片劑存在的問題及片劑包衣學(xué)時三

片劑存在的問題及片劑包衣學(xué)時三第一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日(一)片劑的成型及其影響因素

片劑的成型片劑成型是一個物理壓縮過程。?？字械念w粒受到上、下沖的擠壓后。首先發(fā)生相對移動或滑動（例如小顆粒擠入到大顆粒的空隙當(dāng)中），從而排列得更加緊密合理。然后，顆粒被迫發(fā)生塑性或彈性變形，使體積進(jìn)一步縮小。第二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日同時，亦有部分顆粒破碎而生成大量新的、未被污染（未吸附空氣）的顆粒，具有較大的比表面積和表面自由能，因此表現(xiàn)出較強(qiáng)的結(jié)合力，加之靜電力的作用，終于使原來松散堆積的顆粒固結(jié)成具有一定孔隙率的片狀物即片劑。發(fā)生重新結(jié)晶而形成“固體橋”，使眾多的相鄰顆粒借助于這種“固體橋”而聯(lián)接起來。第三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日影響成型的因數(shù)

1.藥物的可壓性任何物質(zhì)都兼有一定的塑性和彈性，若其塑性較大，則稱其為可壓性好。壓縮時主要產(chǎn)生塑性變形，易于固結(jié)成型；若彈性較強(qiáng)，則可壓性差，即壓片時所產(chǎn)生的形變趨向于恢復(fù)到原來的形狀，致使片劑的結(jié)合力減弱或瓦解，發(fā)生裂片和松片等現(xiàn)象。第四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日這種彈性復(fù)原現(xiàn)象可以用彈性復(fù)原率定量地加以測定，其計算公式如下：彈性復(fù)原率=Ht-Ho/Ho×100%這種彈性復(fù)原現(xiàn)象可以用彈性復(fù)原率定量地加以測定，其計算公式如下：

Ht--片劑推出?？缀蟮母叨?，可用卡尺方便地量出Ho──片劑被加壓時的高度。第五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日2藥物的熔點及結(jié)晶形態(tài)由上述片劑成型理論可知，藥物的熔點較低有利于“固體橋”的形成，在其它條件相同時，藥物的熔點低，片劑的硬度大（但熔點過低，壓片時容易粘沖）；立方晶系的結(jié)晶對稱性好、表面積大，壓縮時易于成型；鱗片狀或計狀結(jié)晶容易形成層狀排列，所以壓縮后的藥片容易分層裂片，不能直接壓片；樹枝狀結(jié)晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型，但缺點是流動性極差。第六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日3．粘合劑和潤滑劑

一般而言，粘合劑的用量意大，片劑愈易成型，但應(yīng)注意避免硬度過大而造成崩解、溶出的困難。潤滑劑在其常用的濃度范圍以內(nèi)，對片劑的成型影響不大。但由于潤滑劑往往具有一定的疏水性（如硬脂酸鎂），當(dāng)其用量繼續(xù)增大時，會過多地覆蓋于顆粒的表面，使顆粒間的結(jié)合力減弱，造成片劑的硬度降低。第七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日4．水分

顆粒中含有適量的水分或結(jié)晶水，有利于片劑的成型。而適量的水分在壓縮時被擠到顆粒的表面形成薄膜，起到一種潤滑作用，使顆粒易于互相靠近，從而片劑易于形成。當(dāng)壓成的藥片失水后，發(fā)生重結(jié)晶現(xiàn)象而在相鄰顆粒間架起了“固體橋”，從而使片劑的硬度增大。第八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日5壓力

一般情況下，壓力愈大，顆粒間的距離愈近，結(jié)合力愈強(qiáng)，壓成的片劑硬度也愈大，但當(dāng)壓力超過一定范圍后，壓力對片劑硬度的影響減小。加壓時間的延長有利于片劑成型，并使之硬度增大。第九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日

（二）片劑制備中可能發(fā)生的問題及原因分析

裂片和頂裂松片粘沖片重差異超限崩解遲緩

第十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日崩解機(jī)理簡介

①可溶性成份迅速溶解，形成很多溶蝕性孔洞，致使片劑難以繼續(xù)維持其片狀形式而蝕解潰碎即崩解；

②“固體橋”溶解，結(jié)合力消失，片劑作為一個整體就難以繼續(xù)存在，從而發(fā)生崩解；③有些片劑中含有遇水可產(chǎn)生氣體的物質(zhì)。

④這些崩解劑將吸收水分并發(fā)生體積膨脹，使片劑的結(jié)合力被瓦解，從而發(fā)生崩解現(xiàn)象。⑤濕潤熱

片劑吸水后，其中的成份被濕潤產(chǎn)生濕潤熱，這種濕潤熱使片劑中的空氣膨脹，從而造成片劑的崩解。第十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日片劑不論是何種崩解機(jī)理，水份的滲入是片劑崩解的首要條件，水份的滲入一般是通過毛細(xì)管作用滲入：L:液體進(jìn)入毛細(xì)管的距離。R:毛細(xì)管半徑;γ：液體表面張力。θ：液體和毛細(xì)管的接觸角。η：液體黏度第十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日影響崩解的因素

①原輔料的可壓性②顆粒的硬度③壓片力一般情況下，壓力愈大，片劑過硬，難以崩解。④表面活性劑：第十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日

⑤潤滑劑⑥粘合劑：粘合力越大，片劑崩解時間越長。一般而言，粘合劑的粘度強(qiáng)弱順序為；動物膠（如明膠）＞樹膠（如阿拉伯膠）＞糖漿＞淀粉漿。⑦崩解劑：就目前國內(nèi)現(xiàn)有的崩解劑品種而言，一般認(rèn)為低取代羥丙基纖維素（L-HPC）和羧甲基淀粉鈉（CMS－Na）的崩解效果較好，⑧片劑貯存條件第十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日溶出超限

片劑在規(guī)定的時間內(nèi)未能溶解出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格，這將使片劑難以發(fā)揮其應(yīng)有的療效，因為片劑口服后，必須經(jīng)過崩解、溶出、吸收等幾個過程，其中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生問題都將影響藥物的實際療效。第十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日對于片劑和多數(shù)固體劑型（如散劑、膠囊劑等）來說，可用Noyes－Whitney方程可說明劑型中藥物溶出的規(guī)律。Noyes－Whitney方程的形式是：dC/dt=kSCs（4-1）dC/dt─溶出速度K--溶出速度常數(shù)S─溶出質(zhì)點暴露于介質(zhì)的表面積Cs--藥物的溶解度第十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日①可采用藥物微粉化的方法來增加表面積S，從而加快藥物的溶出速度。②制備研磨混合物③制成固體分散物④吸附于“載體”后壓片難溶性藥物增加溶出速度的主要手段第十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日思考題:Glibenclamide

為一水難溶性藥物,在作成固體片劑的考慮因素.Glyburideisawhitetooff-whitecrystallinecompoundwithamolecularformulaofC23H28ClN3O5Sandamolecularweightof494.01.TheglyburideusedinGLUCOVANCEhasaparticlesizedistributionof25%undersizevaluenotmorethan6μm,50%undersizevaluenotmorethan7-10μm,and75%undersizevaluenotmorethan21μm.Inaddition,eachtabletcontainsthefollowinginactiveingredients:microcrystallinecellulose,povidone,croscarmellosesodium,andmagnesiumstearate.Thetabletsarefilmcoated,whichprovidescolordifferentiation.第十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日片劑中的藥物含量不均勻

混合不均勻可溶性成份在顆粒之間的遷移也是導(dǎo)致含量不均的重要因素。對小劑量藥物的工藝選擇不當(dāng)。

第十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日片劑的包衣包衣的目的和種類①控制藥物在胃腸道的釋放部位，②控制藥物在胃腸道中的釋放速度③掩蓋苦味或不良?xì)馕盯芊莱薄⒈芄?，隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性。⑤防止藥物的配伍變化。⑥改善片劑的外觀。第二十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日包衣的種類

糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分為：胃溶型和腸溶型兩種。無論包制何種衣膜，都要求片芯具有適當(dāng)?shù)挠捕?，以免在包衣過程中破碎或缺損。同時也要求片芯具有適宜的厚度與弧度，以免片劑互相粘連或衣層在邊緣部斷裂。第二十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日包衣的方法與設(shè)備包衣鍋包衣法，它是一種最經(jīng)典而又最常用的包衣方法，其中包括普通鍋包衣法（普通滾轉(zhuǎn)包衣法）和改進(jìn)的埋管包衣法及高效包衣鍋法第二十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日第二十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日

高效包衣鍋

第二十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日懸浮包衣法第二十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日包衣的材料與工序1．糖衣①包隔離層其目的是為了形成一層不透水的屏障，防止糖漿中的水分浸入片芯?？晒┻x用的包衣材料有：10%的玉米沅乙醇溶液、15%～20%的蟲膠乙醇溶液、10%的鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）乙醇溶液以及10%～15%的明膠漿或30%～35%的阿拉伯膠漿一般包3層～5層。第二十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日②包粉衣層為了盡快消除片劑的棱角，多采用交替加入糖漿和滑石粉的辦法，在隔離層的外面包上一層較厚的粉衣層。操作時一般采用高濃度的糖漿（重復(fù)以上操作15次～l8次，直到片劑的棱角消失。第二十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日③包糖衣層粉衣層的片子表面比較粗糙、疏松，因此應(yīng)再包糖衣層使其表面光滑平整、細(xì)膩堅實。操作要點是加入稍稀的糖漿，逐次減少用量（濕潤片面即可），在低溫（40℃）下緩緩吹風(fēng)干燥，一般約包制10層～15層。第二十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日④包有色糖衣層包有色糖衣層與上述包糖衣層的工序完全相同，目的是為了片劑的美觀和便于識別，區(qū)別僅在于在糖漿中添加了食用色素。每次加入的有色糖漿中色素的濃度應(yīng)由淺到深，以免產(chǎn)生花斑，一般約需包制8層～15層。第二十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日⑤打光其目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。一般用四川產(chǎn)的米心蠟，常稱為川蠟；用前需精制，即加熱至80℃～100℃熔化后過10O目篩，去除懸浮雜質(zhì)，并摻入2%的硅油混勻，冷卻后刨成80目的細(xì)粉使用，每萬片約用3kg～5kg。第三十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日薄膜衣

薄膜衣的材料主要分為胃溶型、腸溶型和水不溶型三大類:胃溶型（1）胃溶型

即在胃中能溶解的一些高分子材料，適用于一般的片劑薄膜包衣①羥丙基甲基纖維素（HPMC）②羥丙基纖維素（HPC）③丙烯酸樹脂VI號本品是丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物④聚乙烯吡咯烷酮（PVP）

第三十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日腸溶型

鄰苯二甲酸醋酸纖維素CAP）鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP））苯乙烯馬來酸共聚（StyMA）丙烯酸樹脂（甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物EudragitL）:

腸溶型Ⅰ號腸溶型Ⅱ號腸溶型Ⅲ號第三十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日水不溶型

①乙基纖維素

②醋酸纖維素

第三十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日五、片劑的質(zhì)量檢查（一）外觀性狀（二）片重差異（三）硬度和脆碎度

（四）崩解度（五）溶出度或釋放度（六）含量均勻度第三十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日硝苯地平片XiaobendipingPianNifedipineTablets本品含硝苯地平(C17H18N2O6)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0％?！拘誀睢勘酒窞樘且缕ヌ且潞箫@黃色。【鑒別】

(1)取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于硝苯地平50mg），加丙酮3ml，振搖提取，放置后，取上清液，照硝苯地平項下的鑒別(1)項試驗，顯相同的反應(yīng)。(2)取含量測定項下的溶液，照硝苯地平項下的鑒別(2)項試驗，顯相同的結(jié)果。第三十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日【檢查】有關(guān)物質(zhì)避光操作。取本品的細(xì)粉適量，加甲醇使成每1ml中含硝苯地平1mg的溶液，振搖，離心，取上清液作為供試品溶液Ⅰ；精密量取供試品溶液Ⅰ適量，加甲醇制成每1ml中含0.2mg的溶液，作為供試品溶液Ⅱ。照硝苯地平項下的方法，自“取硝苯地平有關(guān)雜質(zhì)對照品A和B各10mg”起，依法檢查。按外標(biāo)法，以峰面積計算出各雜質(zhì)量；雜質(zhì)A和B以外的雜質(zhì)，以對照品溶液Ⅱ中硝苯地平峰計，小于硝苯地平峰面積10%以下的雜質(zhì)峰忽略不計。各雜質(zhì)量均不得大于2.0%，其總量不得大于3.0%。第三十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日溶出度避光操作。取本品，照溶出度測定法(附錄ⅩC第二法)，以0.25%十二烷基硫酸鈉溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘120轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)60分鐘時，取溶液10ml，濾過，濾液作為供試品溶液；另精密量取硝苯地平對照品適量，加同一溶劑定量稀釋成每1ml中含10μg的溶液，作為對照品溶液。照有關(guān)物質(zhì)項下的方法，取上述兩種溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法，以峰面積計算出每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的65%，應(yīng)符合規(guī)定。第三十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日含量均勻度避光操作。取本品1片，除去糖衣后，置乳缽中，研細(xì)，加氯仿2ml研磨，用無水乙醇分次轉(zhuǎn)移至50ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液5ml（10mg規(guī)格）或10ml（5mg規(guī)格），置25ml量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄ⅣA），在333nm的波長處測定吸收度，按C17H18N2O6的吸收系數(shù)（）為140計算含量，應(yīng)符合規(guī)定（附錄ⅩE）。其他除崩解時限應(yīng)在30分鐘內(nèi)完全崩解外，應(yīng)符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（附錄ⅠA）。第三十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日【含量測定】避光操作。取本品20片，除去糖衣后，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于硝苯地平30mg），置乳缽中，加氯仿2ml研磨，用無水乙醇分次定量轉(zhuǎn)移至100ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄ⅣA），在333nm的波長處測定吸收度，按C17H18N2O6的吸收系數(shù)（）為140計算，即得。【類別】

【貯藏】同硝苯地平。【規(guī)格】

(1)5mg

(2)10mg第三十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日Sirolimus免疫抑制劑片劑舉例第四十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日DirectCompressionTabletsdiltiazemhydrochlorideDiltiazemhydrochlorideisawhitetooff-whitecrystallinepowderwithabittertaste.Itissolubleinwater,methanol,andchloroform.Ithasamolecularweightof450.98.EachtabletofCARDIZEMcontains30mg,60mg,90mg,or120mgdiltiazemhydrochloride.Alsocontains:D&CYellow#10AluminumLake,Alsocontains:D&CYellow#10AluminumLake,FD&CBlue#1AluminumLake(30mgand90mg),hydroxypropylmethylcellulose,lactose,magnesiumstearate,methylparaben,microcrystallinecellulose,silicondioxideandotheringredients.Fororaladministration.第四十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日FilmtabletsPAXIL?(paroxetinehydrochloridetablets)Paroxetinehydrochlorideisanodorless,off-whitepowder,havingameltingpointrangeof120oto138oCandasolubilityof5.4mg/mLinwater.Eachfilm-coatedtabletcontainsparoxetinehydrochlorideequivalenttoparoxetineasfollows:10mg-yellow(scored);20mg-pink(scored);30mg-blue,40mg-green.Inactiveingredientsconsistofdibasiccalciumphosphatedihydrate,hydroxypropylmethylcellulose,magnesiumstearate,polyethyleneglycols,polysorbate80,sodiumstarchglycolate,titaniumdioxideandoneormoreofthefollowing:D&CRedNo.30,D&CYellowNo.10,FD&CBlueNo.2,FD&CYellowNo.6.第四十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日Enterictablets(Delayed-ReleaseTablets)(pantoprazolesodium)Pantoprazolesodiumsesquihydrateisawhitetooff-whitecrystallinepowderandisracemic.Pantoprazolehasweaklybasicandacidicproperties.Pantoprazolesodiumsesquihydrateisfreelysolubleinwater,veryslightlysolubleinphosphatebufferatpH7.4,andpracticallyinsolubleinn-hexane.ThestabilityofthecompoundinaqueoussolutionispH-dependent.TherateofdegradationincreaseswithdecreasingpH.Atambienttemperature,thedegradationhalf-lifeisapproximately2.8hoursatpH5.0andapproximately220hoursatpH7.8.PROTONIXissuppliedasadelayed-releasetabletfororaladministration.Eachdelayed-releasetabletcontains45.1mgofpantoprazolesodiumsesquihydrate(equivalentto40mgpantoprazole)withthefollowinginactiveingredients:anhydroussodiumcarbonateNF,mannitolUSP,crospovidoneNF,povidoneUSP,calciumstearateNF,hydroxypropylmethylcelluloseUSP,titaniumdioxideUSP,yellowironoxideNF,propyleneglycolUSP,methacrylicacidcopolymerNF,polysorbate80NF,sodiumlaurylsulfateNF,andtriethylcitrateNF.第四十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日Effervescenttablets

(ranitidinehydrochloride)EFFERdose?TheempiricalformulaisC13H22N4O3S?HCl,representingamolecularweightof350.87RanitidineHClisawhitetopaleyellow,granularsubstancethatissolubleinwater.Ithasaslightlybittertasteandsulfurlikeodor.ZANTAC25EFFERdoseTabletsfororaladministrationisaneffervescentformulationofranitidinethatmustbedissolvedinwaterbeforeuse.Eachindividualtabletcontains28mgofranitidineHClequivalentto25mgofranitidineandthefollowinginactiveingredients:aspartame,monosodiumcitrateanhydrous,povidone,andsodiumbicarbonate.Eachtabletalsocontainssodiumbenzoate.Thetotalsodiumcontentofeachtabletis30.52mg(1.33mEq)per25mgofranitidine.第四十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日Chewabletablets第四十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期日Multilayertablets

(aspirin/extended-releasedipyridamole)AGGRENOX?(aspirin/extended-releasedipyridamole)isacombinationantiplateletagentintendedfororaladministration.Eachtabletscontains200mgdipyridamoleinanextended-releaseformand25mgaspirin,asanimmediate-releasesugar-coatedtablet.Inadd