ICHQ11原料藥開發(fā)與制造

原料藥開發(fā)與制造〔Q11〕202351日版原料藥開發(fā)與制造〔化學實體與生物技術/生物制品實體，Q11〕由人用藥注冊技術要求的藥政部門推舉供承受的最終文本。簡介本指南描述了原料藥工藝開發(fā)及對工藝理解的方法，也指明白ICH-M4Q〔ICH藥品注冊描述〕3.2.S.2.6節(jié)〔制造工藝開發(fā)〕應當供給的信息。描述了原料藥相關的開發(fā)和制造方面，包括降低雜質的步驟設計。另外，ICH-Q11ICH的藥物開發(fā)〔Q、質量風險治理〔Q9〕及制藥質量體系〔Q10〕中關于原料藥開發(fā)和制造的原則及概念。企業(yè)在開發(fā)原料藥時可以選擇使用其他方法。本指南的目的是，用“傳統(tǒng)”與“加強”這兩原料藥的把握策略通常基于工藝可重復性的證據，并且測試結果符合已經建立的驗收標準。在強化方式中，更加廣泛地使用風險治理以及科學學問來辨識與理解影響關鍵質量屬性〔CQA〕的工藝參數及單元操作，設計可用于原料藥整個生命周期的適當的把握策略，其中ICH-Q8中對制劑產品所爭論的，充分理解原料藥及其制造工藝，可以奠定一個更加靈敏的監(jiān)管方式根底。而監(jiān)管的靈敏程度通常取決于在上市許可申請中表現出的科學學問水平。強方式，或同時使用兩種方式。范圍化學物質〕及Q6B〔質量標準-生物技術產品及生物制品的檢測方法以及可承受標準〕的章節(jié)所定義的原料藥，也可詢問有關藥政部門后用于其他類型的產品。其主要涉及通用技術文件3.2.S.2.6節(jié)內容的預備和組織。本指南不用于藥品開發(fā)臨床爭論階段的申報內容。但是，本指南中的開發(fā)原則是在〔藥品〕爭論階段應考慮的重要內容。本指南不涵蓋地區(qū)性的批準后的變更要求。制造工藝與開發(fā)總則原料藥制造工藝開發(fā)的目的是設計出一個能夠持續(xù)生產出預期質量原料藥的商業(yè)制造工藝。原料藥質量與制劑產品研發(fā)的聯系確立原料藥的預期質量時，應考慮原料藥在制劑中的用途，即明確和理解對制劑產品研發(fā)產生影響的物理、化學、生物與微生物屬性或特性〔例如，原料藥的溶解性可能影響劑型的選擇。質量目標產品概況〔QTPP、制劑產品潛在關鍵質量屬性〔ICH-Q8中的定義及相關產品閱歷有助于辨識原料藥的潛在關鍵質量屬性。對關鍵質量屬性的了解和理解深度可以隨開發(fā)過程進展而不斷提高。工藝開發(fā)工具質量風險治理〔QRMICH-Q9〕在很多活動中使用，包括制造工藝設計的評比、質量屬性及制造工藝參數的評估、增加日常生產批次的預期質量保證等?？梢栽诠に囬_發(fā)的早期開放風險評估，并在具有更多工藝學問以及對工藝更深理解時重復使用?？梢允褂谜降幕蚍钦降娘L險治理工具，如公認的工具或內部程序等。前的開發(fā)爭論學問。以前的學問包括已經建立的生物學、化學和工程學原理、技術文獻，及已經應用的制造閱歷。這些學問的資料來源，包括平臺制造，都可用來支持商業(yè)工藝開發(fā)以及加速對科學的理解。開發(fā)的方法ICH-Q8提到“產品開發(fā)策略因不同公司、不同產品而消滅差異。開發(fā)的方式及程度也不發(fā)，申請人可以選擇傳統(tǒng)方式或加強方式，或兩者結合使用。制造工藝開發(fā)至少應當包括以下要素：辨識與原料藥有關的潛在關鍵質量屬性，以便于爭論和把握影響制劑產品質量的屬性確定一個適宜的制造工藝；一個加強的制造工藝開發(fā)會增加以下要素：評價、理解及細化制造工藝的一個系統(tǒng)方式，包括：〔如原料的、起始物料的、試劑的、溶劑的、工藝助劑的、中間體的屬性〕及工藝參數；確定物料屬性及工藝參數與原料藥關鍵質量屬性相關聯的功能性關系。建議。創(chuàng)〔ICH-Q1。原料藥關鍵的質量屬性當對原料藥學問及工藝的理解程度增加時，可以修改潛在關鍵質量屬性的名目。原料藥關鍵質量屬性通常包括那些影響鑒別、純度、生物活性和穩(wěn)定性的性質或性狀。當物理性質對制劑成品的生產或性能具有重要影響時，也規(guī)定其為關鍵的質量屬性。對于生/生物產品，大局部制劑的關鍵質量屬性都與原料藥相關，因此是原料藥設計或其制造工藝的直接結果。雜質潛在影響藥品安全，是一類重要的潛在的原料藥關鍵質量屬性。對化學實體而言，〔包括潛在誘變雜質〔見ICH-Q3AQ3C/生物產品而言，雜質可能與工藝相關或與產品相關〔ICH-Q6DNA的雜質〔如：培育基組分，及源于后續(xù)工藝的雜質〔如：柱濾出物/生物制品的關鍵質量屬性時，也應包括考慮Q6B中規(guī)定的污染物，包括全部偶然引入的、不用于制造工藝的物質〔如：外來病毒、細菌或支原體污染。量屬性，不行能逐個全面評價對產品安全性和有效性的影響?？梢杂蔑L險評估的方法對質量屬性排序或確定優(yōu)先性。以前的學問可以用在原料藥開發(fā)的起始階段，依據生命周期中的研包括來自非臨床和臨床的爭論數據〕持續(xù)更評估。有關作用機理和生物特性的學問〔例如，評價構效關系的爭論〕可用于某些產品屬性的風險評估。物料屬性及工藝參數與原料藥關鍵質量屬性的關聯〔例如原料的、起始物料的、試〕及工藝參數。風險評估可以幫助辨識那些對原料藥些物料屬性及工藝參數時，應當通過把握策略來解決。風險評估包括評估制造工序力氣、特性檢測力氣及對相關原料藥質量影響的嚴峻性。使用風險評估有助于確定把握策略的要素。把握策略從原料藥的上游物料開頭實行。例如，當評估物料或中間體的一個雜質與原料藥關鍵質量屬性的關聯時，應考慮原料藥制造工藝去除//或下游步驟完善的精制力氣來把握。風險評估也可以辨識那些在原料藥檢測力氣上有內在限制的關鍵如，病毒安全性。在這種狀況下，這些關鍵質量屬性應當在工藝的上游步驟適當進展把握。對于化學實體的開發(fā)，主要關注于對雜質的了解以及把握。重要的是理解其形成、結果〔是否有雜質反響及轉變化學構造、去除〔是否通過結晶、萃取等去除雜質關鍵質量屬性的最終雜質之間的關系。由于雜質通過多個工藝操作步驟進程生成，因此，要通過評價工藝來建立適宜的雜質把握。承受傳統(tǒng)方式，物料標準及工藝參數范圍主要基于批工藝歷史及單變量的試驗。而加強方式可以更全面地理解物料屬性及工藝參數與關鍵質量屬性的關系和相互作用的影響。例1〔10.1節(jié)〕列舉了如何使用以前的學問和化學根本原則來開發(fā)工藝參數。標準及工藝參數范圍需要遵循以下步驟：辨識工藝變化的潛在因素；估工具；設計并開展爭論〔例如，機理，和/或動力學評價、多變量試驗設計、模擬試驗、建立模型〕來辨識與確認物料屬性以及工藝參數與原料藥關鍵質量屬性之間的關系；對數據進展分析與評估，設定適宜的范圍，包括需要建立設計空間。件的外推爭論。設計空間〔例如，物料屬性〕與已經證明能供給質量保證的工藝參數的多維準〔ICH-Q。ICH-Q8料屬性及工藝參數的變化對原料藥關鍵質量屬性的重要性和影響，及設計空間的限度，均取決于對工藝及產品理解的程度。〔例如，定性的、定量的〕來支持多種規(guī)模與設備的設計空間。設計空間可用單元操作〔例如，反響、結晶、蒸餾、精制，或選用單元操作的組合來確空間可以為操作供給更多的靈敏性。由于各因素，包括工藝變化和原料藥的簡潔性〔如：翻譯后進展修飾，開發(fā)與批準一些生物技術/生物產品的原料藥的設計空間面臨挑戰(zhàn)。設計空間被批準后，仍存在這些因素對殘留風險的影響〔例如，基于與規(guī)模敏感性相關的不確定性對關鍵質量屬性產生潛在的不行推想)該建議應指出如何利用工藝學問、把握策略及特定方法對批準的設計空間內的轉變評估產品質量。制造工藝開發(fā)信息的申報〔3.2.S.2.6局部〕應當指明工藝開發(fā)過程中的重要轉變，將相關原料藥產品批次與用于制備這些批次的制造工藝的開發(fā)階段相聯系，并解釋如何使用以前的學問、風險評估及其他爭論〔例如，試驗、建模、模擬〕來設計制造工藝的重要局部與把握策略。工藝開發(fā)信息應當按規(guī)律編寫，且易于理解。制造企業(yè)可用很多方式呈現工藝開發(fā)信息，不過建議考慮如下供給內容〔3.2.1~3.2.4。全面工藝開發(fā)總結獲得預期原料藥的質量的。該總結應包括以下內容：原料藥關鍵質量屬性的名目；簡述制造工藝的演化階段及把握策略的相關變化；簡述識別為影響原料藥關鍵質量屬性的物料屬性及工藝參數；簡述全部設計空間的開發(fā)過程。的信息。原料藥的關鍵質量屬性有時還要解釋為什么不包含其他被認作潛在關鍵質量屬性的性質或性狀。應當供給注冊文件——提交信息聯接或參考來支持這些性質或性狀作為關鍵質量屬性〔例如，3.2.S.3.1，構造解析及其他特性。某些與制劑關鍵質量屬性相關的原料藥關鍵質量屬性的爭論可消滅在申請的藥物研發(fā)局部〔例如，3.2.P.2.1的制劑組分。制造工藝歷史應描述并爭論制造工藝的重大變更或上市申請使用的原料藥批次〔例如，用于支持上市申請的非臨床爭論或臨床爭論或穩(wěn)定性爭論的批分析〕批信息〔批量或規(guī)模、制造地點與日期、使用的路線與工藝。例如，用于特定的毒理或臨床爭論〕及相關原料藥批次的比較、分析、測試的支持性數據。對于生物技術/生物制品的原料藥，每個重大變更都應當進展解釋，包括對原料藥〔/或中間體，適當條件下〕質量的潛在影響評估。制造工藝歷史局部應包括ICH-Q5E中描述的研發(fā)中的相容性爭論。應包括測試選擇依據及結果評估的爭論資料。包含這些爭論在申報材料的不同模塊間的穿插引用。制造開發(fā)爭論應列出在申報文件引用的建立商業(yè)制造工藝和把握策略重要方面的爭論以及風險評估〔例如，用表格形式。應注明每個引用的爭論或風險評估的目的或最終用途。每個引用的爭論或風險評估都應當有充分具體的總結，能讓人理解爭論目的、收集的數據、如何進展分析、得到的結論及爭論對制造工藝或制造工藝的深入開發(fā)的影響。結合商業(yè)〕的推舉運行條件或設計空間，描述并爭論爭論的特定參數和范2〔10.2節(jié)〕呈現了開發(fā)設計空間過程中用評價參數對已存風險排序的一種溝通工具。當開發(fā)引用從前學問時，應供給相關信息及資料，適當條件下，應評價特定原料藥的相關性。應描述用于支持商業(yè)工藝開發(fā)的小模型。制造工藝與工藝把握描述藝把握〔ICH-M4Q3.2.S.2.2節(jié)。應當承受流程圖并用挨次表達的方式描述制造工藝。在描述中應指出每個工藝步驟或階段的中間把握點。當工藝步驟具有對規(guī)模依靠時，對于跨越多個操作規(guī)模的工藝步驟應包括節(jié)〕即列出了一個呈現生物技術產品設計空間的實例。很多生物技術/生物制品具有簡潔的上游工藝，使用拆分與合并的方法來產生原料藥批〔)。應當包含批量或規(guī)模及批號的細節(jié)。起始物料和物料來源的篩選總則化學合成原料藥的起始物料篩選應考慮用以下根本原則來打算原料藥制造工藝從哪里開頭〔即：起始物料的選擇。通常，轉變制造工藝開頭時的物料屬性或操作條件對原料藥質量的潛在影響較小。風險與完成制造工藝的步驟數之間的關系是兩個因素導致的結果——一個涉及原料藥的物理屬性，另一個涉及雜質的形成、結果及消退。原料藥的物理屬性取決于最終的結晶步驟及后續(xù)操作〔例如，研磨、微粉化，制造工藝完畢后，物理屬性便確定了。制造工藝早期引入或產生的雜質通常比制造工藝末端生成的雜質有更多的時機由精制步驟所除去〔例如，洗滌、分別出中間體的結晶，因此很少被帶入原料藥中。固然，有些時候〔體合成多肽或聚核苷酸，風險與完成制造工藝的步驟數之間的關系也格外有限；雜質有適當的把握。要開展此評估，應在申請文件中充分描述原料藥的制造工藝，以便藥政部門理解雜質在工藝中如何形成、工藝如何轉變會影響雜質的形成、結果如何及如何消退、為何提出的把握策略適合原料藥的制造工藝。這通常包括多個化學轉化步驟的描述。申請文3.2.S.2.2節(jié)的生產工藝通常包括影響原料藥雜質概況的制造步驟；ICH-Q7中描述的原料〔GMP〕GMP條件下開展的生產步驟結適宜當的把握策略可為原料藥的質量供給保證；適宜的起始物料；“重要構造局部”用于區(qū)分起始物料與試劑、溶劑及其他原料。用來制備鹽、酯或其他簡潔衍生物的常用化學品是試劑。〔參見實例4，第10.4節(jié)。半合成原料藥的起始物料篩選依據本指南，半合成原料藥是指通過化學合成的組合及生物來源的組分〔例如，通過發(fā)酵或從植物中提取獲得〕被引入構造組成的物質。有時，對申請人而言，恰當的制造工藝描〔微生物或植物。不過，假設能證明合成工藝中的一個分別中間體符合上述合成原料藥的起始物料選擇原則，該分別中間體可被看作起始物料。申請人應當具體評價可否對建議的起始物料進展特性分析，包括其雜質概況，及發(fā)酵、植物和提取工藝是否影響原料藥的雜質概況。也應爭論來源于微生物的風險和其他污染。/生物制品源物料的選擇ICH-Q5A、Q5BQ5D。起始物料或物料來源的信息申報成及半合成原料藥的起始物料的合理性。合成原料藥起始物料的選擇依據信息：分析方法檢測起始物料中雜質的力氣；在后續(xù)工藝步驟中，這些雜質及其衍生物的去向及消退方法；提出的每個起始物料的質量標準如何有助于把握策略。必需滿足當地批準后變更的要求。另外，還可能適用涉及起始物料供給商的地區(qū)準則。假設使用市售化學品作為起始物料，申請人通常不需要做合理化解釋。除用作起始物料外，市售化學品通常作為已存在的、非藥用的商品進展銷售。托付合成制備的化學品不屬于5.1.1節(jié)列出的總則做合理化解釋。在此狀況下，所增加的起始物料精制步驟應作為原料藥制造工藝的一局部來描述。通常要供給購入的及精制過的起始物料的質量標準。半合成原料藥起始物料的選擇依據假設將分別出的中間體作為半合成原料藥的起始物料，申請人應供給一份合理性解釋，描述制造工藝，固然，這些物料應當是合格的。生物制品原料藥源物料或起始物料源物料確實認Q5BQ5D中的指南。把握策略總則把握策略是源于對當前產品與工藝的理解、確保工藝性能和產品質量的一系列有打算的策略ICH-Q1。每種原料藥的制造工藝，無論是通過傳統(tǒng)方式開發(fā)還是通過加強方式〔者兩者兼有〕開發(fā)，都有相關的把握策略。把握策略可以包括但不限于以下內容：對物料屬性的把握〔包括原材料、起始物料、中間體、試劑、原料藥的內包材等；挨次[]；中間把握〔包括中控檢測及工藝參數；原料藥的把握〔例如放行檢測。開發(fā)把握策略的方式式；對其他方面用加強方式。用傳統(tǒng)方式開發(fā)的制造工藝及把握策略，在確保制造全都性的觀測數據根底上而設定的點及操作范圍通常很窄。用傳統(tǒng)方式開發(fā)更關注對原料藥階段的關鍵質量屬性的評估〔即最〔例如，在原材料工藝方面的變化。相比傳統(tǒng)方式，用加強方式開發(fā)制造工藝可以獲得更好的對工藝以及產品的理解，故可在產品生命周期，可以用不斷增加工藝理解水平的方式來開發(fā)把握策略。基于加強方式的把握〔例如在原材料工藝方面的變化來解決工藝變化。開發(fā)把握策略的考慮事項為確保原料藥的質量，把握策略應保證每種原料藥的關鍵質量屬性處于適當的范圍、限度或分布區(qū)域。藥物的質量標準是整個把握策略的一局部，不需要將全部的質量屬性都列入或列入質量標準，通過上游把握進展確認〔[RTRT；或不列入質量標準，但通過上游把握來供給保證。上游把握的例子可包括：工藝中的檢測；用過程參數的測定，和/或通過工藝中的物料屬性推想原料藥的關鍵質量屬性。有時可用過程分析技術〔PAT〕強化過程把握，確保產品質量。氧化條件、光照、離子含量和切變等。學實體或生物技術/生物制品的原料藥，檢測低水平細菌或病毒污染的力氣存在固有的局限〔例如屬性及工藝中的把握。制造工藝中的每種原材料都應符合其預期用途。接近制造工藝末端的原材料比上游原材物料更嚴格的把握。把握策略信息的申報策略的匯總。抱負的匯總應解釋把握策略的各個要素是如何共同確保原料藥質量的。在申報文件的適宜章節(jié)進展報告，包括：制造工藝描述與工藝把握3.2.S.2.2；物料把握3.2.S.2.；關鍵步驟與中間體的把握3.2.S.2.4；原料藥把握3.2.S.；容器密閉系統(tǒng)3.2.S.。/評價總則性的原料藥或中間體的書面證據〔ICH-Q。持續(xù)生產合格原料藥的科學證據。原料藥的制造工藝應在其制劑產品市售前進展驗證。對于生物技術工藝，或原料藥的無菌工藝及滅菌工藝步驟，上市申報文件中應包含支持工藝驗證的數據〔3.2.S.2.5菌化學實體原料藥工藝，申報文件一般不包括工藝驗證爭論結果。總之，工藝驗證包括適當生產批次的數據收集〔見ICH-Q712.5節(jié)。批次數量取決于但不限于這幾個因素：所驗證工藝的簡潔性；工藝的可變性程度；可以獲得的特定工藝的試驗數據和/或工藝學問。展〔ICH-Q，同樣也可用于產品生命周期剩余階段持續(xù)改進的制造工藝變更。/生物制品原料藥的特別原則的工藝驗證爭論及小規(guī)模的爭論?？紤]到在工藝描述中所具體描述的對批的定義，工藝驗證的批次應能代表商業(yè)制造工藝批量?！怖绯ゲ《尽！睮CH-Q6B〕及潛在污染物〔例如，在工藝中使用來源于人或動物的物料中的病毒，見ICH-Q5A〕的力氣。證明色譜柱使用周期的爭論可包括在小規(guī)模模型的試驗爭論中，但應當在商業(yè)規(guī)模的生產上進展確認ICH-Q5BQ5D文件對相關產品提供了進一步的指導。產品的場地的數據?！睠TD〕格式的制造工藝開發(fā)及相關信息的申請CTD格式指南中沒有規(guī)定使用加強方式進展工藝開發(fā)所獲得的信息在文件中的位置。工CTD3.2.S.2.6CTD格式文件中。具體的建議是：申請人應明確指出不同信息所在文