老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識

老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識第一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一

背景質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitors，PPIs)自上世紀80年代問世至今20多年來，顯著地改善了酸相關(guān)性疾病的臨床結(jié)局，對酸相關(guān)性疾病的治療具有里程碑式的意義。由于其突出的療效和良好的安全性，在臨床上的應(yīng)用范圍不斷擴大，處方量與日俱增。第二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一

背景但是近幾年來，PPIs過度使用(超適應(yīng)證、超劑量、超療程)的問題日益突出，潛在的不良反應(yīng)也備受重視。PPIs是老年人的常用藥物之一，老年人共病多，常多重用藥，藥物間相互作用機會多，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高一。因此，老年患者如何科學、合理應(yīng)用PPIs也尤為重要。第三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一

背景老年患者如何科學、合理應(yīng)用PPIs也尤為重要。為此，中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會老年消化學組和《中華老年醫(yī)學雜志》編輯委員會，組織國內(nèi)部分老年病、消化病和臨床藥理學專家，制定了本共識，供廣大老年病科和全科醫(yī)生應(yīng)用PPls時參考。第四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一

內(nèi)容一、老年人PPIs的藥代動力學特點及作用機制二、老年人應(yīng)用PPIs的適應(yīng)證三、老年人應(yīng)用PPIs的安全性四、PPIs與其他藥物的相互作用五、老年人PPIs的合理選用六、簡要PPIs治療方案第五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一

概述PPIs是苯并咪唑的衍生物，主要在小腸吸收，特異性地作用于胃底腺壁細胞內(nèi)管泡膜上的胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)H+一K+一ATP酶(即質(zhì)子泵)，與質(zhì)子泵不可逆結(jié)合使其失去活性，從而高效抑制胃酸分泌，直到新的質(zhì)子泵產(chǎn)生，壁細胞才能恢復泌酸功能，從而使胃內(nèi)pH值24h維持在較高水平，是目前作用最強的胃酸分泌抑制劑。第六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一一、老年人PPIs的藥代動力學特點及作用機制

老年肝臟對藥物的代謝轉(zhuǎn)化能力降低，腎臟對藥物的清除能力降低，藥物半衰期延長、腎毒性增加。因此，了解老年人PPIs的藥代動力學特點及作用機制，對合理應(yīng)用PPIs具有重要意義。第七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一PPIs在體內(nèi)代謝迅速，血漿半衰期在2h以內(nèi)，蛋白結(jié)合率均在90％以上。PPIs主要通過細胞色素P450系統(tǒng)中的CYP2C19和CYP3A4在肝內(nèi)代謝，并經(jīng)腎臟清除。第八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一老年人、腎功能不全和輕中度肝功能不全患者的PPIs藥代動力學與青年人相似，所以無需調(diào)整劑量；但嚴重肝功能不全患者，其最大曲線下面積(AUCmax)值為肝功能正常者的2～3倍，血漿半衰期明顯延長，應(yīng)用PPIs應(yīng)相應(yīng)減量。第九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一二、老年人應(yīng)用PPIs的適應(yīng)證

1．消化性潰瘍；2．胃食管反流?。?．急性胃黏膜病變(包括應(yīng)激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等)；4．Zollinger—Ellison綜合征；5．非靜脈曲張性上消化道出血；6．與抗菌藥物等聯(lián)用根除幽門螺桿菌(Hp)；7．非甾體類抗炎藥(NSAIDs)或糖皮質(zhì)激素(GCs)相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷；8．醫(yī)源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷；9．慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛(簡稱慢性糜爛性胃炎)；10．功能性消化不良；第十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一三、老年人應(yīng)用PPIs的安全性PPIs是目前公認的治療酸相關(guān)性疾病最為有效的藥物，該類藥物總體安全性良好。一般不良反應(yīng)包括頭痛、腹瀉、惡心、胃腸道脹氣、腹痛、便秘、頭暈等，發(fā)生率在1％～5％之間，老年人發(fā)生率略高。這些不良反應(yīng)通常較為輕微，為自限性。第十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一偶有文獻報道PPIs導致過敏性休克、全血細胞減少癥、血管炎、紅斑狼瘡、間質(zhì)性腎炎、支氣管哮喘、骨骼肌疼痛甚至橫紋肌溶解等嚴重不良反應(yīng)，在臨床上應(yīng)予重視。第十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一

規(guī)范PPI使用的臨床意義胃酸具有一系列重要的生理功能，長期強力抑酸很可能產(chǎn)生一些潛在的不良反應(yīng)，近幾年P(guān)PIs長期應(yīng)用的安全性備受關(guān)注，且仍存在爭議。PPIs長期應(yīng)用存在下列潛在的不良反應(yīng)，其在老年患者中發(fā)生的可能性較中青年患者大；堅持個體化原則，認真權(quán)衡PPIs治療利弊，正確掌握PPls的適應(yīng)證、劑量和療程，不僅可將其風險最小化，而且可降低醫(yī)療費用。第十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一不良反應(yīng)1．骨質(zhì)疏松與骨折：長期應(yīng)用PPIs并不增加骨質(zhì)疏松及骨折的風險，不應(yīng)影響長期應(yīng)用PPIs的臨床決策。但老年人本身是骨質(zhì)疏松癥的高危高發(fā)人群，PPIs強力抑酸后影響鈣吸收，長期鈣吸收不足將引起血鈣濃度降低，刺激甲狀旁腺素釋放，繼而促進破骨細胞介導的骨質(zhì)吸收，誘發(fā)或加重老年患者的骨質(zhì)疏松，從而增加骨折的風險。有研究提示：每天口服2倍標準劑量的PPIs、連續(xù)1年以上會導致髖骨、腕骨、椎骨骨折風險增加。為此，我國食品藥品監(jiān)督管理總局2013年5月發(fā)布通報警告：長期使用較高劑量PIs可使骨折風險升高，尤其是老年患者，要求醫(yī)生處方PPIs時應(yīng)考慮低劑量、短療程的治療方式。第十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一2．肺炎：PPIs的長期應(yīng)用，使胃內(nèi)長期處于低酸狀態(tài)，對細菌的滅活作用下降，從而使胃內(nèi)處于有菌狀態(tài)。當發(fā)生生理性或病理性胃食管反流時，或?qū)嵤┲委熜愿深A時(如鼻飼管、氣管內(nèi)插管等)，含菌胃內(nèi)容物會反流至咽喉部，隨之誤吸入肺，從而導致肺部感染。大型病例對照研究結(jié)果顯示，應(yīng)用PPIs會增加肺炎的風險，且該風險值與PPIs劑量呈正相關(guān)。短期應(yīng)用PPIs會增加社區(qū)獲得性肺炎的風險。盡管也有一些不同意見的報道，但老年人是肺炎的易感人群、胃食管反流病的高發(fā)人群，也是實施治療性干預最多的人群，且老年人吞咽協(xié)調(diào)功能減退，較易發(fā)生吸入性肺炎，因此更應(yīng)盡量避免大劑量、長期應(yīng)用PPIs，以免影響胃酸對胃內(nèi)細菌的廓清作用。第十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一3．腸道感染：長期應(yīng)用PPIs，胃內(nèi)PH的升高，胃酸屏障功能降低，胃內(nèi)細菌定植和腸道茵群過度生長，使患者腹瀉的發(fā)生率增加。多項研究結(jié)果提示，長期應(yīng)用PPls與難辨梭狀芽孢桿菌(clostridiumdifficile．CD)感染的發(fā)生及復發(fā)有關(guān)，PPIs的應(yīng)用可能是CD感染的一個獨立危險因素。對存在免疫功能缺陷或有慢性基礎(chǔ)病的老年患者，應(yīng)權(quán)衡長期PPIs治療的獲益和風險，當患者有致命性的腸道感染，而沒有緊急抑酸治療的適應(yīng)證時，應(yīng)中斷PPIs治療。第十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一4．缺鐵性貧血：食物中的鐵為三價鐵，需在酸性胃液(PH<3)中還原為二價鐵，才能在十二指腸和空腸中被吸收。長期服用PPIs抑制胃酸分泌，影響鐵的吸收，導致鐵缺乏，進而可引起缺鐵性貧血。對長期服用PPIs的患者出現(xiàn)不能解釋的缺鐵性貧血時，應(yīng)考慮到PPIs所致的可能性，如不能停用PPls，建議補充鐵劑，糾正貧血。第十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一5．維生素B12缺乏：胃酸及胃蛋白酶將維生素B12從飲食中的維生素B12一蛋白結(jié)合狀態(tài)釋放出來，使之與壁細胞生產(chǎn)的內(nèi)因子結(jié)合，最終被回腸末端吸收入血，故胃內(nèi)酸性環(huán)境是維生素B12吸收的重要條件。長期應(yīng)用PPIs抑制胃酸，可能影響維生素B12的吸收，而老年患者維生素B12缺乏或儲備不足較為多見。故對長期使用PPIs的老年患者，特別是全身營養(yǎng)情況較差者，檢測血清維生素B12水平，如缺乏應(yīng)及時補充。第十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一6．低鎂血癥：PPIs引起低鎂血癥的機制尚不清楚。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在服用PPIS3個月及以上(多數(shù)在12個月以上)的患者可出現(xiàn)低鎂血癥，主要表現(xiàn)為疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常等。對于需要長期PPIs治療的患者，特別是同時服用地高辛或其他可能導致低鎂血癥的藥物(如利尿劑)的患者，可考慮在開始PPIs治療前對患者進行血鎂濃度測定，并在治療期間定期檢查。當?shù)玩V血癥患者在增加鎂攝入仍不能糾正時，建議停用PPIs。盡管該不良反應(yīng)較為罕見，但考慮到PPIs的廣泛應(yīng)用和低鎂血癥的嚴重后果，臨床上仍應(yīng)引起高度重視。第十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一7．胃底腺息肉：胃底腺息肉是胃內(nèi)最常見的息肉，應(yīng)用PPIs1年以上，其發(fā)生風險是不用PPI患者的4倍。胃底腺息肉均為良性，停用PPIs后可以退化、消失。第二十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一四、PPIs與其他藥物的相互作用應(yīng)用PPIs后胃內(nèi)pH值升高，影響某些口服藥物生物利用度：一些不耐酸的口服藥(如阿莫西林、克拉霉素等)在胃內(nèi)pH值升高后其生物利用度升高，MIC90(抑制90％的細菌所需的最低藥物濃度)降低；而另外一些藥物(如酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韋等)，胃內(nèi)pH升高后，在胃內(nèi)的崩解延緩，其生物利用度和血藥濃度降低。第二十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一具體影響藥物：從現(xiàn)有的資料看，老年人常用藥物與5種PPIs之間的相互作用，以奧美拉唑的發(fā)生率較高，泮托拉唑的發(fā)生率最低。奧美拉唑或埃索美拉唑與華法林同時使用時，華法林清除率降低。未發(fā)現(xiàn)泮托拉唑、雷貝拉唑與華法林、茶堿、克拉霉素及他克莫司等相互作用。第二十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一血小板聚集抑制劑氯吡格雷與PPIs一樣為前體藥，且都主要通過CYP2C19代謝，二者同時應(yīng)用將產(chǎn)生競爭抑制，影響氯吡格雷的療效。曾有研究報道，PPIs與氯吡格雷聯(lián)用會增加心血管事件的發(fā)生率。為此，美國食品藥品管理局(FDA)曾在2009年多次就氯吡格雷與PPIs的聯(lián)合應(yīng)用提出了“黑框警告”，建議避免在應(yīng)用氯吡格雷的同時聯(lián)用奧美拉唑和埃索美拉唑。第二十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一如果正在使用氯吡格雷的患者必須使用PPIs，應(yīng)考慮使用不會產(chǎn)生明顯相互作用的PPIs，如泮托拉唑等；或者正在使用PPIs的患者，需要使用抗血小板藥物時，避免選用氯吡格雷。但國內(nèi)外也有研究結(jié)果提示，PPIs與氯吡格雷聯(lián)用并未增加心血管事件的發(fā)生率，這些研究結(jié)果得到有關(guān)指南的認可。第二十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一五、老年人PPIs的合理選用

傳統(tǒng)觀念認為，老年人胃泌酸功能是減退的，或老年人缺乏胃酸。因此，臨床上曾用稀鹽酸治療老年人消化不良。近20年的研究結(jié)果證明，老年人分泌胃液的能力及胃內(nèi)酸度并未隨增齡而減退，老年人基礎(chǔ)酸排量和最大酸排量與青年人相仿，甚至發(fā)現(xiàn)健康老年人基礎(chǔ)、餐后及胃泌素刺激后的胃酸分泌量比中青人還要高。老年人胃內(nèi)基礎(chǔ)pH、中位pH和平均pH與中青年人無區(qū)別，各年齡段的老年人胃內(nèi)酸度與青年人相似。第二十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一少數(shù)老年人存在低胃酸癥(pH>3．5)，是由于患有慢性萎縮性胃體胃炎或嚴重的Hp感染所致。因此，老年人酸相關(guān)性疾病與中青年人一樣，可以用PPIs治療。第二十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一使用要求1．嚴格掌握適應(yīng)證：應(yīng)做到不超適應(yīng)證用藥；

當用作診斷性治療時，由于PPIs亦可緩解某些上消化道惡性腫瘤的癥狀，要警惕服用PPIs掩蓋癥狀、延誤其診斷，應(yīng)及時行胃鏡等檢查，早日明確診斷。第二十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一2．掌握合適的劑量和療程：不同適應(yīng)證，對胃內(nèi)pH值有不同的要求，據(jù)此選擇對應(yīng)劑量的PPIs；除嚴重肝功能障礙者需酌情減量外，其他老年人應(yīng)用PPIs與中青年人一樣，無需調(diào)整劑量；根據(jù)適應(yīng)證，嚴格控制PPIs應(yīng)用的療程；盡量避免大劑量(加倍標準劑量或以上)、長時間(6個月或以上)應(yīng)用PPI；維持治療時，一般采用標準劑量或標準劑量的半量。第二十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一3．選擇合適種類的PPIs：目前常用的5種PPls對老年人都是安全有效的，近期(2周)療效稍有差異，但4周以上的療效基本相同，常見不良反應(yīng)輕微，嚴重不良反應(yīng)少見。由于代謝途徑和藥代動力學的差異以及受CYP2C19多態(tài)性的影響，5種PPIs仍有一些差異，同時考慮到老年人因多種疾病并存而同時服用多種藥物，因此，老年人宜優(yōu)先選用與其他常用藥物相互作用較少的PPIs，如泮托拉唑、雷貝拉唑。第二十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一4．選擇合適劑型的PPIs：對吞咽困難的老年人宜選用含腸溶顆?；蚝隙辔⒘Ｄz丸的膠囊、片劑或顆粒劑，可將膠囊內(nèi)容物、藥片(置于溫水中溶解，但不能咀嚼、研磨)或顆粒劑放在溫開水中、酸奶中或糊狀食物中服用，也可以放在流汁中鼻飼?？诒榔?Oro—Dispersibletablet，目前蘭索拉唑有該劑型)置于舌上即可崩解，不需飲水就能咽下，而且藥代動力學和療效不變，這種劑型特別適用于身體虛弱和吞咽困難的老年人，提高老年人服藥的依從性。第三十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一5．正確的服藥時間：由于PPIs是前體藥，經(jīng)代謝生成的活性產(chǎn)物作用于活化的質(zhì)子泵才能取得最佳抑酸效果，晨起時壁細胞上新生質(zhì)子泵最多，進餐使其活化，因此，PPI應(yīng)在早餐前0．5～1h服用，若每天服用2次，另1次應(yīng)在晚餐前0．5～1h服用。第三十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一6．重視PPIs安全性監(jiān)測：PPIs的嚴重不良反應(yīng)及長期應(yīng)用的潛在不良反應(yīng)雖然少見或罕見，但對老年患者仍應(yīng)保持警惕。一是重視臨床監(jiān)測，及時識別和處理各種并發(fā)癥；二是實驗室監(jiān)測，如定期監(jiān)測骨密度、血骨代謝指標、血清鐵、血紅蛋白、血維生素B12及血鎂水平等，發(fā)現(xiàn)異常及時處理，必要時停用PPIs。第三十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一六、簡要PPIs治療方案常用PPIs的標準劑量(常規(guī)劑量)分別為：奧美拉唑20mg／d，蘭索拉唑30mg／d，泮托拉唑40mg／d，雷貝拉唑10mg／d，埃索美拉唑20mg／d；艾普拉唑10mg／d，臨床應(yīng)用較少。第三十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一1．消化性潰瘍：抑酸要求：胃內(nèi)pH>3的時間超過18h／d。應(yīng)用標準劑量PPIs，十二指腸球部潰瘍連續(xù)使用4～6周胃潰瘍連續(xù)使用6～8周對于Hp陽性的消化性潰瘍病，在抗HP治療結(jié)束后，仍應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用PPIs至療程結(jié)束。第三十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一2．胃食管反流病：抑酸要求：胃內(nèi)pH>4的時間超過18h／d。應(yīng)用標準劑量PPIs，療程至少8周；

癥狀控制不滿意時，可用加倍標準劑量或更換PPI品種。合并食管裂孔疝或重度食管炎(洛杉礬分類為C級、D級)患者，則需服用加倍劑量的PPI。老年人胃食管反流病常需維持治療，依病情可用標準劑量、標準劑量的半量，每天1次或隔天1次，或按需治療予以維持。第三十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一3．急性胃黏膜病變：包括應(yīng)激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等。一般應(yīng)激源，采用標準劑量PPIs預防；急性胃黏膜病變，視病情可采用標準劑量或加倍標準劑量，療程4～6周；嚴重應(yīng)激(如嚴重創(chuàng)傷、嚴重疾病等)患者應(yīng)激性潰瘍的預防及合并出血者的治療，需靜脈應(yīng)用PPI(見后述)。第三十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一4．Zollinger—Ellison綜合征：應(yīng)用加倍標準劑量的PPI，常需原劑量長期維持治療。（又稱“卓-艾綜合征”，胃泌素瘤，系由發(fā)生在胰腺的一種非β胰島細胞瘤或胃竇G細胞增生所引起的上消化道慢性難治性潰瘍。）第三十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一5．非靜脈曲張性上消化道出血：抑酸要求：胃內(nèi)pH>6的時間超過20h／d。應(yīng)在內(nèi)鏡下先了解病灶出血情況:

如為活動性出血，應(yīng)積極采取內(nèi)鏡、介入或手術(shù)治療止血，同時強力抑酸，促進止血或預防再出血。需要靜脈應(yīng)用PPIs，奧美拉唑或埃索美拉唑或泮托拉唑40mg或蘭索拉唑30mg，靜脈推注(3min以上)或靜脈滴注(30min以內(nèi))后，1次／12h，連續(xù)5～7d；

出血停止后改為口服，劑量和療程依原發(fā)病確定。嚴重肝功能障礙者需酌情減量。第三十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一6．與抗菌藥物聯(lián)用根除HP：抑酸要求：胃內(nèi)PH>5的時間超過18h／d。需要口服加倍標準劑量的PPls，即標準劑量2次／d。根除Hp方案參照《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》，如根除治療前正在服用PPIs，建議停服PPls2周以上，再行根除。老年人(尤其是高齡老年人)，根除HP須仔細權(quán)衡其利弊。第三十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期一

7．NSAIDs