第二十一鈣拮抗劑和抗心律失常藥演示文稿

第二十一鈣拮抗劑和抗心律失常藥演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)優(yōu)選第二十一鈣拮抗劑和抗心律失常藥當(dāng)前第2頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)心臟是血液循環(huán)的動(dòng)力器官；動(dòng)脈將心臟輸出的血液運(yùn)送到全身器官；毛細(xì)血管是位于動(dòng)脈與靜脈之間的微小血管，是進(jìn)行物質(zhì)交換的場(chǎng)所。靜脈則把全身各器官的血液帶回到心臟；心血管系統(tǒng)當(dāng)前第3頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第二十一章離子通道概論及

鈣通道阻滯藥

第一節(jié)：離子通道的概述第二節(jié)：作用于離子通道的藥物第三節(jié)：鈣離子通道阻滯劑當(dāng)前第4頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第一節(jié)：離子通道的概述離子通道的分類：

離子選擇性門(mén)控特性：電壓門(mén)控：與膜電位有關(guān)配體門(mén)控：遞質(zhì)或受體機(jī)械門(mén)控：膜表面應(yīng)力變化離子通道的特性鈉離子通道：維持細(xì)胞的興奮性和傳導(dǎo)，引起0期去極化鉀離子通道：與復(fù)極化有關(guān)鈣離子通道：2相平臺(tái)期形成的主要離子流

10min：特性，分布，阻滯藥物氯離子通道：抑制動(dòng)作電位的產(chǎn)生當(dāng)前第5頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)①細(xì)胞膜兩側(cè)存在離子濃度差，細(xì)胞膜內(nèi)K+濃度高于細(xì)胞膜外，而細(xì)胞外Na+、Ca2+、Cl-高于細(xì)胞內(nèi)。②細(xì)胞膜在不同狀態(tài)下對(duì)不同離子的通透性不同，例如，安靜時(shí)主要允許K+通透，而去極化到閾電位水平時(shí)又主要允許Na+通透。③可興奮組織或細(xì)胞受閾刺激或閾上刺激當(dāng)前第6頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)離子通道的生理功能決定細(xì)胞的興奮性，不應(yīng)性和傳導(dǎo)性介導(dǎo)興奮-收縮偶聯(lián)和興奮-分泌偶聯(lián)調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動(dòng)參與細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性當(dāng)前第7頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第二節(jié)：作用于離子通道的藥物Na+通道的藥物：I抗心律失常藥，局部麻醉藥，抗癲癇藥K+通道的藥物：阻滯劑（Cs和Ba；TEA，4-AP；多種毒素），開(kāi)放劑（Cromakalin）當(dāng)前第8頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第三節(jié)：鈣通道和鈣通道阻滯藥的分類

ClassificationofCalciumChannelsandCCBs當(dāng)前第9頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)鈣通道分類分為受體操縱鈣通道和電壓激活鈣通道。受體操縱鈣通道（肌質(zhì)網(wǎng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜）電壓激活鈣通道L（long-lasting）-typeT（transient）-typeN（neuronal）-typeP（purkinje）/Q-typeR（resistant）-typeL-型鈣通道是參與心肌、平滑肌收縮，竇房結(jié)起搏和房室結(jié)傳導(dǎo)的主要鈣通道。當(dāng)前第10頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)當(dāng)前第11頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)鈣通道阻滯藥

CalciumChannelBlockers，CCBsCCB是指選擇性地作用在電壓依賴性鈣通道上，抑制Ca2＋經(jīng)其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物。目前已有的CCB均選擇性作用于L-型鈣通道。當(dāng)前第12頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)

當(dāng)前第13頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)二、Ca2+拮抗藥的作用機(jī)制☆鈣通道：呈三種狀態(tài)靜息態(tài)、開(kāi)放態(tài)、失活態(tài)☆電壓依賴性電壓門(mén)控性Ca2+通道的功能和藥物對(duì)之作用主要受電壓的影響☆頻率依賴性通道開(kāi)放愈頻繁，藥物的阻滯作用就愈強(qiáng)；故藥物對(duì)高頻除極的細(xì)胞更為有效當(dāng)前第14頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)當(dāng)前第15頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)CCBs分類類別組織選擇性第一代第二代第三代吡啶類動(dòng)脈>心臟Nifedipine(硝苯地平)尼卡地平貝尼地平依拉地平尼莫地平尼伐地平尼索地平尼群地平氨氯地平拉西地平馬尼地平苯烷基胺類動(dòng)脈≤心臟Verapamil加洛帕米苯硫氮卓類動(dòng)脈＝心臟DiltiazemI.選擇性阻滯L-型鈣通道：當(dāng)前第16頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)II.非選擇性CCB苯基哌嗪類：阻斷Ca2＋、Na＋通道

——氟桂利嗪二烷氨基丙胺醚類：阻斷Ca2＋、Na＋、K＋通道

——芐普地爾當(dāng)前第17頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)18鈣通道阻滯藥按應(yīng)用時(shí)間先后分為三代：第一代：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米在抗心律失常、抗高血壓、防治心絞痛方面得到廣泛應(yīng)用，但穩(wěn)定性差，半衰期較短；第二代：具有高度的血管選擇性、性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切等特點(diǎn)，代表藥物有非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等；第三代：除了具有高度的血管選擇性外，兼具半衰期長(zhǎng)、作用持久的特點(diǎn)，代表藥物有普尼地平、氨氯地平、芐普地爾等。當(dāng)前第18頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)與第一代相比，第二代作用時(shí)間延長(zhǎng)，血管擴(kuò)張所致的副作用少，對(duì)房室傳導(dǎo)影響小，負(fù)性肌力、負(fù)性傳導(dǎo)作用輕。第三代又優(yōu)于前兩代，作用時(shí)間明顯長(zhǎng)。注意：即使同類化學(xué)結(jié)構(gòu)的CCB，由于取代基不同，器官敏感性也不同，如Nifedipine對(duì)冠狀動(dòng)脈敏感，尼莫地平對(duì)腦血管敏感。當(dāng)前第19頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)CCBs的藥理作用和臨床應(yīng)用

PharmacologyandClinicalApplicationsofCCBs當(dāng)前第20頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)CCBs的藥理作用（1）對(duì)平滑肌的舒張作用血管平滑肌三種CCB均可松弛血管平滑肌，吡啶類最強(qiáng)：擴(kuò)張小動(dòng)脈→降低后負(fù)荷硝苯地平：外周血管尼莫地平：腦血管其他平滑?。ㄖ夤?、胃腸道、泌尿道、子宮平滑肌等）當(dāng)前第21頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)CCBs的藥理作用（2）對(duì)心臟的負(fù)性作用負(fù)性肌力作用（興奮-收縮脫耦聯(lián)）Verapamil>Diltiazem>Nifedipine負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用治療室上性心動(dòng)過(guò)速的理論基礎(chǔ)Verapamil和Diltiazem的負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用最強(qiáng)當(dāng)前第22頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)CCBs的藥理作用（3）抗動(dòng)脈粥樣硬化作用減輕鈣超載所致的動(dòng)脈壁損害抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成抑制脂質(zhì)過(guò)氧化,保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平當(dāng)前第23頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)CCBs的藥理作用（4）其他作用：血液系統(tǒng)增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯度抑制血小板的激活反應(yīng)腎臟排鈉利尿當(dāng)前第24頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)選擇性CCB的心血管效應(yīng)比較

效應(yīng)NifedipineVerapamilDiltiazem外周擴(kuò)血管作用＋＋＋＋＋＋＋反射交感N興奮＋＋＋＋負(fù)性肌力作用＋＋＋＋負(fù)性傳導(dǎo)作用0＋＋＋房室傳導(dǎo)減慢0＋＋延長(zhǎng)房室結(jié)ERP0＋＋當(dāng)前第25頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)體內(nèi)過(guò)程口服易吸收。受肝代謝影響，生物利用度都較低：氨氯地平>Nifedipine>Diltiazem>Verapamil及其它第2代二氫吡啶類大多經(jīng)肝代謝；有肝功能障礙的病人減量緩釋制劑和第2代吡啶類藥物t1/2較長(zhǎng)，藥效可保持24小時(shí)，每日1次給藥即可當(dāng)前第26頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)三種CCBs的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)VerapamilNifedipineDiltiazem口服吸收率（%）>90>90>90生物利用度（%）10～2060～7020起效時(shí)間（min）iv1舌下3舌下3口服（min）<30<20<30達(dá)峰效時(shí)間（min）iv5舌下20—口服（h）3～51～20.5治療血藥濃度（ng/ml）30～30025～10050～200蛋白結(jié)合率（%）909085消除t1/2（h）855代謝部位及產(chǎn)物肝，有活性代謝物肝，無(wú)效代謝物肝，有活性代謝物首關(guān)消除效應(yīng)（%）8520～3090分布容積（L/kg）6.11.35.3消化道排泄（%）151060腎709030當(dāng)前第27頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)CCBs的臨床應(yīng)用抗高血壓兼有冠心病患者首選Nifedipine兼有腦血管病者首選尼莫地平伴有快速心律失常者首選Verapamil抗心絞痛Nifedipine主治變異型心絞痛Verapamil、Diltiazem用于不穩(wěn)定型心絞痛Verapamil、Diltiazem和Nifedipine部分緩解穩(wěn)定型心絞痛當(dāng)前第28頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)CCBs的臨床應(yīng)用抗心律失常陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速首選Verapamil強(qiáng)心苷中毒所致心律失常Verapamil也有效硝苯地平無(wú)效腦動(dòng)脈痙攣和腦卒中（尼莫地平）外周血管痙攣性疾患（Nifedipine、氟桂利嗪等）肥厚性心肌病其它：支氣管哮喘、偏頭痛、慢阻肺、青光眼、子癇、充血性心力衰竭等當(dāng)前第29頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)CCBs的治療應(yīng)用比較表疾病VerapamilNifedipineDiltiazem心絞痛

穩(wěn)定型＋＋＋＋＋＋＋＋＋

變異型＋＋＋＋＋＋＋＋＋

不穩(wěn)定型＋＋＋＋＋＋＋＋＋心律失常

陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速＋＋＋-＋＋

心房顫動(dòng)、撲動(dòng)＋＋-＋＋高血壓＋＋＋＋＋＋肥厚性心肌?。?-雷諾?。X血管痙攣（出血后）-＋-注：＋＋＋很常用，＋＋常用，＋可用，-不用當(dāng)前第30頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)不良反應(yīng)一般不良反應(yīng)顏面潮紅、頭痛、頭暈，惡心、便秘等。嚴(yán)重的不良反應(yīng)低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、A-V傳導(dǎo)阻滯；Verapamil、Diltiazem使心功能受抑制；Nifedipine致心絞痛、鈉潴留當(dāng)前第31頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)禁忌證嚴(yán)重心衰房室傳導(dǎo)阻滯低血壓病竇綜合征主動(dòng)脈狹窄等當(dāng)前第32頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)常用的CCBs

代表藥：VerapamilNifedipineDiltiazem當(dāng)前第33頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)Nifedipine又名心痛定（Adalat）作用于細(xì)胞膜外側(cè)，抑制失活狀態(tài)的鈣通道，頻率依賴性較弱對(duì)心臟影響小，對(duì)血管舒張作用強(qiáng)能舒張冠脈，特別對(duì)痙攣的冠脈敏感抗高血壓時(shí)，多無(wú)水鈉潴留和浮腫等不良反應(yīng)主要用于心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓的治療當(dāng)前第34頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)氨氯地平Amlodipine長(zhǎng)效二氫吡啶類類鈣拮抗藥抑制鈣誘導(dǎo)的主動(dòng)脈收縮作用是Nifedipine的2倍。與受體結(jié)合和解離速度較慢（遲、長(zhǎng)）。對(duì)血管平滑肌的選擇性大于Nifedipine

在心肌缺血者可增加心輸出量及冠脈流量，增加心肌供氧及減低耗氧適用于輕、中度高血壓病的治療，降壓作用更為持續(xù)穩(wěn)定，現(xiàn)作為高血壓病治療的二線藥物。也可用于慢性穩(wěn)定型心絞痛的治療當(dāng)前第35頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)尼莫地平Nimodipine容易通過(guò)血腦屏障而作用于腦血管及神經(jīng)細(xì)胞。選擇性擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量的同時(shí)而不影響腦代謝?？蓪?duì)抗腦血管痙攣。有抗抑郁和改善學(xué)習(xí)、記憶功能。用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血、缺血性腦血管病、偏頭痛、突發(fā)性耳聾和各型癡呆癥。當(dāng)前第36頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)Verapamil又名異搏定（Isoptin）作用于鈣通道膜內(nèi)側(cè)，抑制開(kāi)放狀態(tài)鈣通道阻滯作用具有鈣通道開(kāi)放頻率依賴性陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速時(shí)首選禁用于嚴(yán)重心衰及中、重度傳導(dǎo)阻滯病人當(dāng)前第37頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)Diltiazem心臟作用類似Verapamil，適用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速血管作用類似Nifedipine，可增加冠脈流量，降低血壓，適用于心絞痛、高血壓的治療禁忌癥同Verapamil當(dāng)前第38頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第22章抗心律失常藥

AntiarryhythmicAgents當(dāng)前第39頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)竇房結(jié)房室結(jié)浦肯野纖維心臟內(nèi)興奮的的傳導(dǎo)第一節(jié)電生理基礎(chǔ)當(dāng)前第40頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)41＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)K+當(dāng)前第41頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)42動(dòng)作電位當(dāng)心肌細(xì)胞受到刺激而興奮，膜電位升高，到達(dá)閾電位時(shí)，產(chǎn)生除極和復(fù)極，稱為動(dòng)作電位（AP）；動(dòng)作電位的時(shí)間過(guò)程，稱為動(dòng)作電位時(shí)程（APD）。當(dāng)前第42頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)43動(dòng)作電位的5個(gè)時(shí)相0相：細(xì)胞興奮時(shí)，Na＋通道（Ca2+

通道）開(kāi)放，Na＋（Ca2+）大量?jī)?nèi)流，引起除極。膜電位負(fù)正。1相：快速?gòu)?fù)極初期，由于K＋外流、Cl－內(nèi)流，膜電位迅速下降。2相：緩慢復(fù)極期，平臺(tái)期，K＋緩慢外流和Ca2+緩慢內(nèi)流所致。3相：快速?gòu)?fù)極末期，由K＋快速外流引起。4相：復(fù)極完畢。當(dāng)前第43頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)44動(dòng)作電位4相工作細(xì)胞：靜息，由于Na＋，K+-ATP酶的作用，恢復(fù)靜息電位的離子分布；等待接受新的刺激。自律細(xì)胞：自動(dòng)地緩慢除極，達(dá)到閾電位時(shí)再次產(chǎn)生動(dòng)作電位。緩慢除極與Na＋（快反應(yīng)自律細(xì)胞）或Ca2＋（慢反應(yīng)自律細(xì)胞）緩慢內(nèi)流有關(guān)。當(dāng)前第44頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)45

心肌細(xì)胞動(dòng)作電位靜息電位（或最大舒張電位）12340-900ERP刺激閾值膜電位（mV)當(dāng)前第45頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)46心肌細(xì)胞的電生理特性興奮性：刺激閾值；有效不應(yīng)期（ERP），相對(duì)不應(yīng)期（RRP)，超常期（SNP）。自律性：4相自動(dòng)除極速度快，自律性高；最大舒張電位和閾電位的距離近，自律性高。傳導(dǎo)性：靜息電位（或最大舒張電位）與興奮閾電位的差距大，0相除極速度快，振幅大，傳導(dǎo)速度快。當(dāng)前第46頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)膜反應(yīng)性

Membraneresponsiveness是心肌細(xì)胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應(yīng)能力,代表鈉通道的活性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素，可通過(guò)藥物增高或降低膜反應(yīng)性，從而影響傳導(dǎo)速度當(dāng)前第47頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)1.心律失常的生理學(xué)基礎(chǔ)心臟正常的泵血功能有賴于心臟節(jié)律性收縮、舒張（正常心律）心臟舒縮活動(dòng)節(jié)律及頻率異常即為心律失常（Cardiacarrhythmias）常用藥物治療和非藥物治療-起搏器、電復(fù)律、心導(dǎo)管和手術(shù)當(dāng)前第48頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)心律失常發(fā)生機(jī)制（1）沖動(dòng)形成障礙誘因：交感神經(jīng)興奮、低血鉀、心肌缺血缺氧、心肌代謝障礙等表現(xiàn)：竇房結(jié)功能降低或潛在起搏點(diǎn)的自律性增強(qiáng)，導(dǎo)致沖動(dòng)形成的異常，出現(xiàn)心律失常當(dāng)前第49頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)正常自律機(jī)制改變——參與正常舒張期自動(dòng)除極化的起搏電流發(fā)生改變而引起的自律性變化。常出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速和房性及室性心律失常等異常自律機(jī)制形成——非自律心肌細(xì)胞靜息電位降低到-60mV以下時(shí)，亦能出現(xiàn)自律性?？墒剐募⌒纬煞磸?fù)沖動(dòng)，而引起心律失常觸發(fā)活動(dòng)（triggeredactivity）——在一個(gè)動(dòng)作電位除極后引發(fā)的頻率快，振幅小的振蕩電位，膜電位不穩(wěn)定。這種電位容易達(dá)到閾電位，引起期前興奮當(dāng)前第50頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)后除極After-depolarizations遲后除極早后除極當(dāng)前第51頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)遲后除極——出現(xiàn)在完全復(fù)極后舒張?jiān)缙??？赡苡捎诩?xì)胞內(nèi)Ca2＋超負(fù)荷，而誘發(fā)短暫Na＋內(nèi)流所致早后除極——是心肌尚未完全復(fù)極時(shí)出現(xiàn)的去極，主要由于Ca2＋內(nèi)流所致 CCB可阻斷慢鈣通道，抑制Ca2＋內(nèi)流，消除心律失常。利多卡因能促進(jìn)3期K＋外流，加速?gòu)?fù)極過(guò)程，可防止發(fā)生早后除極當(dāng)前第52頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)早后除極與觸發(fā)活動(dòng)當(dāng)前第53頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)（2）沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙心肌沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙可引起部分或完全傳導(dǎo)阻滯，并可引起折返激動(dòng)（re-entry）折返激動(dòng)是引起早搏、心動(dòng)過(guò)速、撲動(dòng)和顫動(dòng)的原因折返激動(dòng)的形成原因：心肌病變部位發(fā)生單向傳導(dǎo)阻滯、有效不應(yīng)期的縮短和心肌組織存在環(huán)形通路當(dāng)前第54頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)55第二節(jié)抗心律失常藥的

基本作用機(jī)制和分類一、抗心律失常藥的基本作用機(jī)制1、降低自律性2、減少后除極3、延長(zhǎng)有效不應(yīng)期當(dāng)前第55頁(yè)\共有59頁(yè)\編于