑肌張力（主要是膀胱括約?。蜾罅魡岱?阿托品也用于治療腎絞痛對(duì)抗縮宮素→平滑肌張力↓→延長(zhǎng)產(chǎn)程當(dāng)前第14頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)3.對(duì)心血管系統(tǒng)的作用組胺釋放↑+抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞擴(kuò)張血管（小A、小V）顱內(nèi)壓增高BP↓(直立性低血壓)四肢溫暖臉、頸、胸前皮膚潮紅呼吸抑制致CO2積聚腦血管擴(kuò)張保護(hù)心肌缺血性損傷？興奮δ

1受體激活心肌線粒體K

ATP通道模擬IPC（缺血性預(yù)適應(yīng)）適用于心?；颊?，減小梗死灶，減少細(xì)胞死亡。當(dāng)前第15頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)4.對(duì)免疫系統(tǒng)免疫抑制嗎啡吸食者易感HIV病毒的重要原因淋巴C增殖↓CK分泌↓NKC功能（細(xì)胞毒作用）↓HIV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)↓作用機(jī)制：與激動(dòng)μ受體有關(guān)→抑制T細(xì)胞增殖，抑制巨噬細(xì)胞吞噬功能和NO釋放→細(xì)胞和體液免疫↓當(dāng)前第16頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)【臨床應(yīng)用】1.鎮(zhèn)痛2.心源性哮喘3.止瀉4.止咳各種原因的劇痛：創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷、心梗、癌痛膽絞痛和腎絞痛需加用M受體阻斷藥疼痛部位與性質(zhì)是診斷的重要依據(jù)，診斷未明者慎用。（左心衰→急性肺水腫→呼吸困難）其他類型哮喘禁用阿片酊復(fù)方制劑——嚴(yán)重單純性腹瀉的治療作用強(qiáng)大但成癮性也強(qiáng)，一般不用，必要時(shí)用于無(wú)痰劇烈干咳者。當(dāng)前第17頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)嗎啡對(duì)心?；颊叩囊嫣帲烘?zhèn)痛、緩解焦慮(鎮(zhèn)靜)；擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)荷；模擬IPC（缺血性預(yù)適應(yīng)），保護(hù)心肌。嗎啡治療心源性哮喘的機(jī)制：1.擴(kuò)張外周血管，減輕心臟前、后負(fù)荷，促進(jìn)肺水腫液吸收；2.鎮(zhèn)靜（欣快），消除緊張、焦慮、恐懼情緒；3.降低呼吸中樞對(duì)CO2敏感性，緩解急促淺表呼吸。當(dāng)前第18頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)【不良反應(yīng)】1.一般不良反應(yīng)：

四大系統(tǒng)——呼吸、消化（胃腸、膽道）、泌尿系、心血管

2.耐受性和依賴性(成癮)

3.急性中毒：

主要表現(xiàn)——昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小。（呼吸抑制，惡心、嘔吐、便秘、誘發(fā)膽絞痛，排尿困難，直立性低血壓）耐受機(jī)制：尚未明了，與神經(jīng)組織對(duì)嗎啡產(chǎn)生適應(yīng)性有關(guān)（P-糖蛋白，受體去敏感、內(nèi)陷、下調(diào)），與μ受體亞型相關(guān)。主要死因——呼吸麻痹中毒搶救：搶救呼吸——給氧、人工呼吸、呼吸興奮藥阿片受體阻斷藥——納絡(luò)酮等尼可剎米咖啡因耐受→成癮，但成癮不一定伴有耐受。當(dāng)前第19頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)【禁忌癥】嗎啡能通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)以及對(duì)抗縮宮素對(duì)子宮的興奮作用而延長(zhǎng)產(chǎn)程，故禁用于分娩止痛；可經(jīng)乳汁分泌，也禁用于哺乳婦女止痛；抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及釋放組胺可致支氣管收縮，故禁用于支氣管哮喘及肺心病患者；顱腦損傷所致顱內(nèi)壓增高的患者、肝功能嚴(yán)重減退患者及新生兒和嬰兒禁用。兒童呼吸中樞對(duì)阿片類敏感，慎用此類！當(dāng)前第20頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)可待因

（Codeine，甲基嗎啡）【作用特點(diǎn)】作用同嗎啡，但各項(xiàng)強(qiáng)度都弱于嗎啡，不良反應(yīng)和成癮性也相應(yīng)較弱?！九R床應(yīng)用】中等程度的疼痛和劇烈干咳。當(dāng)前第21頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)哌替啶

（Pethidine；度冷丁，Dolantin）【臨床應(yīng)用】【作用特點(diǎn)】作用類似嗎啡且效價(jià)低（1/7~1/10）；無(wú)明顯中樞性止咳作用；與嗎啡不同，可以興奮子宮；過(guò)量時(shí)可致驚厥。1.鎮(zhèn)痛2.心源性哮喘3.麻前給藥及人工冬眠鎮(zhèn)痛用途同嗎啡，但成癮性弱反而更常用。還可用于產(chǎn)婦分娩止痛（但臨產(chǎn)前2~4h不用）機(jī)制同嗎啡解除患者對(duì)手術(shù)的緊張和恐懼，減少麻醉藥用量氯丙嗪+異丙嗪+哌替定冬眠合劑去甲哌替啶引起，納洛酮不能拮抗，用抗驚厥藥。尼可剎米可搶救其呼吸抑制，但該藥過(guò)量也會(huì)致驚厥，應(yīng)注意。代謝生成去甲哌替啶，易蓄積，因此哌替啶并不適用于慢性鎮(zhèn)痛和癌痛。當(dāng)前第22頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)美沙酮

（Methadone）【作用特點(diǎn)】1.鎮(zhèn)痛效價(jià)與嗎啡相當(dāng)；2.其他作用（鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳、呼吸、胃腸）較嗎啡弱；3.欣快作用不如嗎啡，成癮性產(chǎn)生較慢，程度較輕?！九R床應(yīng)用】1.各種劇痛，同嗎啡；2.嗎啡和海洛因（heroin）的脫毒治療。當(dāng)前第23頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)芬太尼

（Fentanyl）【作用特點(diǎn)】起效快，作用強(qiáng)(=100×嗎啡)，持續(xù)時(shí)間短。【臨床應(yīng)用】1.短效鎮(zhèn)痛；2.麻醉輔助用藥；3.與氟哌利多合用于神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)（neurolepticanalgesia，p157）。當(dāng)前第24頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)二氫埃托啡

（dihydroetorphine）【作用特點(diǎn)】1.鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，效價(jià)為嗎啡500~1000倍（另有報(bào)道為12000倍），成癮性也更強(qiáng)。2.首關(guān)消除明顯，口服無(wú)效，舌下給藥為主?！九R床應(yīng)用】理解嗎啡無(wú)效的頑固性疼痛、癌痛。當(dāng)前第25頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法世界衛(wèi)生組織提出2000年達(dá)到在全世界范圍內(nèi)“使癌癥病人不痛”的目標(biāo)，我國(guó)衛(wèi)生部1991年4月下達(dá)了關(guān)于我國(guó)開(kāi)展“癌癥病人三級(jí)止痛階梯治療”工作的指示。癌痛治療三階梯方法就是對(duì)癌痛的性質(zhì)和原因作出正確的評(píng)估后，根據(jù)癌癥病人疼痛程度和原因適當(dāng)選擇相應(yīng)的鎮(zhèn)痛藥。方案：輕度疼痛解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓劑等）中度疼痛弱阿片類（可待因、曲馬朵等）重度疼痛強(qiáng)阿片類（嗎啡、美沙酮、二氫埃托啡等）強(qiáng)阿片類的哌替啶也可短期使用，但不宜長(zhǎng)期使用。當(dāng)前第26頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法一些注意事項(xiàng)理解1.癌痛病人成癮性低，且對(duì)于癌癥患者，人道問(wèn)題>成癮問(wèn)題。2.應(yīng)盡量口服，因注射更易成癮。3.規(guī)律按時(shí)給藥而不是按需（只在痛時(shí)）給藥，劑量個(gè)體化。4.需要時(shí)可加輔助藥物（解痙藥、抗抑郁藥或抗焦慮藥）。5.針對(duì)癌癥患者開(kāi)放鎮(zhèn)痛藥物，基本免費(fèi)。當(dāng)前第27頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)附：阿片受體拮抗藥理解納絡(luò)酮（naloxone）納曲酮（naltrexone）納美芬（nalmefene）【藥理作用及機(jī)制】競(jìng)爭(zhēng)性拮抗阿片受體，包括μ、δ和κ受體生理情況下，這些拮抗藥常用劑量作用于阿片受體

不會(huì)引起效應(yīng)。

當(dāng)前第28頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)【臨床應(yīng)用】1.催癮作用：針對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用阿片類藥物者。2.解毒：能快速對(duì)抗阿片類藥物過(guò)量中毒所致的呼吸抑制和血壓下降等。3.對(duì)抗應(yīng)激狀態(tài)下內(nèi)源性阿片系統(tǒng)激活所產(chǎn)生的效應(yīng)，如休克、呼吸抑制、循環(huán)衰竭等。4.試用于中風(fēng)、乙醇中毒、新生兒窒息、脊髓和腦創(chuàng)傷等。5.試用于阿片類成癮戒毒：納曲酮和納美芬治療復(fù)吸，療效有待進(jìn)一步論證。理解當(dāng)前第29頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)附：藥物依賴性（供自學(xué)）理解藥物依賴性：藥物依賴性（drugdependence）是某些CNS藥物具有的一種特性，WHO的專家委員會(huì)對(duì)藥物依賴性作出如下定義：“藥物依賴性是藥物與機(jī)體相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，同時(shí)也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)出一種強(qiáng)迫性地要連續(xù)或定期用該藥的行為和其他反應(yīng)，為的是要感受它的精神效應(yīng)，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適；可以發(fā)生或不發(fā)生耐受性；同一人可以對(duì)一種以上藥物產(chǎn)生依賴性”。當(dāng)前第30頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)理解藥物依賴性分類：1.身體依賴性（physicaldependence）是CNS對(duì)長(zhǎng)期使用依賴性藥物所產(chǎn)生的一種適應(yīng)狀態(tài)，這時(shí)候機(jī)體在足量藥物維持下可以保持正常狀態(tài)，但如突然斷藥，生理功能就發(fā)生紊亂，出現(xiàn)一系列嚴(yán)重反應(yīng)，稱戒斷癥狀（withdrawalsyndrome），身體依賴性亦稱生理依賴性（physiologicaldependence）。當(dāng)前第31頁(yè)\共有32頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)理解藥物依賴性分類：2.