胰島素治療中的特殊問題詳解演示文稿

胰島素治療中的特殊問題詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)優(yōu)選胰島素治療中的特殊問題當(dāng)前第2頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)低血糖是胰島素治療中不可回避的問題3嚴(yán)重低血糖發(fā)生率每人*年Edinburgh系列研究1993Tayside系列研究2005VAPump研究1996VACoop研究19932型糖尿病嚴(yán)重低血糖發(fā)生率每人*年Utrecht系列研究2000Edinburgh系列研究1993丹麥-英國多中心調(diào)查2005Tayside系列研究1994SIDS19941型糖尿病DCCT19932008ADAsummary當(dāng)前第3頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)即使自詡更安全的地特胰島素，

也會(huì)導(dǎo)致低血糖4低血糖事件/患者/年67891011HbA1c102030405060NPH胰島素地特胰島素與NPH達(dá)到相同血糖控制，地特胰島素減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)HellerSetal.Diabetologia2004;47(Suppl.1):A303當(dāng)前第4頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處Prof.PhilpECryer

RobertS.Sherwin當(dāng)前第5頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)我們可以做什么？6當(dāng)前第6頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)了解低血糖的臨床表現(xiàn)7中國2型糖尿病防治指南（2010年版）當(dāng)前第7頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)8中國2型糖尿病防治指南（2010年版）當(dāng)前第8頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)低血糖分類9中國2型糖尿病防治指南（2010年版）當(dāng)前第9頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)尋找低血糖的發(fā)生原因……10當(dāng)前第10頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)預(yù)防低血糖的對策11中國2型糖尿病防治指南（2010年版）當(dāng)前第11頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)同樣重要臨床史餐前血糖(mmol/L)睡前血糖(mmol/L)無低血糖3.9~8.34.4~8.3對低血糖感知減退4.4~8.95.6~8.9反復(fù)低血糖5.6~11.16.7~11.1馬學(xué)毅主編.現(xiàn)代糖尿病診斷治療學(xué).2007年9月第1版.血糖值為外周血快速測定血糖值。胰島素治療時(shí)經(jīng)常低血糖的患者個(gè)體化血糖控制目標(biāo)當(dāng)前第12頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)低血糖的治療13中國2型糖尿病防治指南（2010年版）當(dāng)前第13頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)低血糖的治療（續(xù)）14中國2型糖尿病防治指南（2010年版）當(dāng)前第14頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)互動(dòng)問題-1下列癥狀是低血糖的自主神經(jīng)反應(yīng)？顫抖，心悸，嗜睡饑餓，出汗，精神錯(cuò)亂心悸，出汗，嗜睡心悸，顫抖，饑餓15當(dāng)前第15頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)互動(dòng)問題-2胰高血糖素分泌的結(jié)果是？肝臟葡萄糖產(chǎn)生增加細(xì)胞對葡萄糖的敏感性增加從胃腸道吸收的葡萄糖下降通過尿液排出的葡萄糖減少16當(dāng)前第16頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)互動(dòng)問題-3治療輕度至中度低血糖的最合適措施是？茶巧克力六塊餅干一杯果汁17當(dāng)前第17頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)互動(dòng)問題答案181.d2.a3.d當(dāng)前第18頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)內(nèi)

容19當(dāng)前第19頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)體重增加是胰島素治療中的另一個(gè)問題20Rosenstock.Diabetologia(2008)51:408–416Michael,Endocrinology&MetabolismClinicsofNorthAmerica,2007,36,33-44Hannele,DIABETESCARE,2001,24,758-767胰島素治療中，HbA1C每減少1%體重的增加值當(dāng)前第20頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)體重增加與胰島素治療的惡性循環(huán)21當(dāng)前第21頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)正確看待胰島素治療相關(guān)的體重增加22馬學(xué)毅主編.現(xiàn)代糖尿病診斷治療學(xué).2007年9月第1版.當(dāng)前第22頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)不只胰島素會(huì)導(dǎo)致體重增加23UKPDSGroup(34).Lancet1998;352:854–865.治療導(dǎo)致的體重增加10.0體重變化(kg)5.0-2.52.507.5036912隨機(jī)后年數(shù)氯磺丙脲格列本脲二甲雙胍胰島素常規(guī)治療當(dāng)前第23頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)解決方案24中國2型糖尿病防治指南（2010年版）馬學(xué)毅主編.現(xiàn)代糖尿病診斷治療學(xué).2007年9月第1版.當(dāng)前第24頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)內(nèi)

容25當(dāng)前第25頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)腫瘤是2型糖尿病的主要死因之一26ADSS(亞伯達(dá)糖尿病監(jiān)測系統(tǒng))流行病學(xué)研究Linetal.AnnFamMed2009當(dāng)前第26頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)薈萃分析發(fā)現(xiàn)糖尿病腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加27胰腺癌（Huxley，BrJCancer，2005）；N=36結(jié)腸直腸癌（Larsson，JNatlCanInst，2005）；N=15膀胱癌（Larsson，Diabetologia2006）；N=16前列腺癌（Kasper，CancerEpi2006）；N=19肝癌（EI-Seragetal，2006）；N=20乳腺癌（Larsson，IntJCan，2007）；N=20子宮內(nèi)膜癌（Friberg，Diabetologia2007）；N=16非霍奇金淋巴瘤（Mitrietal，2008）；N=5當(dāng)前第27頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)Diabetologia在線發(fā)表的4篇文章

使焦點(diǎn)匯聚到胰島素治療與腫瘤的關(guān)系28使用人胰島素或胰島素類似物治療的糖尿病患者惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)：隊(duì)列研究甘精胰島素的使用和短期惡性腫瘤的發(fā)病率——瑞典基于人群的隨訪研究蘇格蘭甘精胰島素的使用和腫瘤發(fā)病率：蘇格蘭糖尿病研究流行病學(xué)組的研究降糖藥物治療對2型糖尿病腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的影響當(dāng)前第28頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)糖尿病與腫瘤共同的危險(xiǎn)因素

成為研究中的混淆因素29年齡種族超重/肥胖/體重改變吸煙體力活動(dòng)飲食飲酒血糖性別糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加GiovannucciEetal.DiabetesCare2010;33:1674-85.當(dāng)前第29頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)不同降糖藥物的腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)30CurrieCJetal.Diabetologia,2009;

52(9):1766-1777.回顧性隊(duì)列研究，UKTHIN：二甲雙胍作為參照組，磺脲類、胰島素治療都增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，磺脲聯(lián)合二甲雙胍治療腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低（N=62,809）當(dāng)前第30頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)二甲雙胍降低腫瘤死亡率，

胰島素增加腫瘤死亡率31BowkerSLetal.Diabetologia

2010

Aug;53(8):1631-7二甲雙胍未使用胰島素（參照）〈3年3-11年≥12年10309例新使用二甲雙胍和磺脲類的患者，從1991年1月到1996年12月，隨訪5.4（1.9）年，調(diào)整了年齡、性別、慢性病評分后，以單用磺脲類的作為參照組，二甲雙胍的腫瘤死亡率風(fēng)險(xiǎn)是0.80，根據(jù)胰島素的年用量的胰島素相關(guān)腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是2.22、3.33和6.4.當(dāng)前第31頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)BMI每增加5kg/m2，

一些腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加32子宮內(nèi)膜癌膽囊癌食管腺癌腎癌白血病甲狀腺癌絕經(jīng)后乳腺癌胰腺癌多發(fā)性骨髓瘤結(jié)腸癌非霍奇金淋巴瘤肝癌胃癌卵巢癌直腸癌惡性黑色素瘤絕經(jīng)前乳腺癌肺癌食管鱗癌食管腺癌甲狀腺癌結(jié)腸癌腎癌肝癌惡性黑色素瘤多發(fā)性骨髓瘤直腸癌膽囊癌白血病胰腺癌非霍奇金淋巴瘤前列腺癌胃癌肺癌食管鱗癌Renehanetal，Lancet2008當(dāng)前第32頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨血糖水平升高而升高33Yangetal.Diabetes2010;59:1254-1260當(dāng)前第33頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)2010年ADA/ACS

糖尿病和腫瘤的聯(lián)合專家聲明尚不清楚糖尿病和腫瘤的相關(guān)性是：直接的(例如，由于高血糖)與潛在因素相關(guān)(例如，胰島素抵抗或高胰島素血癥)共同危險(xiǎn)因素引起,比如肥胖不清楚糖尿病病程的重要性長期降糖治療使這一關(guān)系更為復(fù)雜糖尿病患者應(yīng)該：攝入健康的飲食和進(jìn)行體育鍛煉按照年齡/性別進(jìn)行常見腫瘤的合適的篩查保持良好的血糖控制仍是先決條件普通的患者，選擇降糖治療時(shí)，對腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的考慮不是有效的標(biāo)準(zhǔn)。34GiovannucciEetal.DiabetesCare2010;33:1674-85.當(dāng)前第34頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)糖尿病治療與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)35GiovannucciEetal.DiabetesCare2010;33:1674-85.當(dāng)前第35頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)36聯(lián)合二甲雙胍治療是否一個(gè)不錯(cuò)的選擇？當(dāng)前第36頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)內(nèi)

容37當(dāng)前第37頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)年胰島素水平胰島素抵抗B細(xì)胞衰退250200150100500相應(yīng)B細(xì)胞功能

(%)臨床表現(xiàn)

肥胖 IGT T2DM

血糖控制不佳?10?5051015203025糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)胰島素抵抗↑肝糖生成

↓外周組織的血糖消耗胰島素分泌缺陷↓B細(xì)胞功能↓胰島素分泌IGT=impairedglucosetoleranceBergenstalRM.In:Int.TextbookofDiabetesMellitus,thirdedition:JohnWiley&Sons;2004:p995―1015. 胰島素抵抗貫穿于2型糖尿病全程當(dāng)前第38頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)大部分2型糖尿病患者都存在胰島素抵抗39胰島素抵抗&胰島素分泌少(54%)胰島素抵抗&高胰島素分泌(29%)胰島素敏感&胰島素分泌好(1%)胰島素敏感&胰島素低分泌(16%)83%HaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.當(dāng)前第39頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)判斷是否存在胰島素抵抗病史與體格檢查肥胖，尤其是中心性肥胖和IR有關(guān)超重或肥胖：BMI≥25Kg/㎡中心性腹部脂肪是IR更強(qiáng)大的決定因素腰臀比（WHR）：能夠反映局部體脂，是判斷臨床類型的重要指標(biāo)

WHR白種人男性大于1，女性大于0.85被定義為腹部脂肪堆積。亞洲人男性為0.95，女性為0.8胰島素治療反應(yīng)內(nèi)源性或外源性胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低實(shí)驗(yàn)室檢查40當(dāng)前第40頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)識(shí)別胰島素抵抗個(gè)體的研究4141例2型糖尿病患者以雙能X線吸收法（DXEA）測定全身脂肪百分比（BF%）及局部脂肪百分比同時(shí)測定身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）測定腰圍、臀圍，并計(jì)算其比值（WHR）以生物電阻抗法體脂測定儀（TANITA儀）測定BF%以空腹血糖與胰島素乘積的倒數(shù)（取自然對數(shù)LnIAI）作為IR

指標(biāo)許雯等.中國糖尿病雜志2003,11(2):88-91.當(dāng)前第41頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)腹型肥胖者胰島素抵抗明顯42結(jié)

論2型糖尿病患者存在腹型肥胖，則胰島素抵抗明顯BMI仍是反映胰島素抵抗的較佳指標(biāo)結(jié)

果2型糖尿病患者腹型肥胖組LnIAI明顯低于非腹型肥胖組腹型肥胖組中BMI與LnIAI相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=-0.488，p=0.021非腹型肥胖組中各指標(biāo)與LnIAI均不相關(guān)許雯等.中國糖尿病雜志2003,11(2):88-91.當(dāng)前第42頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)肥胖者是否可以使用胰島素治療？43吳貴福等.陜西醫(yī)學(xué)雜志2008,37(10):1412-1413.初診的T2DM共43例未服用促胰島索分泌藥物FPG≥13.9mmol/L年齡34.2士15.6歲，病程4.3士2.1月)；BMI29.5士5.3kg/m2；FPG18.3士6mmol/L；HbA1c(%)10.8士0.5血糖控制平穩(wěn)后并FPG≤13.9mmol/L時(shí)行OGTT-INS釋放試驗(yàn)按糖尿病標(biāo)準(zhǔn)熱卡飲食，體力活動(dòng)相對固定,應(yīng)用胰島素治療2～3月，方案根據(jù)病人的實(shí)際情況而定每日監(jiān)測空腹和三餐后2h血糖如FPG高檢測10am和3pm的血糖根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量記錄血糖達(dá)標(biāo)的時(shí)間胰島素用量3月后停用胰島素復(fù)查FPG、PBG、HbAlc、BMI、腰圍再行OGTT-INS釋放試驗(yàn)隨診：停藥追蹤并監(jiān)測血糖，并按血糖結(jié)果不同處理(失敗者加用口服降糖藥，成功者繼續(xù)監(jiān)測血糖)繼續(xù)飲食和運(yùn)動(dòng)療法血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：空腹末稍血糖<6.5mmol/L，餐后2h血糖<9mmol/L治療成功：停胰島素1周內(nèi)血糖達(dá)標(biāo)治療失?。?周3次以上血糖不達(dá)標(biāo)當(dāng)前第43頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)治療后BMI和腰圍都有下降44-3.8%-9.4%治療達(dá)標(biāo)時(shí)間8.1士3.6d；達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量43.3士8.6U/d吳貴福等.陜西醫(yī)學(xué)雜志2008,37(10):1412-1413.當(dāng)前第44頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)改善了胰島素的不適當(dāng)高分泌45吳貴福等.陜西醫(yī)學(xué)雜志2008,37(10):1412-1413.復(fù)診39例其中32例成功者僅用飲食和運(yùn)動(dòng)，就能達(dá)到很好的血糖控制；最長者已4年不需用藥物4例失敗者，也僅用1種口服降糖藥，就能達(dá)到良好控制(二甲雙胍或阿卡波糖)4例治療失敗者飲食控制欠嚴(yán)格，且飲食和活動(dòng)欠規(guī)律。當(dāng)前第45頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)內(nèi)

容46當(dāng)前第46頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)NPHvs.長效胰島素類似物

血糖控制無明顯差別甘精胰島素

vsNPH地特胰島素

vsNPH血糖ΔHbA1c0.00%0.08%(NPH更佳)體重

Δ-0.28kg(無顯著性)-1.2kg(顯著)嚴(yán)重低血糖無區(qū)別無區(qū)別任何類型低血糖OR0.74

95%CI0.63-0.89OR0.51

95%CI0.35-0.76生活質(zhì)量無詳細(xì)資料無詳細(xì)資料總結(jié)

甘精胰島素與地特胰島素與NPH在血糖控制方面無明顯差別在低血糖發(fā)生方面略優(yōu)于NPH47NICEclinicalguidelines87..uk/guidance/index.jsp?action=byTopic&o=7239#/search/?reload

當(dāng)前第47頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)我們可以為減少這個(gè)事件支付多少48

低血糖癥狀包括：出汗疲勞虛弱頭痛手抖饑餓當(dāng)前第48頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)Δ質(zhì)量調(diào)整生命年-QALY評價(jià)有效性的一個(gè)普遍性標(biāo)準(zhǔn)而非疾病特異性標(biāo)準(zhǔn)從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度思考當(dāng)前第49頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)費(fèi)用差值QALY差值ICER=醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)評估經(jīng)常采用增量成本收益比（ICER）來表征評價(jià)結(jié)果，即：成本差值/效果差值，而效果通常采用健康調(diào)整生命年（QALYs）為指標(biāo)欲獲得QALYs的增加需增加的花費(fèi)是多少？當(dāng)前第50頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)費(fèi)用支付構(gòu)成當(dāng)前第51頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)昂貴的代價(jià)甘精胰島素NPH凈值地特胰島素NPH凈值QALYs8.2588.2530.0068.2598.2530.006藥物費(fèi)用￡7727￡5946￡1780858559462638總費(fèi)用￡18,778￡16,980￡1798￡19,621￡16,980￡2,641每QALY的費(fèi)用￡320,029￡417,62552以一個(gè)有合并癥BMI30kg/m2的男性為例：使用甘精胰島素，每增加一個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年需多花費(fèi)￡320,029使用地特胰島素，每增加一個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年需多花費(fèi)￡417,625HealthTechnologyAssessment2010,Vol14;No.36.當(dāng)前第52頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)對UK來說哪里是可接受的閾值?

而胰島素類似物的位置又在哪里？53Copyright?2009-2010NICE陰影下具有較好成本效益費(fèi)用(￡)有效性(QALYs)NICE閾值

每QALY約

￡20,000到￡30,000長效胰島素類似物當(dāng)前第53頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)長效胰島素類似物的使用被UK指南限定54NICEclinicalguidelines87..uk/guidance/index.jsp?action=byTopic&o=7239#/search/?reload

當(dāng)前第54頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)在國外，其他胰島素類似物的使用

也受到嚴(yán)格限制國家胰島素類似物使用政策德國因IQWIG（德國藥物評價(jià)局）的評審和胰島素類似物巨大的額外支出，取消了對胰島素類似物的報(bào)銷英國胰島素類似物只用于特定的病人，包括：需要他人幫助注射胰島素的患者反復(fù)發(fā)生癥狀性低血糖并且生活受到嚴(yán)重影響的患者澳大利亞胰島素類似物的制藥公司同意降價(jià)之后才予報(bào)銷當(dāng)前第55頁\共有62頁\編于星期四\8點(diǎn)“像世界上所有國家的公立或私立健康保障體系一樣，NHS必須設(shè)定首要保障對象并權(quán)衡各種