腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥管理中國專家共識(2022版)要點

腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥管理中國專家共識（2022版）要點摘要：血小板減少癥和肝損傷是腫瘤患者常見且嚴重的臨床問題。腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥（TCLI）的病因更加復(fù)雜，但常見于肝損傷和腫瘤治療。腫瘤治療所致血小板減少癥的管理已逐漸形成規(guī)范，肝損傷相關(guān)血小板減少癥隨著相關(guān)藥物的獲批上市，管理日益明晰。但腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥的管理仍是空白，血小板減少癥和肝損傷的疊加進一步增加了腫瘤治療的難度。為此，中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療專業(yè)委員會組織專家對文獻進行分析和討論，形成腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥管理中國專家共識（2022版），以指導(dǎo)臨床實踐。概述血小板減少癥通常定義為外周血中血小板計數(shù)<100×109/L，是腫瘤患者常見并發(fā)癥。目前，腫瘤治療所致血小板減少癥已有相關(guān)指南發(fā)布。然而，臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，當腫瘤患者合并肝損傷時，因其往往繼發(fā)門靜脈高壓和脾亢等，進一步增加了血小板減少癥的發(fā)生風(fēng)險及嚴重程度，使得患者在血小板減少癥的管理上面臨著更為嚴峻的挑戰(zhàn)。腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥1.1腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥的流行病學(xué)我國肝硬化患者多達700萬，每年新增肝癌患者46萬。慢性肝病相關(guān)血小板減少癥患病率介于慢性肝病非肝硬化患者的6%至肝硬化患者85%之間。目前，腫瘤合并原發(fā)肝病患者血小板減少癥的流行尚缺乏報道，鑒于腫瘤本身多種因素也會導(dǎo)致血小板減少，腫瘤合并原發(fā)肝病患者血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險會進一步增加。1.2腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥的病理生理學(xué)1.2.1血小板生成減少1.2.2血小板破壞增加1.2.3脾臟隔離1.3腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥的診斷及評估1.3.1診斷標準原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥的臨床診斷標準包含下述要點：（1）外周血血小板計數(shù)<100×109/L；（2）肝病符合原發(fā)病因引起的病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病及自身免疫性肝病等相關(guān)診斷標準（附表1）；（3）排除其他基礎(chǔ)疾病和（或）合并癥導(dǎo)致的血小板減少癥，如再生障礙性貧血、白血病、原發(fā)免疫性血小板減少癥、骨髓腫瘤細胞浸潤等；（4）排除抗腫瘤治療和（或）其他藥物所致血小板減少，包括放療、化療、靶向、免疫治療、抗生素、抗體偶聯(lián)藥物、肝素等；（5）排除乙二胺四乙酸抗凝劑所致的假性血小板減少癥。1.3.2鑒別診斷詳細了解患者血小板減少的臨床背景、完善實驗室檢查有助于明確血小板減少的復(fù)雜病因。常規(guī)篩查不能明確血小板減少診斷者，可結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)選擇確診實驗室檢查，如，抗血小板特異性抗體對鑒別免疫性與非免疫性血小板減少癥具有重要臨床意義。血小板減少癥鑒別診斷見表3。1.3.3血小板減少癥分級根據(jù)CTCAE（v.5.0）不良事件“血小板減少”分級，低于正常范圍的下限至75×109/L是1級；<75×109/L～50×109/L為2級；<50×109/L～25×109/L為3級；<25×109/L為4級。1.3.4出血嚴重程度分級輕中度：無出血癥狀或僅有皮膚出血點/瘀斑。重度：有出血癥狀，包括皮膚黏膜出血，消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)及顱內(nèi)出血等。1.4腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥治療1.4.1治療目標（1）提高血小板計數(shù)，降低其所導(dǎo)致的自發(fā)性出血風(fēng)險；（2）減少因血小板減少導(dǎo)致的腫瘤系統(tǒng)治療減量或延遲；（3）將血小板計數(shù)維持在侵入性操作或手術(shù)的參考閾值以上，降低圍手術(shù)期操作或手術(shù)相關(guān)創(chuàng)傷性出血風(fēng)險。1.4.2治療原則腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥的治療首先為病因治療，并根據(jù)是否出血及治療目標進行分級管理。為避免因為血小板過低引起致命性出血，需考慮及時采取血小板輸注、藥物（如促血小板生成藥物、免疫抑制劑等）或手術(shù)（如脾切除、部分脾動脈栓塞等）進行綜合治療。治療措施的選擇需根據(jù)患者血小板減少的病因、病理生理機制，兼顧肝損傷的處理，并優(yōu)選適應(yīng)證獲批及無肝毒性的藥物。治療期間應(yīng)密切監(jiān)測血小板計數(shù)，避免血小板計數(shù)過度提升增加血栓風(fēng)險。1.4.3治療措施1.4.3.1血小板輸注1.4.3.2血小板生成素受體激動劑1.4.3.3重組人血小板生成素1.4.3.4重組人白介素-111.4.3.5手術(shù)治療1.4.4腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥管理推薦意見1：腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥患者，若發(fā)生出血，在積極處理原發(fā)病和（或）誘因情況下，可考慮給予血小板輸注，rhTPO或TPORA（證據(jù)等級：級，推薦級別：弱推薦）。推薦意見2：腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥患者擬接受侵入性操作或手術(shù)患者，緊急情況下給予血小板輸注；非緊急情況下可考慮給予肝功能影響較小的TPO-RA（如阿伐曲泊帕）或rhTPO，將血小板計數(shù)提升至侵入性操作或手術(shù)要求的安全閾值。（證據(jù)等級：級，推薦級別：推薦）。推薦意見3：腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥患者擬接受系統(tǒng)治療時，因系統(tǒng)治療的長期性，對于嚴重脾亢/脾腫大患者，可考慮脾栓塞、脾切除等有創(chuàng)治療，存在有創(chuàng)治療禁忌的患者，可考慮給予rhTPO或TPO-RA治療（證據(jù)等級：級，推薦級別：弱推薦）。1.5腫瘤治療所致血小板減少合并原發(fā)肝病患者血小板減少癥管理推薦意見4：針對腫瘤治療所致血小板減少合并原發(fā)肝病患者，制定血小板減少癥管理方案時，需選擇對肝功能影響較小的藥物（如阿伐曲泊帕）。此外，在治療時機選擇等方面也應(yīng)區(qū)別對待，如積極進行二級預(yù)防等（證據(jù)等級：級，推薦級別：弱推薦）。1.6不良反應(yīng)管理1.6.1藥物不良反應(yīng)概述推薦意見5：TPO-RA，rhTPO，rhIL-11不良反應(yīng)大多數(shù)為輕至中度，停藥后可迅速消退。一旦出現(xiàn)疑似不良反應(yīng)，建議鑒別診斷后給予相應(yīng)對癥處理（證據(jù)等級：級，推薦級別：推薦）。1.6.2血栓形成/血栓栓塞管理推薦意見6：腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥患者治療期間需密切監(jiān)測血小板計數(shù)，防止血小板計數(shù)過度升高，增加血栓形成風(fēng)險。若發(fā)生1/2級血小板減少伴血栓形成，應(yīng)考慮進行抗凝治療；3/4級血小板減少伴血栓形成時，抗凝治療需謹慎（證據(jù)等級：級，推薦級別：推薦）。腫瘤治療繼發(fā)肝損傷合并血小板減少癥2.1概述在腫瘤治療過程中，繼發(fā)肝損傷、血小板減少癥常常相伴存在。臨床常見引起肝損傷的抗腫瘤藥物見表5。2.2診斷DILI的臨床診斷依賴排除法，通過收集完整的病史、全面的血液檢測、肝膽影像和肝活檢等資料，排除其他病因，以推斷DILI的診斷。掌握準確的藥物暴露史、肝功能異常和血小板減少的病程非常重要。2.3治療原則及方案腫瘤治療繼發(fā)肝損傷合并血小板減少癥的治療原則：（1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委?；?）血小板減少癥的治療可參考原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥和腫瘤治療所致血小板減少癥進行處理。推薦意見7：腫瘤治療繼發(fā)肝損傷合并血小板減少癥患者，血小板減少癥治療方案的選擇可參考原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥和腫瘤治療所致血小板減少癥，升血小板藥物推薦對肝功能影響較小的藥物（如阿伐曲泊帕）（證據(jù)等級：級，推薦級別：弱推薦）。腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥多學(xué)科管理及健康教育3.1腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥多學(xué)科管理推薦意見8：血小板減少癥病因診斷不明，重度血小板減少且病情危重，經(jīng)常規(guī)治療血小板計數(shù)恢復(fù)不佳的腫瘤合并肝損傷患者，建議通過多學(xué)科協(xié)同診療（證據(jù)級別：級，推薦級別：推薦）。3.2腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥健康教育加強腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥的風(fēng)險管理和健康教育尤為重要。3.2.1風(fēng)險管理與健康教育（1）仔細詢問病史、月經(jīng)史、用藥史，尤其是肝病相關(guān)的既往病史、既往出血史，抗凝、抗血小板等伴隨用藥情況。（2）腫瘤治療期間定期監(jiān)測血生化、血常規(guī)。并根據(jù)血小板減少程度進行分級管理。（3）遵循說明書、臨床指南、專家共識合理用藥，嚴格遵循用藥指征，避免使用不規(guī)范、不適宜和超常處方，避免濫用藥物。（4）加強遠程健康管理，實現(xiàn)治療間歇期的遠程