抗血管生成藥物治療非小細(xì)胞肺癌

抗血管生成藥物治療非小細(xì)胞肺癌1第一頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六內(nèi)容二VEGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展一非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療研究現(xiàn)狀三非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療展望第二頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療研究現(xiàn)狀3第三頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無(wú)限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長(zhǎng)抑制第四頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六血管生成與腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)第五頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六抗血管生成是腫瘤治療的重要方法細(xì)胞癌變小腫瘤分泌生長(zhǎng)因子誘發(fā)新生血管血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)血管血管癌細(xì)胞通過(guò)血管擴(kuò)散誘發(fā)新生血管腫瘤生長(zhǎng)腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖阻斷血管生成FolkmanJ.NEnglJMed.

1971;285:1182-6.第六頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)第七頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六抗VEGF/VEGFR信號(hào)傳導(dǎo)治療策略小分子VEGFRTKIs西地尼布尼達(dá)尼布舒尼替尼索拉非尼帕唑帕尼凡德他尼阿帕替尼阿西替尼TivozanibMotesanibVEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP內(nèi)皮細(xì)胞抗VEGFR抗體(ramucirumab)VEGF抗VEGF抗體(貝伐珠單抗)可溶性VEGFRs(aflibercept)PodarK,etal.Blood2005:105:1383-1395.GoriB,etal.TherClinRiskManag2011;7:429-440.第八頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六抗VEGF/VEGFR單抗治療非小細(xì)胞肺癌藥物試驗(yàn)人群研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)試驗(yàn)結(jié)果貝伐單抗E4599一線(xiàn)治療貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

vs.卡鉑+紫杉醇總生存期(OS)PFS:6.2月vs.4.5月；HR0.66(95%CI0.57–0.77);p<0.001OS:12.3月vs.10.3月HR0.79(95%CI0.67–0.92);p=0.003貝伐單抗BEYOND一線(xiàn)治療貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

vs.卡鉑+紫杉醇無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)PFS:9.2月vs6.5月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.001OS：24.3月vs.17.7月

HR0.68(95%CI0.50–0.93)

p=0.0154RamucirumabREVEL二線(xiàn)肺腺癌Ramucirumab+多西他賽vs.多西他賽總生存期(OS)PFS:4.5月vs.3.0月HR0.76(95%CI0·68–0·86);p=0.002OS：10.5月vs.9.1月HR0.86(95%CI0·75?0·98);p=0·023RamucirumabJVCG二線(xiàn)肺腺癌Ramucirumab+多西他賽vs.多西他賽無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)PFS:5.2月vs.4.2月HR=0.83(95%CI:0.59-1.16)OS：15.1月vs.13.9月HR=0.77(95%CI:0.48-1.24)第九頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六VEGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展第十頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六VEGFR-TKI治療晚期NSCLC的研究匯總HuangY,CarboneDP.BiochimBiophysActa2015;1855(2):193-201.第十一頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六索拉非尼-MISSION研究安慰劑+BSC(n=353)RIIIB/IV期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者（N=703）治療直至PD或不可耐受的毒性索拉非尼

400mgbid+BSC

(n=350)治療直至PD或不可耐受的毒性主要研究終點(diǎn)：總生存期（OS）次要研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)，客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）OSPFSORRDCRTTP試驗(yàn)組8.2mp=0.472.8mp<0.014.9%p<0.0147.1%p<0.012.9mp<0.01對(duì)照組8.3m1.4m0.9%26.7%1.4m主要研究終點(diǎn)OS未達(dá)到索拉非尼治療非小細(xì)胞肺癌患者的III期臨床試驗(yàn)以失敗告終索拉非尼單藥3/4線(xiàn)治療非鱗非小細(xì)胞肺癌III期臨床研究/ct2/show/NCT00863746?term=Sorafenib+NSCLC&rank=18第十二頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六舒尼替尼-SUN1087研究安慰劑+厄洛替尼150mg/天

(n=480)RIIIB/IV期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者（N=960）治療直至PD或不可耐受的毒性舒尼替尼

37.5mg/天+厄洛替尼150mg/天

(n=480)治療直至PD或不可耐受的毒性主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)PFS舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼與單用厄洛替尼相比不能增加小細(xì)胞肺癌患者的總生存期舒尼替尼加厄洛替尼對(duì)比安慰劑加厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究GiorgioV.etal.JClinOncol2012JUN10;30(7):2070–2078.第十三頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六凡德他尼-ZEPHYR研究安慰劑+BSC(n=307)R既往接受過(guò)EGFR-TKI治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者（N=924）治療直至PD或不可耐受的毒性凡德他尼300mg/天+BSC

(n=617)治療直至PD或不可耐受的毒性主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)PFS主要研究終點(diǎn)OS未達(dá)到凡德他尼治療非小細(xì)胞肺癌患者的III期臨床試驗(yàn)以失敗告終凡德他尼對(duì)比安慰劑對(duì)既往接受過(guò)EGFR-TKI治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)、雙盲III期試驗(yàn)JinSooLeeetal.JClinOncol.2012Apr1;30(10):1114-1121.第十四頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六尼達(dá)尼布-LUME-lung1研究MartinReck,etal.LancetOncol2014;15:143–55.安慰劑Bid,D2-21+多西他賽75mg/m2,D1,q3w（N=659）RIIIB/IV期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者（根據(jù)組織學(xué)，ECOG評(píng)分，貝伐單抗的使用和腦轉(zhuǎn)移瘤情況分層）（N=1314）治療直至PD或不可耐受的毒性

Nintedanib200mg,Bid,D2-21+多西他賽75mg/m2,D1,q3w

（N=655）治療直至PD或不可耐受的毒性歐盟委員會(huì)已批準(zhǔn)Nintedanib聯(lián)合多西他賽用于肺腺癌二線(xiàn)治療多西他賽加尼達(dá)尼布對(duì)比多西他賽加安慰劑二線(xiàn)治療非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照III期試驗(yàn)第十五頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六Linifanib16RamalingamSSetal.JClinOncol.2015Jan10;33(5):433-441.IIIB/IV期非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者（n=138）中位PFS安慰劑5.4個(gè)月Linifanib7.5mg8.3個(gè)月（HR=0.51，P=0.022，vs安慰劑）Linifanib12.5mg

7.3個(gè)月（HR=0.64，P=0.118，vs安慰劑）R治療直至PD或不可耐受的毒性生存與安全性隨訪(fǎng)研究結(jié)論：在化療方案中增加Linifanib可以明顯延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（Linifanib7.5mg組）。Linifanib12.5mgqd+卡鉑6×AUCd1q21d/紫杉醇200mg/m2d1q21d（n=47）Linifanib7.5mgqd+卡鉑6×AUCd1q21d/紫杉醇200mg/m2d1q21d（n=44）安慰劑+卡鉑6×AUCd1q21d/紫杉醇200mg/m2d1q21d（n=47）卡鉑和紫杉醇聯(lián)合Linifanib或安慰劑治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)、對(duì)照II期試驗(yàn)第十六頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六阿帕替尼作用機(jī)制阿帕替尼分子式高度選擇性VEGFR-2抑制劑通過(guò)抗腫瘤血管新生發(fā)揮抗腫瘤作用細(xì)胞毒作用低，體外多種腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞增殖抑制IC50>10μM阿帕替尼體外對(duì)VEGFR-2激酶活性產(chǎn)生高度、選擇性抑制激酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼阿西替尼VEGFR-170--2101.0VEGFR-21909300.1VEGFR-3----1747--PDGFR-β537--88428.6c-kit42068--749.8FGFR-1>10000580------FLT-3--58------第十七頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六甲磺酸阿帕替尼治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌II期臨床研究第十八頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六試驗(yàn)設(shè)計(jì)

采用隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)（EGFR-TKI、化療）二線(xiàn)或二線(xiàn)以上治療失敗具有可測(cè)量的病灶ECOG0-1(N=136)安慰劑模擬片POQD

(N=45)主要研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要研究終點(diǎn)：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率

（DCR），安全性等隨機(jī)阿帕替尼

750mgPOQD

(N=91)阿帕替尼片治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床研究第十九頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六研究關(guān)鍵結(jié)論：明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個(gè)月

V.S安慰劑1.9個(gè)月不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度阿帕替尼能顯著延長(zhǎng)晚期肺癌患者PFS與安慰劑對(duì)照組對(duì)比，試驗(yàn)組的中位PFS延長(zhǎng)了2.8個(gè)月第二十頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六阿帕替尼能顯著延長(zhǎng)晚期肺癌患者OS例數(shù)(T/C)mOS/月(T/C)p值化療≤2線(xiàn)（58例）39/198.40/3.070.0001化療≤3線(xiàn)（117例）82/357.50/3.830.0195與安慰劑組相比，阿帕替尼組能顯著延長(zhǎng)化療≤2線(xiàn)患者OS5.33個(gè)月與安慰劑組相比，阿帕替尼組能顯著延長(zhǎng)化療≤3線(xiàn)患者OS3.67個(gè)月mOS(月）P=0.0001P=0.0195入組患者：既往化療≤3線(xiàn)且TKI用藥時(shí)間>30天第二十一頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六

NSCLCII期試驗(yàn)阿帕替尼750mg(n=90)安慰劑對(duì)照(n=45)AllgradesGrade≥3AllgradesGrade≥3高血壓42(46.2%）4(4.4%)4(8.9%)0蛋白尿46(50.6%)2(2.2%)10(22.2%)1(2.2%)手足綜合癥30(33.0%)4(4.4%)1(2.2%)0口腔黏膜炎12(13.2%)000疲勞、乏力18(19.8%)3(3.3%)4(8.9%)0頭痛14(15.4%)2(2.2%)3(6.7%)0ALT、AST18(19.8%)1(1.1%)1(2.2%)0總膽紅素15(16.5%)2(2.2%)00惡心、嘔吐21(23.1%)2(2.2%)4(8.9%)0食欲不振11(12.1%)1(1.1%)4(8.9%)0PLT下降19(20.9%)1(1.1%)1(2.2%)0WBC下降10(11.0%)01(2.2%)0中性粒細(xì)胞下降8(8.8%)01(2.2%)0主要不良事件（發(fā)生率≥10%）

第二十二頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六

NSCLCII期試驗(yàn)阿帕替尼安慰劑對(duì)照AllgradesGrade≥3AllgradesGrade≥3出血9(9.9%)02(4.4%)

腦出血

肺部出血2(2.2%)000鼻衄2(2.2%)000胃腸道出血2(2.2%)000便潛血2(2.2%)02(4.4%)0動(dòng)/靜血栓2(2.2%)01(2.2%)0胃腸道穿孔/瘺管0000心功異常2(2.2%)02(4.4%)0心電圖異常1(1.1%)01(2.2%)0心動(dòng)過(guò)速Q(mào)TC延長(zhǎng)肺部疾病2(2.2%)1(1.1%)00肺部感染2(2.2%)1(1.1%)00消化道梗阻1(1.1%)

腸梗阻1(1.1%)000特別關(guān)注的不良事件發(fā)生率第二十三頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六總結(jié)阿帕替尼治療晚期肺癌的療效顯著，優(yōu)于索拉菲尼

常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿，手足綜合癥，一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高等

血液學(xué)毒性較輕，與高度的靶點(diǎn)選擇性相關(guān)

出血發(fā)生率較低，主要為咯血及便潛血，3級(jí)及以上發(fā)生率并不高于對(duì)照組

動(dòng)/靜脈血栓發(fā)生率不高，與對(duì)照組類(lèi)似總體上，阿帕替尼療效突出，病人耐受性良好；阿帕替尼具有較好的安全性、有效性第二十四頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六25非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療展望第二十五頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六阿帕替尼治療晚期EGFR野生型肺癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)第二十六頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六試驗(yàn)?zāi)康?觀察和評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片對(duì)二線(xiàn)治療失敗的晚期EGFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性主要療效指標(biāo)：總生存期OS；次要療效指標(biāo)：無(wú)進(jìn)展生存期PFS、客觀緩解率ORR、緩解持續(xù)時(shí)間DOR、疾病控制率DCR、生活質(zhì)量評(píng)分QoL、探索性分子標(biāo)志物安全性評(píng)價(jià)：開(kāi)始治療至療后30天內(nèi)的不良事件和嚴(yán)重不良事件阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)第二十七頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位：同濟(jì)大學(xué)上海市肺科醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院參研單位：全國(guó)46家單位主要入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡18~70歲EGFR野生型、非鱗、NSCLC2線(xiàn)化療失敗或復(fù)發(fā)有可測(cè)量的靶病灶ECOG評(píng)分0-1肝腎、心功能正常疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼750mgqd（28天為1周期）(n=278)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(n=139)隨訪(fǎng)至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析分層：年齡、性別含鉑類(lèi)化療療效(n=417)2:1RANDOMIZATION第二十八頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六我們正進(jìn)行的研究：

SECGOLC003:一項(xiàng)對(duì)比化療聯(lián)合阿帕替尼與單獨(dú)化療作為二線(xiàn)治療不能手術(shù)切除的或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性臨床研究申辦方：江蘇恒瑞公司研究類(lèi)型：研究者發(fā)起的臨床研究團(tuán)隊(duì)組成：SECGOLC研究組成員第二十九頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六對(duì)比化療聯(lián)合阿帕替尼與單獨(dú)化療作為二線(xiàn)治療不能手術(shù)切除或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性臨床研究1、不能手術(shù)切除的或復(fù)發(fā)2、具有可測(cè)量病灶3、既往接受過(guò)一線(xiàn)化療同時(shí)具備ECOGPS0or1EGFR(陰性)ALK(陰性或未知)Apatinib500mgQDPOd1-21+多西他賽75mg/m2IVd1,q21d或培美曲塞500mg/m2IVd1,q21d

(n=90)多西他賽75mg/m2IVd1,q21d或培美曲塞500mg/m2IVd1,q21d（n=45）PDPD1:1主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立中心評(píng)估)次要終點(diǎn)：DCR、ORR、OS、QoL和安全性R2:1分層因素：ECOGPS(0vs.1）腦轉(zhuǎn)移(是vs.否)組織學(xué)(鱗癌vs.非鱗癌）第三十頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六法米替尼研究主要研究目的評(píng)價(jià)蘋(píng)果酸法米替尼對(duì)二線(xiàn)或三線(xiàn)以上治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)疾病生存期（PFS）的影響次要研究目的比較兩組間的OS、ORR、DCR、QoL評(píng)價(jià)PK/PD相關(guān)性安全性第三十一頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六32安慰劑(n=48)25mgpoqd法米替尼(n=96)25mgpoqd

(n=144)主要入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡18~70歲非鱗、NSCLC二線(xiàn)或三線(xiàn)以上治療失敗或復(fù)發(fā)有可測(cè)量的靶病灶ECOG評(píng)分0-1肝腎、心功能正常2:1RANDOMIZATION隨訪(fǎng)至死亡1.ECOG評(píng)分：0或12.性別：男或女隨機(jī)分層因素隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心II期臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位：同濟(jì)大學(xué)上海肺科醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院參研單位：全國(guó)21家單位研究設(shè)計(jì)