GnRH拮抗劑周期的成功因素分析培訓講義課件

主要內(nèi)容GnRH拮抗劑周期的成功預測因素GnRH拮抗劑啟動時機拮抗劑周期LH提前升高拮抗劑周期孕酮提前升高41231GnRH拮抗劑周期的成功預測因素SamaraN,etal.GynecolEndocrinol.2015;29:1-3.年齡、體重拮抗劑啟動時卵泡大小、E2水平啟動時機、使用天數(shù)扳機日大卵泡個數(shù)、最大卵泡直徑、E2水平Gn類型胚胎質(zhì)量、冷凍胚胎數(shù)回顧性隊列研究，n=181，首次GnRH拮抗劑周期，評估影響成功率的因素靈活方案：Fc=12-14mm時啟動預測因素分析2GnRH拮抗劑周期的成功預測因素SamaraN,etal.GynecolEndocrinol.2015;29:1-3.與獲卵數(shù)的相關(guān)性——線性分析研究偏倚？3GnRH拮抗劑周期的成功預測因素SamaraN,etal.GynecolEndocrinol.2015;29:1-3.與優(yōu)質(zhì)胚胎的相關(guān)性——線性分析4GnRH拮抗劑周期的成功預測因素SamaraN,etal.GynecolEndocrinol.2015;29:1-3.與成功妊娠相關(guān)性——線性分析5由此可見，臨床醫(yī)生所關(guān)注的拮抗劑啟動時間，啟動時的卵泡大小，啟動時E2水平，拮抗劑治療天數(shù)與獲卵數(shù)，優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，及持續(xù)妊娠率并無相關(guān)性6主要內(nèi)容GnRH拮抗劑周期的成功預測因素GnRH拮抗劑啟動時機拮抗劑周期LH提前升高拮抗劑周期孕酮提前升高41237GnRH拮抗劑啟動時機卵巢反應GnRH拮抗劑給藥方案參考文獻卵巢正常反應靈活方案：卵泡直徑=14mm時，至hCG日。MarciR,etal.GynecolEndocrinol.2013;29(2):109-12.MoralogluO,etal.AdvTher.2008Mar;25(3):266-73.固定方案：刺激第6天，至hCG日。EscuderoE,etal.FertilSteril.2004Mar;81(3):562-6.卵巢低反應優(yōu)勢卵泡直徑達14mm，至hCG日。SunkaraSK,etal.FertilSteril.2014Jan;101(1):147-53.KimCH,etal.FertilSteril.2009Nov;92(5):1758-60.基本都在卵泡直徑14mm時開始使用拮抗劑8GnRH拮抗劑啟動時機卵巢反應GnRH拮抗劑給藥方案參考文獻卵巢高反應(PCOS)靈活方案當卵泡直徑＞14mm時Hosseinietal.2010；Bahcecietal.2005以下三種情況出現(xiàn)一種：①至少1個卵泡直徑＞14mm②

E2水平＞600pg/ml③LH水平>10IU/L。Lainasetal.20102個卵泡直徑達到14mm，至hCG日。Kurzawaetal.2008FC=12-14mm時，至hCG日。TehraninejadES,etal2010固定方案D1，0.25mg；D2，D3：0.125mg；Fc＞13mm，0.25mg，至hCG日(Moonetal.2009)D6

至hCG日。(Moshinetal.2007)D2至hCG日。(Lainasetal.2007)D1、D2，0.125mg；Fc＞13mm時，0.25mg，至hCG日。(Kimetal.2004)D3：0.25mg；D4-D9：

0.125mg；D10：0.25mg，至hCG日。(Hwangetal.2004)卵巢高反應人群固定方案的起始時間、用量變化較大9GnRH拮抗劑固定方案vs靈活方案KolibianakisEM,etal.FertilSteril.2003;79(4):873-80.一項RCT，N=111，<39歲，無PCOS或POR固定方案組(n=48）：刺激D6啟動；靈活方案組(n=63）：刺激至少5天，卵泡≥15mm時啟動主要研究終點：持續(xù)種植率和妊娠率將靈活方案分2組：在刺激D6

Fc＜15mm和≥15mm（晚于或早于D6啟動）10GnRH拮抗劑啟動時機與臨床結(jié)局KolibianakisEM,etal.FertilSteril.2003;79(4):873-80.a：P=0.001b：P=0.05靈活方案啟動晚于D6組（6.7vs5.0，P=0.001），拮抗劑使用時間更短早發(fā)LH峰的發(fā)生率：固定方案4.8%vs靈活方案6.5%，無差異11GnRH拮抗劑啟動時機與臨床結(jié)局持續(xù)種植率=12周有胎心的胎囊/移植胚胎數(shù)KolibianakisEM,etal.FertilSteril.2003;79(4):873-80.研究結(jié)果：持續(xù)種植率：D6FC＜15mm周期，靈活方案組的顯著低于固定方案組（8.8%

vs23.9%)持續(xù)妊娠率：D6FC＜15mm周期，兩組無顯著差異（16.1%

vs38.1%）GnRH拮抗劑啟動晚于D6，持續(xù)種植率下降，持續(xù)妊娠率呈下降趨勢12靈活方案啟動晚于D6：LH?，E2?KolibianakisEM,etal.FertilSteril.2003;79(4):873-80.實線：固定方案虛線：靈活方案D6FC＜15mm周期，靈活方案D8的LH和E2水平更高D1~拮抗劑啟動日LH和E2水平(AUC):

未妊娠組患者顯著高于妊娠患者啟動晚于D6，LH和E2水平升高，可能與妊娠率下降相關(guān)13拮抗劑啟動時間與早發(fā)LH峰KolibianakisEM,etal.FertilSteril.2011;95(2):558–62.GnRH拮抗劑vs激動劑III期臨床試驗分析既往研究，拮抗劑啟動晚于D6，0.5-14.4%患者的LH在啟動之前升高，有時伴有P升高14卵泡首次監(jiān)測時間與早發(fā)LH峰靈活方案：第一次監(jiān)測為D5或D6，導致拮抗劑啟動較晚，部分患者在啟動前已出現(xiàn)LH峰KolibianakisEM,etal.FertilSteril.2011;95(2):558–62.15如果提前監(jiān)測，GnRH拮抗劑提前啟動，那么。。？KolibianakisEM,etal.FertilSteril.2011;95(2):558–62.RCT，n=146,＜39歲，月經(jīng)正常，＜3個IVF周期治療，無PCOS和低POR評估固定方案或靈活方案時早發(fā)LH峰的發(fā)生率早發(fā)LH峰定義為LH>10IU/L固定方案組：刺激D6啟動靈活方案組：滿足3條中的至少1條標準時啟動：LH>10IU/L；優(yōu)勢卵泡直徑>12mm；E2>150pg/mL。首次監(jiān)測開始于D3，每48H監(jiān)測一次主要研究終點：早發(fā)LH峰的發(fā)生率16正常反應人群，

靈活方案：啟動時間更早，拮抗劑總量更多靈活方案啟動更早（3.1vs5.0），用藥時間更長（7.8vs5.7）;早發(fā)LH峰（啟動前or扳機前）的發(fā)生率：兩組無統(tǒng)計學差異；D3開始監(jiān)測似乎并不能降低早

發(fā)LH峰的發(fā)生率；靈活方案的2PN數(shù)顯著高于固定方案(6.6vs.5.5)。KolibianakisEM,etal.FertilSteril.2011;95(2):558–62.17固定方案效價比更優(yōu)兩組持續(xù)妊娠率無統(tǒng)計學差異，固定方案24.7%vs靈活方案23.3%結(jié)論：固定方案由于其應用方法更簡化，GnRH拮抗劑用量更少，是更好的選擇KolibianakisEM,etal.FertilSteril.2011;95(2):558–62.18GnRH拮抗劑啟動時機——小結(jié)靈活方案啟動晚于D6，導致LH和E2升高，可能與持續(xù)種植率和妊娠率下降相關(guān)。首次監(jiān)測開始于D5或D6，導致靈活方案啟動較晚（

晚于D6），LH峰在拮抗劑啟動前已經(jīng)出現(xiàn)。即使D3開始監(jiān)測，提前啟動拮抗劑，似乎并不能降低早發(fā)LH峰的發(fā)生率，妊娠率相似。靈活方案：啟動時間更早，

拮抗劑用量更多固定方案：更簡化，拮抗劑用量更少19主要內(nèi)容GnRH拮抗劑周期的成功預測因素GnRH拮抗劑啟動時機拮抗劑周期LH提前升高拮抗劑周期孕酮提前升高412320LH提前升高/LH早發(fā)峰LH提前升高：

在扳機前，卵泡直徑＜18mm，出現(xiàn)LH≥10IU/L1-3LH早發(fā)峰：LH>17mIU/mL，升高至基礎(chǔ)值2.5倍，同時伴有E2水平降低，超聲下看見卵泡液排出4后果：提前排卵，周期取消；子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化提前，導致胚胎與子宮內(nèi)膜不同步NicoleE.Kummer.FertilSteril.2011;95:2592–4.SerenaDovey.FertilSteril2011KolibianakisEM,etal.FertilSteril.2011;95:558–62.ReichmanDE.FertilSteril.2014;102:99–102.定義定義發(fā)表文獻卵泡募集期間出現(xiàn)LH

>10IU/L，扳機前P

≤2.0ng/mLDoveyS,etal.FertilSteril.2011;96(3):585-9.LH≥10IU/L，較LH基礎(chǔ)值升高>50%KummerNE,etal.Fertil

Steril.2011;95(8):2592-4.LH水平升高>基礎(chǔ)值50%RothLW,etal.JClinEndocrinolMetab.2014;99(5):

E871-5.LH>10IU/LKolibianakisEM,etal.FertilSteril.2011;95(2):558–62.LH≥10IU/LGanirelixDose-FindingStudyGroup.HumReprod.1998;13(11):3023–31.LH>17mIU/mL，升高至基礎(chǔ)值2.5倍，同時伴有E2水平降低，超聲下看見卵泡液排出ReichmanDE.FertilSteril.2014;102:99–102.PrematureLHriseBreakthroughLHsurgesEscapeorreboundeffect/phenomenonPrematureLHpeaks22LH早發(fā)峰的發(fā)生率發(fā)生率：0.34%-16.2%

1-4拮抗劑方案發(fā)生率>激動劑長方案：無垂體抑制5與拮抗劑種類：加尼瑞克，西曲瑞克，Antide都有報道6-8SerenaDovey.FertilSteril2011;96:585–9.KolibianakisEM,etal.FertilSteril.2011;95(2):558–62.ReichmanDE.FertilSteril.2014;102:99–102.NicoleE.Kummer.FertilSteril.2011;95:2592–4KolibianakisEM,etal.HumReprodUpdate2006;12:651–71.6.EuropeanCetrorelixStudyGroup.HumReprod2000;15:526–31.7.EuropeanandMiddleEastOrgalutranStudyGroup.HumReprod2001;16:644–51.8.JudithA.F.Huirne.HumanReproductionVol.19,No.10pp.2206–2215,200423LH早發(fā)峰的機制？垂體脫敏（pituitarydesensitizationeffect）：持續(xù)暴露于GnRH會引起垂體脫敏，從而抑制垂體分泌Gn(Belchetzetal.,1978)內(nèi)源性GnRH脈沖刺激也會引起垂體的敏感性降低(Belchetzetal.,1978;Crowleyetal.,1980;Lambalketal.,1987a,b;ConnandCrowley,1994;Broekmansetal.1996)當阻斷內(nèi)源性GnRH脈沖信號時，垂體對GnRH的敏感性增加(vanReesetal.,1983;vanReesandvanDieten,1985;Lambalketal.,1986;Lambalketal.,1987a,b;Lealetal.,1989;Gordonetal.,1994;Weissetal.,1995)GnRH拮抗劑F.R.Banga,etal.HumanReproduction,Vol.25,No.6pp.1513–1519,201024LH早發(fā)峰的機制

拮抗劑引起的垂體對內(nèi)源性GnRH反應性增加拮抗劑競爭性拮抗GnRH受體引起LH水平降低；給藥數(shù)日后，垂體反應性增高，對內(nèi)源性GnRH的反應性增加，分泌LH水平增加。F.R.Banga,etal.HumanReproduction,Vol.25,No.6pp.1513–1519,201025回顧性隊列研究，451個IVF-ET周期，首次GnRH拮抗劑周期，評估出現(xiàn)LH提前升高不伴隨P升高對妊娠結(jié)局的影響GnRH拮抗劑靈活方案：優(yōu)勢卵泡直徑13-14mmLH提前升高的定義：扳機前出現(xiàn)LH值>10IU/L，P值≤2.0ng/mL。發(fā)生率：8%SerenaDovey.FertilSteril2011;96:585–9.LH提前升高與患者特征26LH提前升高與患者特征出現(xiàn)LH提前升高的患者特征：卵巢儲備功能較好：FSH較低，LH較高（7.5vs4.8），AFC（20.4vs16.6）卵巢高反應：FSH總劑量較少，hCG日E2高，成熟卵泡數(shù)量較多，獲卵數(shù)較多（15.7vs11.6）D3LH↑（7.5vs4.8）是LH早發(fā)峰的預測指標，早監(jiān)測，早啟動拮抗劑SerenaDovey.FertilSteril2011;96:585–9.卵巢“高”反應27LH提前升高與臨床結(jié)局SerenaDovey.FertilSteril2011;96:585–9.扳機前出現(xiàn)LH>10IU/L，P≤2.0ng/mL，持續(xù)妊娠率/活產(chǎn)率下降(30.6%,22.2%)是否建議全胚冷凍？28LH提前升高：補救與臨床結(jié)局一項回顧性研究，N=671例，拮抗劑周期，LH升高+補救組（n=109）和無LH升高組（n=562）靈活方案：FC=14mm或E2

≥400pg/mL時啟動LH早發(fā)峰的定義：LH≥10IU/L，較LH基礎(chǔ)值升高>50%發(fā)生率：16.2%NicoleE.Kummer.FertilSteril.2011;95:2592–4.LH提前升高的補救：拮抗劑0.25mg，2次/天，直至扳機日29LH提前升高補救后不影響臨床結(jié)局患者特征：更具卵巢“低”反應特征（年齡大37.7±4.5，周期取消率高，F(xiàn)SH總量多，獲卵數(shù)少7.3vs9.6）兩組臨床/持續(xù)妊娠率相似LH早發(fā)峰補救后不影響妊娠率，不需要取消周期NicoleE.Kummer.FertilSteril.2011;95:2592–4.LH升高組對照組患者特征：“低”反應30早發(fā)LH峰與患者特征病例對照研究，N=10809,拮抗劑周期，分為早發(fā)LH峰者組（n=37），和對照組（n=1850）LH早發(fā)峰定義：LH>17mIU/mL，升高至基礎(chǔ)值2.5倍，伴有E2水平降低，超聲下看見卵泡液排出靈活方案：當FC=13mm或E2≥300pg/ml啟動ReichmanDE,etal.FertilSteril.2014;102(1):99-102.31早發(fā)LH峰與患者特征因早發(fā)LH峰而提前排卵取消周期，發(fā)生率為0.34%（37/10809）；患者特征：年齡40.4±3.3歲，基礎(chǔ)FSH高，AFC和AMH值較低，且FSH起始劑量更高，對Gn反應較差，其中84%為卵巢儲備功能下降者；多出現(xiàn)于卵巢刺激的第11天，比對照組提前3天(11.6vs.8.6天,P<.0001)；兩組使用拮抗劑的天數(shù)無差異（4.2vs3.9天）卵巢儲備下降！ReichmanDE,etal.FertilSteril.2014;102(1):99-102.32LH早發(fā)峰與應對建議機制：卵巢儲備功能下降患者的中樞GnRH水平較高，GnRH拮抗劑無法競爭性拮抗天然GnRH的作用。應對建議：對于有提前排卵史的患者，推薦后續(xù)促排周期將GnRH拮抗劑劑量加倍(早晨和晚上，一天兩次給藥)后續(xù)周期也可使用傳統(tǒng)的GnRH激動劑長方案或短方案ReichmanDE,etal.FertilSteril.2014;102(1):99-102.33肥胖與LH提前升高RothLW,etal.JClinEndocrinolMetab.2014May;99(5):E871-5納入BMI≥30kg/m2過度肥胖患者（n=10）和正常體重者（n=10），評價過度肥胖對西曲瑞克藥代動力學的影響定義：LH水平升高>基礎(chǔ)值50%；發(fā)生率：50%過度肥胖患者的西曲瑞克半衰期顯著縮短（8.1±1.6vs12.7±6.2h,P=0.02)消除半衰期增加(25.86.8vs20.18.3L/h,P=0.058)更容易發(fā)生LH早發(fā)峰而導致周期取消結(jié)論：肥胖患者需要增加Gn和GnRH拮抗劑劑量34GnRH拮抗劑種類？旨在探索GnRH拮抗劑化學結(jié)構(gòu)（線型和環(huán)型肽鏈）對其藥效學特性——親和力，及其對拮抗效能的影響，共分析了17種GnRH拮抗劑BeckersT,etal.BiochemBiophysResCommun.2001Dec7;289(3):653-63.西曲瑞克加尼瑞克藥理學基礎(chǔ)回顧-肽類激素的作用機制肽類激素的作用機制GnRH、FSH和LH：肽類激素通過腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導途徑發(fā)揮作用當激素與膜受體結(jié)合，觸發(fā)細胞內(nèi)cAMP和鈣離子釋放，引起細胞內(nèi)反應36藥理學基礎(chǔ)回顧-激素生物學活性激素的生物學活性依賴于：局部激素濃度：高濃度導致高反應；延長作用時間：降調(diào)節(jié)反應。激素有效性：SHGB濃度增加時，有活性的激素水平下降激素親和力：與受體結(jié)合的能力，用解離常數(shù)KD表示，常數(shù)越大，親和力越小，細胞受體數(shù)量：親和力越強，拮抗劑的效能越大不同拮抗劑的親和力與拮抗效能——呈正相關(guān)BeckersT,etal.BiochemBiophysResCommun.2001Dec7;289(3):653-63.西曲瑞克加尼瑞克西曲瑞克：

親和力最強，持續(xù)作用時間最長，拮抗效能最大西曲瑞克（D-20761）VS加尼瑞克（D-24598），：親和力更強（

解離常數(shù)更小）達到同等拮抗效能的所需劑量更低，拮抗作用持續(xù)時間更長（360vs24h），將睪酮濃度抑制在更低水平（0.28vs9.54）BeckersT,etal.BiochemBiophysResCommun.2001Dec7;289(3):653-63.是否對預防LH提前升高有作用？39LH提前升高——小結(jié)什么是LH提前升高？為什么會出現(xiàn)LH提前升高？與LH提前升高相關(guān)的風險因素？哪些患者容易發(fā)生？LH提前升高是否會影響臨床結(jié)局？出現(xiàn)LH提前升高如何補救？預防措施？LH提前升高：

在扳機前，卵泡直徑＜18mm，出現(xiàn)LH≥10IU/L拮抗劑引起的垂體對內(nèi)源性GnRH反應性增加原因：卵巢儲備功能較好者，卵巢高反應；卵巢儲備功能下降，卵巢低反應；過度肥胖，拮抗劑啟動過晚？拮抗劑周期LH提前升高不伴隨P升高組持續(xù)妊娠率/活產(chǎn)率下降LH短暫升高及時補救拮抗劑0.25mg2次/日，不影響臨床結(jié)局；改用傳統(tǒng)激動劑長方案；全胚冷凍？更強效的拮抗劑？40主要內(nèi)容GnRH拮抗劑周期的成功預測因素GnRH拮抗劑啟動時機拮抗劑周期LH提前升高拮抗劑周期孕酮提前升高412341不同卵巢反應人群孕酮升高與妊娠結(jié)局一項回顧性研究，n=11055IVF/ICSI周期，4021FET周期，評估hCG日P水平與妊娠結(jié)局的相關(guān)性分3組：卵巢高反應組：獲卵數(shù)≥20個，n=2023；卵巢低反應，獲卵數(shù)≤4個，n=827；卵巢正常反應為4個＜獲卵數(shù)＜20個，n=8205.42hCG日孕酮水平與妊娠結(jié)局——卵巢高反應XuB,etal.FertilSteril.2012Jun;97(6):1321-7.e1-4.高反應人群，

hCG日孕酮水平與持續(xù)妊娠率的關(guān)系(n=2023)高反應人群的孕酮閾值為2.25ng/mL43hCG日孕酮水平與妊娠結(jié)局——卵巢正常反應XuB,etal.FertilSteril.2012Jun;97(6):1321-7.e1-4.正常反應人群，hCG日孕酮水平與持續(xù)妊娠率的關(guān)系(n=8205)正常反應人群的孕酮閾值為1.75ng/mL44hCG日孕酮水平與妊娠結(jié)局——卵巢低反應XuB,etal.FertilSteril.2012Jun;97(6):1321-7.e1-4.低反應人群，hCG日孕酮水平與持續(xù)妊娠率的關(guān)系(n=827)低反應人群的孕酮閾值為1.5ng/mL45hCG日孕酮水平與妊娠結(jié)局——移植策略XuB,etal.FertilSteril.2012Jun;97(6):1321-7.e1-4.鮮胚移植周期，hCG日P水平與持續(xù)妊娠率呈負相關(guān)冷凍移植周期，hCG日P水平與持續(xù)妊娠率無相關(guān)性46hCG日孕酮水平與妊娠結(jié)局——促排方案一項回顧性、觀察性隊列研究，n=2555，激動劑方案(n=2062)和拮抗劑方案(n=493)，囊胚移植分3組：組1（P

0.2-1.49ng/ml）；組2（P

1.5-1.99ng/ml）；組3（P水平≥2.0

ng/ml）主要研究終點：活產(chǎn)率OchsenkühnR,etal.FertilSteril.2012Aug;98(2):347-54.激動劑與拮抗劑組hCG日P水平>2.0ng/mL的發(fā)生率相似，分別為9.4%和8.7%hCG日P水平與E2呈顯著正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)0.465；P＜0.01)47GnRH拮抗劑周期，P≥2.0ng/mL組的活產(chǎn)率呈下降趨勢，無統(tǒng)計學差異可能因為樣本量不足。GnRH激動劑周期，P≥2.0ng/mL組的活產(chǎn)率顯著低于組1