醫(yī)藥行業(yè)專題報告中西治療方案結合新冠藥物產(chǎn)業(yè)鏈投資機會

醫(yī)藥行業(yè)專題報告-中西治療方案結合新冠藥物產(chǎn)業(yè)鏈投資機會1目前全球疫情依舊嚴峻，Omicron占據(jù)主導1.1新冠病毒毒株持續(xù)迭代，主要變異株分為5種新冠病毒是一種易繁殖、繁殖快且容易突變的RNA病毒，新型冠狀病毒主要的傳播途徑還是呼吸道飛沫傳播和接觸傳播，氣溶膠和糞—口等傳播途徑尚待進一步明確。通過流行病學調(diào)查顯示，病例多可以追蹤到與確診的病例有過近距離密切接觸的情況。其突變在全球范圍內(nèi)每個月都會發(fā)生2—3個，2021年5月，世衛(wèi)就開始用希臘字母為新冠毒株命名，到目前已命名11種變異毒株，其中主要的變異毒株被分為5種，分別為Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron?？傮w上看，變異后的新冠毒株有變異速度加快，傳染性成倍增強的特點，并且已具備免疫逃逸能力，全球疫情的防控形勢刻不容緩。1.2國內(nèi)外新增病例持續(xù)上升，韓國越南確診病例激增截至2022年03月17日，根據(jù)全球流行病學數(shù)據(jù)統(tǒng)計：（1）確診病例：全球確診病例總數(shù)達4.60億例，總確診人數(shù)前三的國家為：美國

（8135萬人）、印度（4300萬人）、巴西（2953萬人）。（2）單日新增確診：全球單日新增確診人數(shù)為208萬人；單日新增確診前三的國家為：韓國（62.1萬人）、德國（29.7萬人）、越南（17.8萬人）。（3）死亡病例：全球累計死亡病例達609萬例；全球單日新增死亡人數(shù)約6059人。（4）部分國家每百萬人口中每日新增確診新冠的新冠病例變化（七日移動平均）。（5）截至3月17日，全球、香港、韓國、美國、法國、德國、俄羅斯、英國新發(fā)病例（每百萬人）、住院病歷、重癥病人（每百萬人）、新增死亡（每百萬人）對照情況。（6）國內(nèi)新增確診病例：17日0—24時，全國新增確診病例2461例。其中境外輸入病例73例，占比2.97%；本土病例2388例，占比97.03%。過去一周，國內(nèi)新增病例合計11882例，本土病例11191例，占比94.18%，遠高于上周的40.24%。國內(nèi)確診病例在3月13日起有大幅上升。香港地區(qū)也存在大量病例，2月第五波疫情爆發(fā)后已累計確診64.5萬例，3月17日確診2.2萬例，雖然已經(jīng)有所下降，但疫情情況仍不明朗。2新冠小分子藥物撐起疫情治療半邊天2.1新冠小分子藥物作用機制新冠小分子藥物涵蓋多個靶點，主要為RdRP抑制劑（默沙東的Molnupiravir），3CL蛋白酶抑制劑（輝瑞的Paxlovid）。RNA聚合酶抑制劑：RdRP也稱為RNA依賴的RNA聚合酶，在RNA病毒基因組復制和轉錄過程中發(fā)揮關鍵作用。由于人體的RNA聚合酶沒有RdRP活性，所以靶向病毒RdRP的小分子藥物并不會威脅宿主細胞的生理活動。因此，RdRP是一個更可靠的重要抗病毒藥物靶標。以默沙東公司和合作伙伴Ridgeback研制的Molnupiravir的作用機制為例：Molnupiravir的活性形式為NHC-triphosphate(β-D-N4-羥基胞苷（NHC）-三磷酸)，這是一種病毒聚合酶的弱底物替代物。當患者使用藥物時，SARS-Cov-2病毒RdRP會錯誤使用NHC-triphosphate，使其替代三磷酸胞嘧啶核苷酸或三磷酸尿嘧啶核苷酸。隨后，SARS-Cov-2病毒RdRP以混入NHC-triphosphate的RNA作為模板進行復制，NHC會介導大量堿基A或G插入模板與其發(fā)生配對，致使RNA產(chǎn)物發(fā)生突變。蛋白酶抑制劑：SARS-CoV-2病毒基因組的蛋白類型劃分為3類：非結構蛋白（3CL蛋白酶

（Mpro）、木瓜蛋白酶樣蛋白酶PLpro等）、結構蛋白（Spike、Envelope等）和輔助蛋白。其中，3CL蛋白酶負責多聚蛋白多個位點的切割，以產(chǎn)生對病毒生存、繁殖至關重要的蛋白。值得注意的是，Mpro在不同冠狀病毒中保持結構上的高度保守性，在人體中也不具有同源蛋白。因此，靶向Mpro的蛋白酶抑制劑不容易傷害其他蛋白，有更高的安全性和有效性。輝瑞的Paxlovid即借助靶點Mpro抑制病毒需求的相關蛋白的形成，有效阻止病毒復制。2.2全球新冠小分子藥物研發(fā)星羅棋布全球疫情遍地開花促使新冠特效藥不斷推進研發(fā)進度，力爭上市。目前，全球已上市&EUA新冠小分子藥物共有4款。其中，巴瑞替尼（靶點JAK）于日本上市，美國EUA；瑞德西韋（靶點：RdRp,核苷類似物）分別于日本、歐洲、美國上市；

Molnupiravir（靶點：RdRp,核苷類似物）于英國上市，美國EUA；Paxlovid（靶點：

3CL）美國EUA，中國獲附條件批準。幾款藥物的數(shù)據(jù)結果均表明治療新冠效果顯著。除此之外，全球（除中國）仍有多款在研口服新冠小分子藥物，靶點也多以RdRp和3CL為主。適應癥涉及無癥狀、輕度、中度以及重度患者，加上其給藥方式大多為口服，使患者接受治療更為方便，助力擊潰新冠疫情。國內(nèi)新冠小分子藥物的研發(fā)進度也在快速推進。處于III期臨床的藥物有阿茲夫定、普克魯胺、法維拉韋。但海正藥業(yè)最新公告顯示法維拉韋僅適應于治療成人新型或再次流行的流感、普克魯胺美國臨床III期中期分析結果顯示未達到統(tǒng)計學顯著性。其次，君實生物的VV116也被寄予厚望，目前處于臨床II/III期，在烏茲別克斯坦獲批EUA，在中國的I期臨床結果也表明臨床安全性良好。最后還有多款藥物處于臨床前階段，助力國內(nèi)新藥的誕生。2.3

輝瑞

Paxlovid療效顯著Paxlovid是由輝瑞公司研發(fā)的用于治療輕度至中度新冠患者的一種口服新冠小分子藥物，其作用靶點為3CL主蛋白酶。于2021年12月22日獲批美國EUA，2022年2月11日獲得中國附條件批準。臨床階段的II/III期臨床試驗結果表明服用該藥物可以使得患者住院或死亡率減少89%。Paxlovid主要有兩種藥品組合而成，一片是奈瑪特韋片（nirmatrelvir），旨在抑制3CL蛋白酶，從而阻止病毒復制；另一片則是利托那韋片（ritonavir）,可減緩奈瑪特韋的分解，以幫助其在較高濃度下在體內(nèi)保持更長時間的活性。將奈瑪特韋的合成路徑進行拆分，可以分成兩大部分：首先是SM1環(huán)谷氨酰胺類似物的合成路徑，以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯為原料，HDMSLi/-78℃條件下，與溴乙腈反應，引入乙腈片段并構建出新的手性中心（單一構型）；二氧化鉑氫化還原氰基后，堿性胺酯交換關環(huán)得到化合物1；也可以采用路易斯酸/硼類還原劑還原氰基，直接關環(huán)得到化合物1。此合成路線為兩步或者三步反應，總收率最高66%。SM1另一合成路徑為：N-Boc-L-谷氨酸二甲酯為原料，HDMSLi/-78℃條件下，與烯丙基溴反應，構建出新的手性中心2（單一構型）；用Boc保護酰胺后，LemieuxJohnson氧化組合，高碘酸鈉和催化量四氧化鋨氧化雙鍵得到醛基4；甲氧基氯化銨和醛反應得到甲基肟5；雷尼鎳氫化還原關環(huán)得到化合物6（雙Boc產(chǎn)物）。此合成路線總共5步反應，86%總收率。其次是SM2CAS：565456-77-1的合成路線圖。首先是合成路線一：（1）以羥基被保護的異戊烯醇（I）為原料；用式（II）的化合物對原料的雙鍵進行加成反應，得到三元環(huán)中間體（III）；（2）對三元環(huán)中間體（III）上的乙酯基進行水解反應，并脫除保護基R，得到3-羥甲基-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酸（IV）。其次是合成路徑二：該路徑以菊酸乙酯為起始物料合成卡龍酸，該原料生產(chǎn)廠家較少，價格偏高。在接下來的氧化反應中使用大量的高錳酸鉀作為氧化劑，操作危險容易引起火災，同時生成大量的含錳殘渣對環(huán)境造成污染。同時在氧化反應中丙酮的使用量非常大，而且回收后無法繼續(xù)使用在本反應中，使生產(chǎn)成本大大提高。2.4

默沙東

Molnupiravir治療效果不及預期Molnupiravir是由默沙東公司聯(lián)合RidgebackBiotherapeutics、EmoryUniversity共同研發(fā)的用于治療輕度至中度，且有可能轉化為重度和住院的新冠患者的一種口服新冠小分子藥物，其作用靶點為RdRp，2021年11月4日，該藥于英國上市，是全球首個上市的口服新冠小分子藥物。2021年12月23日，該藥也在美國獲批EUA。此外，默沙東公司于去年年底公布，新冠特效藥Molnupiravir試驗結果表明，該藥中期數(shù)據(jù)住院以及死亡率降低48%，但隨后分析結果表明，只能降低30%。目前報道出來有關Molnupiravir的合成路線有多條，分別是以尿苷、胞嘧啶、核糖為原料。以尿苷為原料的合成路線：首先是專利路線：（1）尿苷①和丙酮在硫酸催化下保護雙羥基，得到縮酮②；（2）縮酮②直接用三甲胺堿化，然后在三乙胺和DMAP催化下和異丁酸酐反應后，分離得到油狀物③；（3）油狀物③與7eq.三氮唑，在8eq.三乙胺的條件下，用1.5eq.三氯氧磷處理得到④，后處理需要柱層析（收率僅29%）；

（4）中間體④在異丙醇中和羥胺作用得到⑤，分離后得到油，逐漸結晶；（5）中間體⑤在甲酸下脫除縮酮保護，異丙醇和甲基叔丁基醚結晶得到API。一共包含5步反應，但是總收率很低，尤其是化合物④的制備。其次是改進路線，最大的改進就是專利路線中收率為29%的一步。主要路徑如下：（1）以尿苷uridine為原料、NMP為溶劑，先用三甲基氯硅烷保護羥基，然后三氮唑在三氯氧磷作用下引入，需要10eq.的三氮唑，最后醋酸甲醇解離醚鍵，中間體43直接析出。收率88%，明顯高于專利路線；（2）中間體1在硫酸催化下，和2，2-二甲氧基丙烷反應保護雙羥基得到2，直接在堿性環(huán)境下進行異丁酸酐的酯化反應得到化合物3。兩步收率接近100%；（3）離去三氮唑，引入羥胺，得到4。約90%收率；（4）最后脫除縮酮保護，采用flow工藝，控制放熱同時降低酯水解和羥胺水解雜質(zhì)，得到API。5步反應總收率60%。最大改變是引入三氮唑的方法和步驟。2.5

輝瑞、默沙東授權MPP相關情況MPP（MedicinePatentPool），醫(yī)藥專利池組織，于2010年在日內(nèi)瓦成立。MPP通過與原研藥企就藥品專利的自愿許可進行談判，原研藥企將其藥品專利放入專利池中，仿制藥企向MPP申請獲得專利池中的專利實施許可，生產(chǎn)并向中低收入國家供應仿制藥。由于新藥具有專利保護期，期間仿制藥不得上市銷售。因此，MPP主要是和藥企交涉，在特定時間和地區(qū)爭取藥企授權仿制藥企業(yè)生產(chǎn)，從而以較低的價格供特定低收入國家患者使用。目前輝瑞

Paxlovid與默沙東

Molnupiravir均已進入專利池。2022年1月20日，藥品專利池組織宣布與27家仿制藥藥企達成協(xié)議，生產(chǎn)低成本新冠口服藥Molnupiravir，供應給105個低收入國家（不包括中國）。27家藥企中，有5家來自中國。另外，2022年03月17日藥品專利池宣布與35家仿制藥企達成協(xié)議，生產(chǎn)輝瑞新冠口服藥奈瑪特韋及Paxlovid，供應給95個中低收入國家（不包括中國），35家藥企中有5家來自中國。默沙東新冠口服藥Molnupiravir在歐美發(fā)達國家的價格為700美元，輝瑞新冠口服藥Paxlovid在歐美發(fā)達國家的價格為500美元。輝瑞與凱萊英等簽訂合作訂單。輝瑞2022年計劃產(chǎn)能高達1.2億份療程。MPP的授權地區(qū)僅限上述中低收入國家，對其市場規(guī)模影響不大。中國、巴西等主要市場也不在MPP授權范圍內(nèi)。2.6

君實生物

VV116療效顯著、安全性良好VV116是由君實生物公司聯(lián)合中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術研究所、旺山旺水、中國科學院中亞藥物研發(fā)中心共同研發(fā)的用于治療輕度至中度新冠患者的一種口服新冠小分子藥物，其作用靶點為RdRp抑制劑以及核苷類似物，2021年12月31日，君實生物宣布烏茲別克斯坦衛(wèi)生部已批準其口服核苷類康新冠病毒藥物VV116的緊急使用權，有望下半年遞交新藥上市（NDA）申請。VV116目前處于臨床II/III期，開展全球多中心臨床研究，且最新中國三項I期數(shù)據(jù)表明：SAD研究：AUC和Cmax在25-800mg劑量范圍內(nèi)以近似劑量比例的方式增加。T1/2在4.80-6.95小時內(nèi)。MAD研究：重復給藥VV116后，Cmax和AUC的累積率有輕微的累積。FE研究：標準膳食對VV116的Cmax和AUC沒有影響。VV116作為一種瑞德