新診2型糖尿病患者的胰島素抵抗與胰島功能改變及腎血管內(nèi)皮功能障礙

新診2型糖尿病患者的胰島素抵抗與胰島功能改變及腎血管內(nèi)皮功能障礙【摘要】目的：探討糖尿病高血糖狀態(tài)對胰島功能、腎臟血管內(nèi)皮毒性作用與胰島素抵抗的臨床意義.方法:選擇符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴微量白蛋白尿≥20μg/min，＜200μg/min）、除外其他MU原因、空腹血糖(FBS)＞10mmol/L、餐后2h血糖＞15mmol/L的新診2型糖尿病患者32例，觀察體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、FBS、空腹胰島素、空腹C肽、果糖胺、UAER、尿內(nèi)皮素、血內(nèi)皮素，計算穩(wěn)態(tài)模型β細(xì)胞功能指數(shù)與IR指數(shù)，應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療，血糖下降平穩(wěn)2wk后復(fù)查上述指標(biāo)進(jìn)行對比.結(jié)果：治療前后FBS［mmol/Lvs(±)mmol/L］，F(xiàn)A［(±)mmol/Lvs(±)mmol/L］，HOMAIs［(±)vs(±)］，HOMAIR［(±)vs，F(xiàn)BS，HOMAIs，HOMAIR分別與UAER，UET1，SET1有相關(guān)關(guān)系.結(jié)論：糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展與IR以及胰島功能減退導(dǎo)致繼發(fā)持續(xù)性高血糖毒性損害及失去正常效應(yīng)胰島素水平對腎臟血管內(nèi)皮的保護(hù)作用有關(guān)；IR、胰島功能減退、高血糖與內(nèi)皮功能障礙的相互作用可能是關(guān)鍵環(huán)節(jié).

【關(guān)鍵詞】高血糖癥胰島素抗藥性胰島/細(xì)胞學(xué)內(nèi)皮功能障礙白蛋白尿

0引言

糖尿病腎病是糖尿病的微血管病變，現(xiàn)認(rèn)為包括腎小球血流動力學(xué)改變、生化代謝紊亂、血液流變學(xué)變化、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子與遺傳易感性等多因素相互作用導(dǎo)致DN的發(fā)生發(fā)展.近年來的研究表明，DN的發(fā)生發(fā)展與內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)［1］.同時觀察腎臟血管內(nèi)皮功能及尿白蛋白排泄率的改變，探討內(nèi)皮功能障礙與相關(guān)因素的關(guān)系及其在DN起病與發(fā)展的作用.

1對象和方法

對象選擇符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的新診斷的2型糖尿病住院患者32例，年齡36～62歲，且20μg/min≤UAER＜200μg/min，即微量白蛋白尿，肝、腎功能正常，同時空腹血糖＞10mmol/L與餐后2h血糖＞15mmol/L，并除外伴有高血壓、腦卒中、冠心病、血液系統(tǒng)疾病、肝病、周圍血管疾病、全身或尿路感染、血尿、其他原因引起的腎病與腎炎、充血性心衰、發(fā)熱、妊娠及吸煙者.

方法

治療方法應(yīng)用胰島素進(jìn)行強(qiáng)化降血糖，包括靜脈滴注與使用胰島素泵，用血糖儀監(jiān)測空腹、3餐后及睡前血糖必要時測餐前與凌晨血糖，血糖下降，腰臀比，F(xiàn)BS，2hBS，空腹胰島素，空腹C肽，果糖胺，UAER，血內(nèi)皮素與尿內(nèi)皮素.所有抽血項目晨間一次抽取，UAER收集受試者24h尿液加甲苯防腐，UET1則取晨尿送檢，并計尿量.FINS、FCP用RIA法，F(xiàn)A采用比色法，內(nèi)皮素采用RIA法，其中UET采用未抽提直接法，操作步驟按藥盒說明書進(jìn)行，批內(nèi)差異＜10%，批間差異＜15%；UAER采用RIA法；計算穩(wěn)態(tài)模型IR指數(shù)=ln(FINS×FBS/)與β細(xì)胞功能指數(shù)=ln［FINS×20/（FBS－)］.

統(tǒng)計學(xué)處理：采用軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，組間均數(shù)比較采用配對t檢驗，變量間相關(guān)性分析采用偏相關(guān)分析法.

2結(jié)果

胰島素強(qiáng)化治療前后各項指標(biāo)比較FBS，F(xiàn)A，HOMAIs，HOMAIR，UAER，UET1與SET1前后對比差別均有統(tǒng)計學(xué)意義.表1各項檢測指標(biāo)經(jīng)胰島素強(qiáng)化治療前后變化比較

各因素相關(guān)性分析UAER與UET1，SET1相關(guān)系數(shù)分別為與；以FBS為應(yīng)變量，通過控制FINS、HOMAIR因素影響后進(jìn)行偏相關(guān)分析，治療前FBS與UAER，UET1，SET1呈正相關(guān)；以HOMAIR為應(yīng)變量，通過控制FBS，HOMAIs因素影響后進(jìn)行偏相關(guān)分析，治療前HOMAIR與UAER，UET1，SET1呈正相關(guān)；以HOMAIs為應(yīng)變量，通過控制FBS，HOMAIR因素影響后進(jìn)行偏相關(guān)分析，治療前HOMAIs與UAER，UET1，SET1呈負(fù)相關(guān).表2治療前應(yīng)變量偏相關(guān)性分析

3討論

糖尿病MU的產(chǎn)生是腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能受損的一個標(biāo)志.由腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞與系膜細(xì)胞等合成并分泌ET1，為UET1的主要來源.來源于腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞的ET1加強(qiáng)系膜細(xì)胞旁分泌的調(diào)節(jié)［2］，因此UET1能敏感準(zhǔn)確的反映腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能改變.

本研究中強(qiáng)化降血糖前HOMAIR與UET1，UAER顯著性相關(guān)，說明IR與腎血管內(nèi)皮功能損害有關(guān)，控制FBS與HOMAIs因素后，治療前HOMAIR仍然與SET1，UET1，UAER有關(guān)，說明IR是腎血管內(nèi)皮損害的獨(dú)立危險因素，與國內(nèi)、外學(xué)者報道一致［3-4］.本研究結(jié)果還顯示，強(qiáng)化降血糖后HOMAIR明顯減輕，說明高血糖是加重IR的因素，作用機(jī)制與高糖抑制細(xì)胞的糖攝取率、影響胰島素信號蛋白磷酸化及蛋白表達(dá)等因素有關(guān)［5-6］.此外，胰島素在維持血管內(nèi)皮正常功能中起重要作用［7］，在生理濃度下能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的正常生長，保護(hù)血管內(nèi)皮，而在高胰島素血癥下促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡［8］.顯著低于生理濃度的胰島素水平除了不能發(fā)揮降糖效應(yīng)而產(chǎn)生高血糖內(nèi)皮毒性作用外，糖尿病患者在胰島功能損害后胰島素缺乏、內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)發(fā)育遲緩、增殖障礙而繼發(fā)腎臟損害；而且葡萄糖毒性作用造成胰島分泌功能減退而胰島素缺乏［9］，其與葡萄糖毒性作用形成惡性循環(huán)加重以上病理過程.

本研究在短期應(yīng)用胰島素強(qiáng)化降血糖后，UET1及UAER明顯降低，而短期內(nèi)機(jī)體除了應(yīng)用胰島素降血糖外，其他各種基礎(chǔ)因素如體質(zhì)量、WHR、血脂等沒有明顯變化，證明高血糖導(dǎo)致腎內(nèi)皮損害與蛋白尿.而且在控制了FINS，HOMAIR后，治療前FBS與UAER，UET1顯著正相關(guān)，說明高血糖對腎臟的損害是獨(dú)立的.持續(xù)性高血糖對血管內(nèi)皮損害機(jī)制包括：①機(jī)體大部分組織可以通過減少葡萄糖的運(yùn)輸來保護(hù)自身避免高血糖的破壞，而血管內(nèi)皮細(xì)胞沒有這種葡萄糖誘導(dǎo)的自動調(diào)節(jié)的反應(yīng)功能［10］，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)葡萄糖與代謝中產(chǎn)物的持續(xù)性增高，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的DNA合成，損傷內(nèi)皮細(xì)胞并加速其凋亡；②葡萄糖氧化過程中伴有大量氧自由基、活性氧產(chǎn)生［11］，造成氧化應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮；③由高血糖產(chǎn)生的活性氧激活多元醇途徑、二酯酰甘油蛋白激酶C通路，與非酶促蛋白糖基化等共同作用，擴(kuò)大血管內(nèi)皮的損傷［12］.

本研究提示，DN的發(fā)生發(fā)展與IR、胰島功能減退致繼發(fā)持續(xù)性高血糖毒性損害及失去正常效應(yīng)胰島素水平對腎臟血管內(nèi)皮的保護(hù)作用有關(guān)，IR、胰島功能減退、高血糖與內(nèi)皮功能障礙的相互作用可能是關(guān)鍵環(huán)節(jié).新診斷2型糖尿病行短期胰島素強(qiáng)化治療，能消除葡萄糖的毒性、降低IR程度、補(bǔ)充缺乏的胰島素，使胰島、腎內(nèi)皮功能改善及MU下降甚至正常，說明早期及時的胰島素強(qiáng)化治療在防止DN的發(fā)生發(fā)展中起到了關(guān)鍵性的作用.

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