惡性腫瘤分子靶向治療

Contents分子靶向治療的概念1分子靶向治療藥物的分類2分子靶向治療藥物的作用機制3分子靶向診療基本步驟4結(jié)語5當(dāng)前第1頁\共有59頁\編于星期五\19點概念針對可能導(dǎo)致細胞癌變的環(huán)節(jié)（如細胞信號傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等），從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。

是近年來腫瘤治療學(xué)最重要的進展之一。當(dāng)前第2頁\共有59頁\編于星期五\19點狹義的定義:

腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體,將藥物或其他殺傷腫瘤細胞的活性物質(zhì)選擇性地運送到腫瘤部位,把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內(nèi),而不影響正常細胞、組織或器官的功能,從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。靶向治療當(dāng)前第3頁\共有59頁\編于星期五\19點靶向治療和傳統(tǒng)細胞毒藥物對比：

靶向治療細胞毒藥物1靶向性：高度特異性靶向性差高度選擇性高度親和作用2非細胞毒性，副反應(yīng)輕細胞毒性，副反應(yīng)重3療效/毒性比高療效/毒性比低4個體化程度高個體化治療較難實施5對腫瘤細胞起調(diào)有殺傷和抑制作用節(jié)和穩(wěn)定作用當(dāng)前第4頁\共有59頁\編于星期五\19點分子靶向治療藥物的分類(1)按作用機制分類：1.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑；2.新生血管抑制劑；3.環(huán)氧合酶抑制劑；4.葉酸抑制劑。按藥物特點可分為二類：小分子化合物()smartdrugs)單克隆抗體（Mab）當(dāng)前第5頁\共有59頁\編于星期五\19點

小分子化合物（Smartdrugs）1.表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑3.血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑劑制4.多激酶抑制劑當(dāng)前第6頁\共有59頁\編于星期五\19點單克隆抗體（monoclonalantibodies）1.抗EGFR單抗：西妥昔單抗（Cetuximab,Erbitux愛必妥）

2.抗HER-2單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab,Herceptin赫賽?。?.抗CD20單抗：利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）4.抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單抗：貝伐單抗Bevacizumab（Avastin）當(dāng)前第7頁\共有59頁\編于星期五\19點大分子單克隆抗體（Mab）

1974年，英國劍橋大學(xué)博士將小鼠骨髓瘤細胞和經(jīng)綿羊紅細胞(SRBC)免疫的小鼠脾細胞(B淋巴細胞)在體外進行兩種細胞融合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分形成的雜交細胞既能繼續(xù)在體外培養(yǎng)條件下生長繁殖，又能分泌抗SRBC抗體。他們稱這種雜交細胞系為雜交瘤(Hybridoma)。該項科學(xué)成就獲得了1984年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。

單抗特異的靶：腫瘤組織表面的蛋白結(jié)構(gòu)。

健康細胞基本不受影響。當(dāng)前第8頁\共有59頁\編于星期五\19點

單克隆抗體已經(jīng)從鼠源性、人鼠嵌合性轉(zhuǎn)向完全人源化，從而最大限度降低由于人體免疫系統(tǒng)識別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應(yīng)答，在提供有效治療的同時減少毒副反應(yīng)。

當(dāng)前第9頁\共有59頁\編于星期五\19點當(dāng)前第10頁\共有59頁\編于星期五\19點靶向治療藥物的作用機制及常見藥物舉例當(dāng)前第11頁\共有59頁\編于星期五\19點腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機制

⑴基因調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移⑵粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移細胞與細胞外基質(zhì)的粘附整合素粘附因子的種類和作用鈣連接素免疫球蛋白粘附因子選擇素⑶血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移：VEGF、EGF、和FGF通過促進血管生長增加腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率⑷纖維蛋白溶解酶與腫瘤轉(zhuǎn)移當(dāng)前第12頁\共有59頁\編于星期五\19點TextText當(dāng)前第13頁\共有59頁\編于星期五\19點腫瘤發(fā)展的機制1.腫瘤細胞分泌促進細胞增生的特異性分子----生長因子(GF)2.腫瘤細胞通過細胞膜表面生長因子選擇結(jié)合的特異性蛋白----生長因子受體(GFR)的異常過度表達而獲得自主性及失調(diào)性增生的能力。兩種過程均觸發(fā)一系列細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致癌細胞增殖，誘導(dǎo)血管形成及轉(zhuǎn)移。當(dāng)前第14頁\共有59頁\編于星期五\19點（一）表皮生長因子受體（EGFR）在腫瘤發(fā)展中的作用受體、配體結(jié)合受體活化，構(gòu)象改變激發(fā)MAPK、PI3K通路生長刺激信號傳至細胞核阻止凋亡激活侵襲轉(zhuǎn)移刺激血管生成絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinasePI3K）當(dāng)前第15頁\共有59頁\編于星期五\19點TKTKEGFRsignaltransductionintumourcellsSurvival

(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscriptionMAPKProliferation/

maturationChemotherapy/

radiotherapy

resistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2當(dāng)前第16頁\共有59頁\編于星期五\19點當(dāng)前第17頁\共有59頁\編于星期五\19點當(dāng)前第18頁\共有59頁\編于星期五\19點抗EGFR單克隆抗體如:C-225（愛必妥）小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑如:埃羅替尼及吉非替尼.目前，兩種EGFR拮抗劑已成功經(jīng)過3期臨床驗證并廣泛應(yīng)用于臨床

當(dāng)前第19頁\共有59頁\編于星期五\19點舉例：Gefitinib（Iressa，易瑞沙）當(dāng)前第20頁\共有59頁\編于星期五\19點吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）作用機制：

一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗劑，是信號傳導(dǎo)干預(yù)治療藥物(屬小分子化合物)。臨床應(yīng)用：

目前Iressa主要用于治療NSCLC。主要毒副作用:消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹

。

Text當(dāng)前第21頁\共有59頁\編于星期五\19點VEGF4種cDNA克隆:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及VEGF-D。VEGF受體有VEGFR-1（c-fms樣酪氨酸激酶，flt-1）、VEGFR-2(胎兒肝激酶，flk-1/KDR)和VEGFR-3（flt-4）當(dāng)前第22頁\共有59頁\編于星期五\19點（二）VEGF在腫瘤發(fā)展中的作用VEGFR-1.VEGF-A、B，主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成并影響微血管的數(shù)量；2.VEGFR-2，相應(yīng)配體為VEGF-A、D，主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面及原發(fā)性腫瘤細胞表面，調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成3.VEGFR-3，相應(yīng)配體為VEGF-C、D，分布于淋巴管內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管的生成。VEGF旁分泌、自分泌方式特異性地刺激血管內(nèi)皮細胞增殖和遷移當(dāng)前第23頁\共有59頁\編于星期五\19點

VEGF旁分泌、自分泌方式主要與flt-1及flk-1/KDR）結(jié)合激活酪氨酸激酶導(dǎo)致DNA合成和細胞分化血管內(nèi)皮細胞增殖和遷移當(dāng)前第24頁\共有59頁\編于星期五\19點

VEGF強表達腫瘤:乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腎及腎上腺腫瘤等。人類VEGF/VPF引物含有四個功能強大的AP1位點，它是ras基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵部分,所以突變的ras基因通過VEGF/VPF直接的轉(zhuǎn)錄控制而上調(diào)血管形成的活性。當(dāng)前第25頁\共有59頁\編于星期五\19點第1個抗血管形成的抑制劑被美國FDA批準通過bevacizumab:化療聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。Bevacizumab:化療方案聯(lián)合一線治療晚期非小細胞肺癌其它sorafenib和sunitinib，已被美國FDA批準分子受體酪氨激酶抑制劑（RTKIs）單藥治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌證明有效sorafenib單藥治療肝癌有效，

故被美國FDA批準用于治療原發(fā)性肝癌。當(dāng)前第26頁\共有59頁\編于星期五\19點常見靶向治療藥物ConceptTextText當(dāng)前第27頁\共有59頁\編于星期五\19點舉例：Bevacizumab（

Avastin貝伐單抗）作用機制：

Avastin是針對VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細胞表面受體Flt-1及KDR結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進血管內(nèi)皮細胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他生長必需的營養(yǎng)供應(yīng)

當(dāng)前第28頁\共有59頁\編于星期五\19點Bevacizumab（貝伐單抗）臨床應(yīng)用：2004年2月FDA批準的首個血管生成抑制劑。主要用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。不良反應(yīng)：高血壓、出血等副作用，極少情況下會有胃腸穿孔。

當(dāng)前第29頁\共有59頁\編于星期五\19點舉例：Endostar，恩度作用機制：

一種廣譜的血管生成抑制劑，能全面阻斷新生血管生成。Endostar作用機制包括作用于VEGF的受體KDR/Flk-1，直接阻斷VEGF；能結(jié)合MMP-2的催化活性區(qū)，阻斷其作用；可破壞微絲的完整性，通過抑制形成血管的內(nèi)皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。

當(dāng)前第30頁\共有59頁\編于星期五\19點舉例：索拉非尼（Sorafenib多吉美

）

multikinaseinhibition作用機制：靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。阻斷野生型和突變型B-Raf的活性。阻斷VEGFR和PDGFR-β的活性。當(dāng)前第31頁\共有59頁\編于星期五\19點Diagrameeeeeeee當(dāng)前第32頁\共有59頁\編于星期五\19點索拉菲尼適應(yīng)癥1、治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的或者Ⅳ期且由于內(nèi)科疾病、外科原因無法手術(shù)切除的中晚期腎細胞癌。2、治療無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細胞癌。當(dāng)前第33頁\共有59頁\編于星期五\19點當(dāng)前第34頁\共有59頁\編于星期五\19點索拉非尼在HCC中的應(yīng)用

第一個用于HCC治療的靶向藥物當(dāng)前第35頁\共有59頁\編于星期五\19點當(dāng)前第36頁\共有59頁\編于星期五\19點索拉非尼治療腎細胞癌療效當(dāng)前第37頁\共有59頁\編于星期五\19點其他臨床常見靶向藥物舉例：

Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）作用機制：

一種能抑制酪氨酸激酶第571號信號傳導(dǎo)的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。當(dāng)前第38頁\共有59頁\編于星期五\19點

Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）臨床應(yīng)用：慢性粒細胞白血病（CML）惡性胃腸間質(zhì)瘤（GIST）特發(fā)性嗜酸粒細胞增多綜合征

當(dāng)前第39頁\共有59頁\編于星期五\19點胃腸間質(zhì)瘤（GIST）

指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細胞、非普通型上皮樣細胞或含有兩種細胞的間葉細胞瘤。特點:CD117陽性

CD34陽性當(dāng)前第40頁\共有59頁\編于星期五\19點胃腸間質(zhì)瘤2特異的表達c-kit3超過30％是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤性）4對常規(guī)化療和放療抗拒5能手術(shù)切除的病人占很小一部分STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.

特點1占胃腸道腫瘤10%當(dāng)前第41頁\共有59頁\編于星期五\19點西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥）作用機制：

針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過對與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。抑制癌細胞的增殖誘導(dǎo)癌細胞的凋亡減少基質(zhì)金屬蛋白酶抑制血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。

當(dāng)前第42頁\共有59頁\編于星期五\19點西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥）臨床應(yīng)用：

單用西妥昔單抗伊立替康(irinotecan)/樂沙定/CF+西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性直腸癌

當(dāng)前第43頁\共有59頁\編于星期五\19點曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽?。┳饔脵C制：是一種針對HER2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER2受體過度表達的乳腺癌細胞。

HER2/neu(+++)病人

單用

H---RR15%化療+H---RR

80%

當(dāng)前第44頁\共有59頁\編于星期五\19點曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽?。?998年9月美國FDA批臨床應(yīng)用：準上市，是第一個以癌基因為靶點的針對HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。與紫杉醇聯(lián)用，可作為HER2/neu過度表達或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作為TAX、蒽環(huán)類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案。主要的毒副作用是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環(huán)類藥物同時應(yīng)用。當(dāng)前第45頁\共有59頁\編于星期五\19點利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）作用機制：利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）是一種針對CD20的人/鼠嵌合單抗，通過與B淋巴瘤細胞上表達的CD20抗原結(jié)合，導(dǎo)致B細胞溶解，從而抑制B細胞增殖，誘導(dǎo)B細胞凋亡，并提高腫瘤細胞對化療的敏感性。當(dāng)前第46頁\共有59頁\編于星期五\19點利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）臨床應(yīng)用：1997年11月美國FDA批準

CD20陽性的B細胞性NHLCLL及毛細胞性白血病當(dāng)前第47頁\共有59頁\編于星期五\19點當(dāng)前第48頁\共有59頁\編于星期五\19點腫瘤分子靶向診療的基本程序

當(dāng)前第49頁\共有59頁\編于星期五\19點（一）治療靶點的確定手術(shù)活檢、穿刺活檢、脫落細胞學(xué)取材常規(guī)病理免疫組化基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）確定組織分子病理標(biāo)志當(dāng)前第50頁\共有59頁\編于星期五\19點附表部分常見腫瘤相關(guān)的組織分子病理標(biāo)志

當(dāng)前第51頁\共有59頁\編于星期五\19點附表常用分子靶向治療模式及舉例

（聯(lián)合或序貫的常用模式）

分子靶向+免疫治療

Iressa+CIK/IL-2

分子靶向+內(nèi)分泌治療

Herceptin+TAM

分子靶向+中醫(yī)藥治療

Iressa+中醫(yī)辯證施治

分子靶向+放療

IMC-225+放療

分子靶向+化療

Avastin+IFL或CPT11(單藥)Avastin+Gemzar

IMC-C225+IFL或CPT11(單藥)、

Herceptin+Taxol或NVB

CD20McAb+CHOP

常用模式舉例當(dāng)前第52頁\共有59頁\編于星期五\19點（三）療效的評價

化學(xué)治療：追求腫瘤縮小和生存率的提