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Individualizedantibioticdosingforpatientswhoarecriticallyill:challengesandpotentialsolutions重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量Incriticalill?0AUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MIC時(shí)間依賴性T>MIC給藥間隔濃度依賴性×100%=%T>MIC重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量重癥患者病理變化對(duì)抗生素濃度的影響1,總液體量;2,低蛋白血癥;3,血管功能;4,腎功能下降;5,腎功能亢進(jìn)LancetInfectDis2014;14:498–509重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量分布容積=攝入總劑量/血藥濃度1,總液體量重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量B-內(nèi)酰胺類抗生素在重癥患者中的Vd非腎臟支持治療的重癥患者b-內(nèi)酰胺類抗生素PK/PD綜述,每種藥物涉及研究文章大于5篇。CritCare.2011;15(5):R206.分布容積=血藥濃度體內(nèi)藥量重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量低蛋白血癥在ICU的發(fā)生率約40–50%,對(duì)高Pb的藥物(頭孢曲松,厄他培南,達(dá)托霉素等)2,低蛋白血癥低蛋白血癥藥物清除↑藥物分布0T>MICCmaxConcentrationTimeMIC時(shí)間依賴性抗生素往往出現(xiàn)T>MIC減小authordrugCLVdG.M.Joyntetalceftriaxone99%32%M.Ulldemolinsetalflucloxacillin10%57%A.J.Brinketalertapenem462%624%重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量重癥患者的血管功能失調(diào)可引起抗生素不能滲透到組織中。研究報(bào)道哌拉西林1,2,左氧氟沙星3,磷霉素4在疾病早期組織濃度降低,特別是休克使用加壓藥的患者。1,CritCareMed2001;29:385–91.2,CritCareMed2009;37:926–33.3,AntimicrobAgentsChemother2003;47:3548–53.4,JAntimicrobChemother2003;51:1247–52.3,血管功能重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量重癥患者的腎臟功能可能出現(xiàn)減退或亢進(jìn)4,腎臟功能減退S.I.Blotetal.AdvancedDrugDeliveryReviews77(2014)3–11重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量重癥患者的腎臟功能可能出現(xiàn)減退或亢進(jìn)4,腎臟功能減退重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量重癥患者的腎臟功能可能出現(xiàn)減退或亢進(jìn)5,腎臟功能亢進(jìn)--Augmentedrenalclearance(ARC)
定義:肌酐清除率>130mL/min/1.73m2感染,燒傷,胰腺炎等引起的SIRS,手術(shù),血管活性藥物的應(yīng)用等,可引起心排量的增加和血管擴(kuò)張,從而增加腎血流量,導(dǎo)致ARC的發(fā)生AndrewA.Udy,etal.ClinPharmacokinet2010;49(1):1-16重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量consequenceofAugmentedrenalclearance(ARC)CHEST2012;142(1):30–39.JournalofCriticalCare(2013)28,695–700ininstancesinwhichthetroughconcentrationwaslessthanMIC,82%hadaCLCR>130mL/min/1.73m2(P<.001).CLCRremainedasignificantpredictorofsubtherapeuticconcentrationsinmultivariateanalysis.ARC患者抗生素治療失敗率更高:18(27.3%)vs8(12.9%)(P=.04).持續(xù)ARC對(duì)比一過性(1-day)ARC患者具有更高的抗生素治療失敗率33.3%vs17.4,respectively.重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量ARC--identifyat-riskpatients文獻(xiàn)報(bào)道ARC的發(fā)生率30%-85%。數(shù)據(jù)的差異可能與ARC的判斷數(shù)值及不同研究患者的特點(diǎn)有關(guān)根據(jù)機(jī)制,膿毒癥,外傷,胰腺炎,燒傷,自身免疫紊亂,局部缺血以及大型手術(shù)均可能ARC。BarbaraO.M.etal.報(bào)道Scrvalueswerenormal(0.7–1.1mg/dL)in18%andlow(0.7mg/dL)in76%oftheantimicrobialtreatmentdaysJournalofCriticalCare(2013)28,695–700重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量結(jié)果BarbaraO.M.etal.JournalofCriticalCare(2013)28,695–700重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量CritCare.2011;15(5):R206.既往的文獻(xiàn)中,亞胺培南在重癥患者中的PK變化重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量臨床應(yīng)答率注:應(yīng)答定義:完成治療療程且未改變抗生素治療方案或加用抗生素,以及在停止治療48h內(nèi)未加用抗生素248例接受了抗感染治療的患者16%未達(dá)到50%fT>MIC32%OR=0.68[95%CI,.52–.91];P=0.009Roberts等發(fā)現(xiàn)在危重患者治療的開始階段,70%的患者沒有達(dá)到適當(dāng)?shù)目股刂委煗舛龋?0.4%的患者需要增加劑量,23.7%的患者需要減少劑量。DALI研究報(bào)道:[前瞻性,多中心藥代動(dòng)力學(xué)研究]重癥患者抗生素的濃度與臨床應(yīng)答IntJAntimicrobAgents.2010Oct;36(4):332-9.ClinicalInfectiousDiseases2014;58(8):1072–83
重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量Incriticalill?MDRstatusquo?重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量國內(nèi)大型細(xì)菌學(xué)流調(diào)#在G-菌中的檢出率*在屎腸球菌中檢出率中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-329中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2012;22(22):4946-52SMART中國2012年數(shù)據(jù)ESBL&MRSA為最常見的MDR,非發(fā)酵菌屬發(fā)展較迅速,臨床較難治重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量ICU和非ICU來源肺炎克雷伯菌對(duì)抗菌藥物的敏感率敏感率(%)李耘,等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2014;20(3):260-277.ICU和非ICU來源肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類敏感率為88%-97%哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶頭孢哌酮/舒巴坦頭孢吡肟亞胺培南美諾培南帕尼培南阿米卡星替加環(huán)素左氧氟沙星重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量ICU和非ICU來源銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物的敏感率敏感率(%)李耘,等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2014;20(3):260-277.ICU和非ICU來源銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯的敏感率差別較大,約10-25%重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量ICU和非ICU來源鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的敏感率米諾環(huán)素哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶頭孢哌酮/舒巴坦頭孢吡肟亞胺培南美諾培南帕尼培南阿米卡星替加環(huán)素粘菌素敏感率(%)李耘,等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2014;20(3):260-277.非ICU來源鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的敏感率均大于ICU重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量Incriticalill?MDRstatusquo?Solution?重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量80年代起,PK/PD目標(biāo)與殺菌效果關(guān)聯(lián)ClinicalInfectiousDiseases2014;58(8):1072–83LancetInfectDis2014;14:498–509為了增加PK/PD目標(biāo)達(dá)成比例(probabilityofachievingtherapeutictargets--)有兩種方式:1,根據(jù)已有的研究來優(yōu)化給藥方式2,根據(jù)藥物濃度監(jiān)測來及時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量平均血漿濃度(mg/L)時(shí)間(h)1g2h0.5g2hMIC0.5g0.5h優(yōu)化給藥方式增加給藥劑量延長輸注時(shí)間提高給藥頻率23重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量研究目的:描述亞胺培南在ICU的VAP患者的不同劑量PK,并通過MonteCarlo模型計(jì)算MIC=4時(shí)的PTA(藥動(dòng)學(xué)達(dá)標(biāo)率)入組:疑似耐藥陰性菌所致VAP并以亞胺培南作為經(jīng)驗(yàn)治療的成年患者。第四劑后0.5,1,2,5&8h取血樣。SAEMalgorithm建立藥代模型。結(jié)果:51患者納入。亞胺培南二室模型BrJClinPharmacol.2014Nov;78(5):1022-34.Cl(L/h)Vd(L)既往健康個(gè)體對(duì)照12.19.6本研究中群體13.220.4重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量3個(gè)主要變量:肌酐清除率,體重,血白蛋白,影響亞胺培南的代謝。肌苷清除率越大,亞胺培南的清除越快體重越大,Vd越大,即同等劑量下,血藥濃度較低血白蛋白越低,Vd越大,即同等劑量下,血藥濃度較低BrJClinPharmacol.2014Nov;78(5):1022-34.重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量40%T>MIC的PTA(藥動(dòng)目標(biāo)達(dá)成概率)BrJClinPharmacol.2014Nov;78(5):1022-34.100%T>MIC的PTA(藥動(dòng)目標(biāo)達(dá)成概率)26重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量增大劑量并延長輸注時(shí)間可達(dá)到更好效果隨著MIC的增加,%T>4×MIC呈下降趨勢,當(dāng)MIC=4mg/L時(shí),亞胺培南1g2h輸注T>4×MIC的時(shí)間仍高于給藥間期的40%%T>4ⅹMICMIC
亞胺培南1g2h輸注T>4×MIC的時(shí)間均>給藥間期的40%JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量S.I.Blotetal.AdvancedDrugDeliveryReviews77(2014)3–11重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量Meta分析:13RCTs(n=782patient
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