成人特發(fā)性FSGS課件

KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南——局灶節(jié)段性腎小球硬化循證治療1.KDIGO腎小球腎炎指南之成人特發(fā)局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）篇EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.2.KDIGO腎小球腎炎指南推薦

成人特發(fā)性FSGS的初始評估6.1.1：需進行全面評估以排除繼發(fā)性FSGS（未分級）6.1.2：不必常規(guī)進行遺傳學檢查（未分級）EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.3.KDIGO腎小球腎炎指南推薦

FSGS的初始治療6.2.1：推薦只有表現(xiàn)為腎病綜合征的特發(fā)性FSGS患者，才使用糖皮質激素和免疫抑制劑治療（1C）6.2.2：建議潑尼松1mg/kg每日頓服（最大劑量80mg）或2mg/kg隔日頓服（最大劑量120mg）（2C）6.2.3：建議初始大劑量糖皮質激素使用至少4周，如能耐受最長可使用至16周，或直至完全緩解（2D）6.2.4：建議達到完全緩解后，糖皮質激素在6個月內緩慢減量（2D）6.2.5：使用糖皮質激素有相對禁忌證或不能耐受大劑量糖皮質激素的患者（如未控制的糖尿病、精神疾病、嚴重的骨質疏松），建議首選CNI（2D）EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.4.KDIGO腎小球腎炎指南推薦

FSGS復發(fā)的治療復發(fā)的定義：完全緩解后，尿蛋白>3.5g/d或3500mg/g（330mg/mmol）6.3.1：建議FSGS腎病綜合征復發(fā)的治療同成人微小病變復發(fā)的治療建議（2D）EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.5.KDIGO腎小球腎炎指南推薦

激素抵抗型FSGS的治療激素抵抗型：潑尼松1mg/kg/d或隔日2mg/kg,治療>4個月，依然存在蛋白尿EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-2：對于激素抵抗型FSGS，推薦分次給予環(huán)孢素3-5mg/kg/d，至少4-6個月（2B）6.4.2：如果獲得部分或完全緩解，建議繼續(xù)環(huán)孢素治療至少12個月，隨后緩慢減量（2D）6.4.3：建議對于不能耐受環(huán)孢素治療的激素抵抗型FSGS患者，以高劑量地塞米松聯(lián)合霉酚酸酯治療（2C）6.FSGS治療流程圖特發(fā)性FSGS糖皮質激素起始治療（1C）對糖皮質激素有相對禁忌癥或不能耐受大劑量糖皮質激素的患者，首選CNI（2D）CNI聯(lián)合低劑量潑尼松：環(huán)孢素A：3-5mg/kg/d,bid，他克莫司：0.10-0.20mg/kg/d,bid高劑量地塞米松+MMF（2C）不耐受環(huán)孢素持續(xù)治療1年，后緩慢減量，每2個月減少原來劑量的25%（2D）停用CNI緩解4-6個月未緩解潑尼松或潑尼松龍:（2C）1mg/kg/d,Max:80mg/d，or隔日2mg/kg/d，Max：120mg/d6個月內激素緩慢減量（2D）FR/SDFSGS大劑量激素至少維持4周（2D）大劑量激素維持16周（2D）完全緩解未完全緩解完全緩解激素抵抗型FSGS（2B）排除繼發(fā)性FSGS：家族性、病毒相關性、藥物相關性、腎小球肥大或高濾過介導的適應性結構功能變化、淋巴瘤、遺傳性腎病、血栓性微血管病等CTx：口服2-2.5mg/kg/d，如耐受，治療8周（2C）希望保留生育能力的患者CTx治療復發(fā)的患者非頻繁復發(fā)型FSGS（2D）復發(fā)7.FSGS治療的臨床實踐與思考2023/6/58.FSGS的病程特點及治療需求原發(fā)性FSGS的預后與蛋白尿的嚴重程度及持續(xù)時間有關控制蛋白尿，尤其是腎病綜合征的FSGS患者控制蛋白尿對預后有重要影響多數(shù)原發(fā)性FSGS患者病程較長，即使完全緩解的患者，其復發(fā)率可高達40%治療過程中需不斷權衡激素和免疫抑制治療的風險和獲益EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-2749.FSGS初始治療的臨床選擇-糖皮質激素盡管無RCTs，但大量觀察性研究支持激素用于伴有蛋白尿的FSGS患者關于激素起始治療的時機尚存在爭議，療程在4-24個月不等長期激素治療的風險：向心性肥胖（如滿月臉、水牛背）骨質疏松風險（如股骨頭壞死）糖脂代謝紊亂（如糖尿?。└腥撅L險精神疾病……10.FSGS初始治療的臨床選擇-其他免疫抑制劑成人FSGS患者對持續(xù)采用激素方案治療的耐受性差，但評估非激素免疫抑制方案一線治療價值的RCTs還較缺乏有限數(shù)據(jù)提示，無法耐受大劑量強的松的患者可換用其他免疫抑制劑，單用或聯(lián)合低劑量強的松前瞻性觀察性研究提示，他克莫司可有效誘導緩解、降低蛋白尿、并且腎毒性更小11.他克莫司單藥治療成人FSGS

顯著降低蛋白尿DuncanN,etal.NephrolDialTransplant(2004)19:3062–3067單中心前瞻性觀察性研究，共6例腎活檢證實的FSGS患者，起病時表現(xiàn)為NS。另外有5例FSGS患者已獲得血清白蛋白、24h尿蛋白的緩解但伴有持續(xù)惡化的腎功能而從環(huán)孢素A改為他克莫司治療。他克莫司開始給予2mg口服，每天2次，12h谷濃度維持在4~7ng/ml。P=0.003P=0.003患者都獲得緩解，血清白蛋白恢復正常，24h尿蛋白顯著下降，而腎功能保持穩(wěn)定12.激素抵抗型FSGS治療的臨床選擇治療方案評價CsACsA可誘導激素抵抗型FSGS患者蛋白尿緩解，約需要3-6個月，但停藥后復發(fā)率非常高不良反應主要為齒齦增生、多毛、肝功能損害，最嚴重且限制其應用的是腎毒性他克莫司他克莫司的免疫活性比CsA強約100倍；具有穩(wěn)定足細胞骨架，減少蛋白尿的機制小規(guī)模研究提示，他克莫司可能是CsA的替代治療方案有效降低蛋白尿，臨床緩解率高可有效治療CsA抵抗/依賴型FSGS患者13.他克莫司治療腎病的可能機制

TRPC6與Synaptopodin途徑瞬時受體電位陽離子通道蛋白6（TRPC6）在細胞膜上構成非選擇性陽離子通道，介導鈣離子內流TRPC6蛋白活性增加是足細胞損傷的主要病因之一，抑制其活性可有效治療足細胞病體外研究證實他克莫司可以抑制TRPC6蛋白活性WinnMP.JAmSocNephrol2008;19(6):1071-5.14.他克莫司治療腎病的可能機制NijenhuisT,SloanAJ,HoenderopJG,etal.AmJPathol.2011Oct;179(4):1719-32.他克莫司顯著抑制膜性腎病患者足細胞鈣調磷酸酶的表達，并增加足細胞骨架蛋白synaptopodin的表達（ZHLiu,etal.2010ASN）

15.他克莫司聯(lián)合激素治療環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS降低蛋白尿一項非對照、開放性研究，納入25例環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS患者，接受他克莫司聯(lián)合強的松治療：他克莫司起始劑量0.15mg/kg/d，分2次服用。目標濃度5~10ng/ml。治療6個月后，完全緩解的患者按照1mg/周逐漸減量至控制病情。如果蛋白尿復發(fā)，再次采用同樣治療方案。若第二治療階段蛋白尿部分或完全緩解，他克莫司維持治療1年蛋白尿水平(g/d)SegarraA,etal.NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.治療6個月后，68%的患者蛋白尿下降至<3.5g/d治療12個月后，蛋白尿仍可維持在2.6g/d

16.他克莫司聯(lián)合激素治療環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS緩解率高一項非對照、開放性研究，納入25例環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS患者，接受他克莫司聯(lián)合強的松治療：他克莫司起始劑量0.15mg/kg/d，分2次服用。目標濃度5~10ng/ml。治療6個月后，完全緩解的患者按照1mg/周逐漸減量至控制病情。如果蛋白尿復發(fā)，再次采用同樣治療方案。若第二治療階段蛋白尿部分或完全緩解，他克莫司維持治療1年SegarraA,etal.NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.緩解率（6個月）完全緩解（%）部分緩解（%）平均緩解時間（d）CsA依賴型（n=5）100112±24CsA繼發(fā)抵抗型（n=7）42.828.5112±24CsA原發(fā)抵抗型（n=13）15.3112±24他克莫司治療6個月的總緩解率為48%17.治療時機：基于患者腎功能及蛋白尿制定合理的治療策略治療方案：進一步分析和評估激素、環(huán)孢素、他克莫司的臨床價值治療流程：基于FSGS的復發(fā)率高的特點，須進一步明確療程和優(yōu)化治療流程進一步研究激素抵抗型FSGS的治療從KDIGO指南到我國臨床實踐幾點研究展望KDIGO關于FSGS治療流程臨床踐行之思考：18.血清白蛋白(g/dL)月他克莫司聯(lián)合激素顯著降低蛋白尿水平尿蛋白水平(g/d)月他克莫司聯(lián)合激素顯著改善激素抵抗型FSGS蛋白尿和血清白蛋白LiFan,etal.IntUrolNephrol.2012Jun9.[Epubaheadofprint]治療6個月和12個月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基線均顯著改善（P<0.001）前瞻性、多中心研究，納入24例激素抵抗型腎病綜合征患者，其中FSGS患者7例，其余為MCD、MsPGN、IgAN、MPGN。給予他克莫司+強的松治療：他克莫司：前6個月目標濃度5-10ng/ml，后6個月目標濃度4-6ng/ml19.他克莫司聯(lián)合激素治療激素抵抗型FSGS

緩解率高LiFan,etal.IntUrolNephrol.2012Jun9.[Epubaheadofprint]前瞻性、多中心研究，納入24例激素抵抗型腎病綜合征患者，其中FSGS患者7例，其余為MCD、MsPGN、IgAN、MPGN。給予他克莫司+強的松治療：他克莫司：前6個月目標濃度5-10ng/ml，后