華科17遺傳流行病學(xué)

§17遺傳流行病學(xué)

(Geneticepidemiology)華中科大流行病學(xué)教研室提要學(xué)時(shí)：2學(xué)時(shí)概述遺傳流行病學(xué)的研究方法遺傳性疾病的預(yù)防§17.1概述遺傳流行病學(xué)的概念疾病病因中遺傳與環(huán)境的相對(duì)意義研究范圍和對(duì)象遺傳流行病學(xué)的任務(wù)§17.1.1遺傳流行病學(xué)的概念1、定義：遺傳流行病學(xué)(geneticepidemiology)是研究與遺傳有關(guān)的疾病在人群中的分布、病因、以及制訂預(yù)防和控制對(duì)策的學(xué)科。它著重研究疾病發(fā)生中遺傳因素與環(huán)境因素所起的作用，作用的方式、后果和預(yù)防控制方法。2、定義的變遷：

1978年MortonNE定義為：研究疾病的遺傳致病機(jī)制、在親屬中的分布狀況以及疾病控制方法的科學(xué)1982年，PhilippeP.將其延伸為研究常見病的環(huán)境及遺傳因素相互作用機(jī)制的科學(xué)。§17.1.2疾病病因中遺傳與環(huán)境的相對(duì)意義

人類疾病的劃分：由遺傳因素決定的疾?。荷?、白化病、血友病基本由遺傳因素決定的疾?。罕奖虬Y、蠶豆病。多因素遺傳病：疾病發(fā)生受多個(gè)基因的累加作用及環(huán)境因素作用的影響。如：某些先天畸形、精神分裂、腫瘤、高血壓等，是研究的重點(diǎn)基本上是環(huán)境因素決定的疾?。簱p傷中毒、病原體感染等?！?7.1.3研究范圍和對(duì)象

1、遺傳與環(huán)境

2、單基因遺傳病

1)個(gè)體水平：發(fā)現(xiàn)致病性狀、年齡、性別、環(huán)境的影響。2)群體(雙生子家系、隔離集團(tuán)、民族等)水平。同病率、譜系圖、分離分析、基因頻率━Hardy━weinberg平衡

3、染色體畸變疾病

4、多因子遺傳疾?。阂谆夹浴⑦z傳度、其它方法

5、遺傳病的預(yù)防解決的問題：家族聚積性？或相似性家族聚積性什么原因引起的？共同暴露？生物學(xué)遺傳？教養(yǎng)傳遞？或兼而有之？遺傳易感性是如何傳遞的？通過什么方式？子代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率是多少？與環(huán)境因子間的交互作用如何等？§17.1.4遺傳流行病學(xué)的任務(wù)所研究疾病是否有家族聚集性研究疾病產(chǎn)生家族聚集性的原因疾病在家系中的傳遞方式提出疾病的預(yù)防策略和措施§17.2遺傳流行病學(xué)的研究方法資料來源與收集分析方法§17.2.1資料的來源和收集

1、資料來源：

家系調(diào)查；一般人群調(diào)查；特殊人群調(diào)查；常規(guī)記錄資料。2、資料收集

收集資料時(shí)應(yīng)注意的問題：1）診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一（如國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)）。2）頻率指標(biāo)，除常用的率外還應(yīng)重視以出生為基數(shù)。3）家系調(diào)查應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ǐ@取準(zhǔn)確的信息?！?7.2.2資料分析

分析前應(yīng)注意是否有遺傳性的可能分析依據(jù)1)先證者親屬的發(fā)病率較一般群體發(fā)病率高；2)同卵雙生子的同病率較異卵者高；3)發(fā)病與隱性基因有關(guān)，父母近親結(jié)婚者居多4)共同生活的非近親者不發(fā)??；5)到一定年齡時(shí)，無(wú)誘因情況下逐漸發(fā)?。?)家族及群體內(nèi)的發(fā)病特征符合遺傳理論；7)實(shí)驗(yàn)室有染色體畸變及遺傳代謝異常依據(jù)；8)同樣的異常病有時(shí)也可見于動(dòng)物。1、家族聚集性分析

1)比較患者親屬與一般人群中所研究疾病的患病率或發(fā)病率的差異。2)比較患者親屬與對(duì)照人群中所研究疾病的患病率或發(fā)病率的差異。3)如果患者親屬中所研究疾病的患病率或發(fā)病率隨親緣系數(shù)的降低而降低，則提示家族聚集性的存在。4)某些數(shù)量性狀若親屬對(duì)之間的相關(guān)大于非親屬對(duì)，則提示家族聚集性的存在。2、雙生子分析

為探索某種人類疾病的病因是遺傳還是環(huán)境，雙生子分析是最有代表性的方法。雙生子分為：同卵雙生：Monozygotictwin

異卵雙生：dizygotictwin

相同環(huán)境下生長(zhǎng)的同卵雙生：不同環(huán)境下生長(zhǎng)的同卵雙生：相同環(huán)境下生長(zhǎng)的異卵雙生：

同卵雙生子Elias，Harry的一生━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━特征Elias(內(nèi)科醫(yī)生)Harry(外科醫(yī)生)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━出生1899.1.21899.1.2潛在性脊柱裂出生時(shí)脊柱低位出生時(shí)脊柱低位咽后膿腫23歲時(shí)切開23歲時(shí)切開腎結(jié)石45歲時(shí)無(wú)意識(shí)排出45歲時(shí)無(wú)意識(shí)排出十二指腸潰瘍1955年作胃切除1958年作胃切除眼臉炎眼臉睫毛少，易發(fā)炎眼臉睫毛少，易發(fā)炎...死亡1964.8.1在邁阿密1964.6.10在紐約死因動(dòng)脈硬化性心臟病動(dòng)脈硬化性心臟病━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━1)比較兩者的一致性

在同卵雙生子中其性狀的差異可認(rèn)為是由環(huán)境造成的，而異卵雙生子的差異則是由環(huán)境和遺傳所致。雙生子中疾病的一致性也稱同病率。幾種精神病雙生子同病率━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━同病率（％）病種━━━━━━━━━━━━━━━━━同卵雙生兒異卵雙生兒━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━精神分裂癥69.017.5狂躁憂郁癥83.634.7先天愚型88.96.7老年性精神病43.07.0━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━2)一致率調(diào)查生長(zhǎng)環(huán)境類似和不同的同卵雙生子，比較他們某種特定性狀出現(xiàn)程度的差別，這種差別可能是環(huán)境對(duì)相同基因的影響。

CW＝C/(C+D)(成對(duì))

C+C１CP＝━━━━(不成對(duì))

C+D+C１

C＝共同表現(xiàn)所研究性狀或罹患所研究疾病的雙生子對(duì)數(shù)D＝雙方表現(xiàn)或罹患不一致的雙生子對(duì)數(shù)；C1＝雙方相互獨(dú)立地被確定為先證者的雙生對(duì)數(shù)３、半同胞和養(yǎng)子分析1)半同胞分析指同父異母或同母異父的兄弟姐妹?？煞治鲞z傳性狀來自父方或母方。馬丁家族。2)養(yǎng)子分析常有結(jié)婚后不育，認(rèn)領(lǐng)了養(yǎng)子女后，有生育了，養(yǎng)子女與親子女不存在血緣關(guān)系，但往往所處環(huán)境相同。如果存在遺傳性狀差別，則比半同胞更有價(jià)值。

4、單基因遺傳病的分析

1)分離分析（或分離比）

━━患者在同胞中的比值。

如將調(diào)查資料繪成譜系圖，則大多數(shù)可查明遺傳方式。此時(shí)可檢驗(yàn)分離比是否符合某特定遺傳方式?jīng)Q定的理論值。例：常染色體顯性遺傳設(shè)某批有乳光牙本質(zhì)的資料中，父母一方患病。而配偶健康，子女共112名中52名患病，從理論上講每胎得病的概率為0.5，預(yù)期值應(yīng)56名。將２個(gè)值做比較，并作χ2檢驗(yàn)。

x2檢驗(yàn)整理表━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━子女正常發(fā)病合計(jì)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━觀察值6052112理論值5656112(O-E)2(60-56)21616(O-E)━━━16/56=0.2860.2860.572E━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

x2＝0.572<3.84P>0.05該病符合常染色體顯性遺傳。此分析的假設(shè)前提是：患者均為雜合體。如為純合體，則上述方法不準(zhǔn)確。如果顯著性檢驗(yàn)結(jié)果為差異有顯著性，則應(yīng)該進(jìn)一步查明原因：遺傳方式的假設(shè)是否有誤是否存在偏倚是否存在遺傳異質(zhì)性擬表型其他因素Hardy━Weinberg平衡（基因頻率）1908年英國(guó)Hardy和德國(guó)Ｗeinberg發(fā)現(xiàn)在一個(gè)大的、隨機(jī)婚配的群眾體中，如果沒有遷移、選擇的影響，突變率也保持原來的進(jìn)展不變，那么各種基因型的比例將代代保持不變，稱Ｈ━Ｗ平衡或定律。設(shè)一對(duì)等位基因Ａ和a（Ａ－顯性基因，a隱性基因），在群體中的頻率各為p和q，p＋q＝１。其頻率為：

精子

Aa(p)(q)━━━━━━━━━━━A(p)AAAa

卵子(pp)(pq)a(q)Aaaa(pq)(qq)即按(pA+qa)2

展開

p2(AA)+2q(Aa)+q2(aa)例如:群體黑尿酸癥的發(fā)病率(X)為1/100萬(wàn),該病是一種隱性,故發(fā)病者為純合子基因型aa(q)2

所以x=q2=0.000001

正常顯性基因的頻率為

p=1-q=1-0.001=0.999≈1

雜合子頻率2pq=2×1×0.001=0.002=1/500

可見該病發(fā)病率雖僅1/1000000,但在群體中的雜合子,即隱性基因攜帶者的頻率卻高達(dá)1/500,即為發(fā)病率的2000倍。Hardy-Weinberg平衡的條件：大群體、隨機(jī)婚配、沒有遺傳漂變、沒有遷移和民族混居引起的基因流行、沒有選擇，并且突變率固定不變。5、多因子疾病的分析

當(dāng)某種疾病的先證者發(fā)病時(shí)，認(rèn)為與遺傳有關(guān)而試行分析時(shí)，而不能用Monder單純遺傳方式來說明時(shí)，宜考慮為“多因子”遺傳病。1）易患性(Liability)━━在多因子疾病中人群個(gè)體所具有潛在的易于或不易于罹患某病的屬性的變量稱易患性。

易患性超過一定值時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)疾病或癥狀，此定值即為閾值(threshold)

2）遺傳度(heritability,h2)━━遺傳在發(fā)病上所起作用的程度稱遺傳度。

遺傳因素的比重可用遺傳度來表示，遺傳度越高，說明遺傳因素在某病中愈重要.遺傳度的計(jì)算方法：Falconer法：

b=(Xg-Xr)/ah2=b/RXg=一般人群中病人易患性均數(shù)到域值的正態(tài)離差

Xr=先證者親屬易患性到域值的正態(tài)離差

a=一般人群易患性均數(shù)到總易患性均數(shù)的正態(tài)離差

h2=遺傳度

R=先證者與親屬的近親系數(shù)：一級(jí)親屬＝1/2；二級(jí)親屬＝1/4；三級(jí)親屬＝1/8例：計(jì)算唇裂±腭裂Ｎ＝45072Ａ＝（現(xiàn)患數(shù)）＝60某人群中唇裂±腭裂遺傳度計(jì)算表━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━群組ＡＮ現(xiàn)患率(%)Ｘabh2(%)R某人群60450720.1333.0053.298Ⅰ112464.4701.6982.1090.397579.51/2Ⅱ1010320.9702.3382.6760.206682.71/4Ⅲ617270.3502.6973.0030.093774.91/8━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━6、遺傳與環(huán)境的交互作用

即分析基因型與環(huán)境因素在疾病發(fā)生中的交互作用。7、其它分析方法綜合分離分析連鎖分析：受累同胞對(duì)連鎖不平衡分析即相關(guān)分析(用于基因定位)§17.3遺傳性疾病的預(yù)防篩檢遺傳咨詢與再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)監(jiān)測(cè)§17.3.1篩檢1、遺傳病的篩檢早診斷、早治療、有利于確診；顯性遺傳的疾病發(fā)病前采取措施避免和減少發(fā)作（如先天性肌強(qiáng)直）2、致病基因攜帶者篩檢指導(dǎo)婚姻生育，避免出現(xiàn)純合子發(fā)病情況。防止疾病發(fā)生或減緩發(fā)病、病情發(fā)展便于做好遺傳咨詢§17.3.2遺傳咨詢與再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)

1、遺傳咨詢是應(yīng)用遺傳學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的基本原理與技術(shù)解答遺傳病患者及其親屬或有關(guān)人員提出的有關(guān)疾病病因、遺