抗病毒藥物的臨床應(yīng)用課件

2019/3/4安醫(yī)大

第三十二章

抗病毒藥物

的臨床應(yīng)用

安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院

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本章節(jié)學(xué)習(xí)大綱

教學(xué)目的與要求：

了解抗病毒藥物發(fā)展歷史

掌握常用抗病毒藥的抗病毒譜及臨床應(yīng)用

掌握抗艾滋病病毒藥物分類及代表藥物

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第一節(jié)

抗病毒藥物概述

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一、概

述

病毒感染，特別是

“非典”的肆虐,已成為現(xiàn)代社會人們關(guān)注的一個沉重話題。有數(shù)據(jù)顯示，約60%的流行性傳染病是由病毒感染引起的。

抗病毒藥物的研究與開發(fā),自然成了醫(yī)藥界投資的熱點。乙肝免疫球蛋白、齊多夫定、拉米夫定、單克隆抗體、干擾素等一系列抗病毒藥品已成新寵。

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迄今，全世界已發(fā)現(xiàn)的病毒超過3000種,而且新的病毒還在不斷被發(fā)現(xiàn)。

2002年8月在巴黎召開的世界病毒學(xué)大會上,由國際病毒分類委員會提出的第7份報告收錄了3600多種病毒,其中使人類致病的病毒有1200多種，分為29個科，7個亞科，53個屬。

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上世紀(jì)80年代醫(yī)學(xué)家發(fā)現(xiàn)的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性極大、死亡率很高的傳染病。

1991年至今新發(fā)現(xiàn)的人類傳染性病毒有庚型肝炎病毒，人皰疹7、8型病毒，引起成人呼吸窘迫綜合征的SinNombre病毒，巴西出血熱Sabia病毒和委內(nèi)瑞拉出血熱Guanarito病毒等。

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常見病毒種類形態(tài)模式圖

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對病毒性疾病的治療至今

仍缺乏專屬性強(qiáng)的藥物！

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二、常用抗病毒藥物－國內(nèi)外研究方向和熱點

（１）利用病毒復(fù)制過程中病毒基因組所需的關(guān)鍵性酶，如ＨＩＶ逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白合成酶和整合酶作為靶點篩選新藥。

（2）開發(fā)反義寡核苷酸藥物，對病毒基因組某一片段進(jìn)行核苷酸測序，然后合成其對應(yīng)的反義寡核苷酸，可用于抑制病毒的復(fù)制。

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二、常用抗病毒藥物－國內(nèi)外研究方向和熱點

（3）尋找和發(fā)現(xiàn)病毒新受體，合成其抑制劑，可干擾病毒顆粒與受體細(xì)胞的融合及穿透細(xì)胞膜侵入宿主細(xì)胞。

（4）以病毒顆粒的表面抗原為靶點，合成新的抑制劑。

（5）采用構(gòu)效分析設(shè)計新化合物，再用組合化學(xué)制備一系列衍生物，最后選定特異性酶進(jìn)行高通量的篩選。

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二、常用抗病毒藥物－作用機(jī)理

抗病毒藥物的作用機(jī)理就是通過阻斷病毒復(fù)制過程中的某個環(huán)節(jié)，達(dá)到抑制病毒繁殖，控制病毒感染的發(fā)生和發(fā)展之目的。

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二、常用抗病毒藥物－類型

臨床上常用的藥物主要有如下幾類：

?抑制病毒復(fù)制的抗病毒藥

?增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的免疫調(diào)節(jié)劑

?針對臨床癥狀的止咳、鎮(zhèn)痛、解熱和消炎等治療藥

?防止繼發(fā)感染的抗感染藥

?預(yù)防病毒感染的疫苗及阻斷病毒傳播的消毒藥等。

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二、常用抗病毒藥物－作用靶點

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?【藥理作用】

本品能特異性地抑制

甲型流感病毒，干擾病毒進(jìn)入細(xì)胞，阻止病毒核酸的釋放和抑制病毒裝配，從而影響病毒的復(fù)制。

?【臨床應(yīng)用】

本品主要用于甲型流感的防治，對乙型流感無效。

?【不良反應(yīng)及防治】視網(wǎng)膜炎、周圍水腫、直立性低血壓、充血性心力衰竭和尿潴留等。停藥后上述癥狀可迅速消失。嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)用毒扁豆素可暫時逆轉(zhuǎn)。

金剛烷胺（Amantadine）

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碘苷（idoxuridine,IDUR,皰疹凈）

?【藥理作用】

IDUR可同時作用于病毒和宿主細(xì)胞的DNA，通過競爭性地抑制DNA合成酶，從而抑制病毒特別是皰疹病毒和水痘病毒的復(fù)制。

?【臨床應(yīng)用】

本品僅適用于單純皰疹病毒(HSV)的局部感染，如HSV角膜炎、結(jié)膜炎等。

?【不良反應(yīng)】

局部用藥可致眼部刺痛、眼瞼水腫，偶有過敏、畏光，皮膚輕度燒灼感，偶有皮疹。

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?【藥理作用】人工合成的嘌呤類抗病毒藥，抑制HSV的DNAP，對細(xì)胞的αDNAP也有輕度抑制作用。

?【臨床應(yīng)用】

HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治療，對HBV也有作用。主要用于單純皰疹病毒感染

和免疫缺陷患者的水痘帶狀皰疹病毒感染

?【不良反應(yīng)】一過性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血壓、頭痛、惡心等。不能與青霉素、丙磺舒、頭孢菌素合

用，以免增加毒性。

阿昔洛韋（Aciclovir，無環(huán)鳥苷，Zivirax）

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?【藥理作用】為第二代核苷類似藥，口服后迅速吸收轉(zhuǎn)化為有抗病毒活性的潘昔洛韋（Penciclovir），生物利用度達(dá)77%，有抑

制HBVDNAP的活性，但對細(xì)胞聚合酶的親和力小。

?【臨床應(yīng)用】HBV感染，對HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ及VZV均有作用。

?【不良反應(yīng)】乏力、惡心、頭痛、腹部不適等

泛昔洛韋（Famciclovir）

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?【藥理作用】能對抗所有皰疹病毒，尤其對CMV有強(qiáng)烈抑制作用。

?【臨床應(yīng)用】艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染

?【不良反應(yīng)】骨髓抑制，肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，靜脈炎和局部疼痛等。動物實驗有致畸、致癌和致突變。

更昔洛韋（Ganciclovir，丙氧鳥苷）

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?【藥理作用】為焦磷酸鹽衍生物，可與病毒RNA多聚酶的焦磷酸鹽解離部位結(jié)合，因而抑制病毒生長，也可非競爭性地抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒。

?【適應(yīng)證】主要用于艾滋病患者細(xì)胞肥大性鼻炎，也可用于HSV、EBV、VZV等感染。

?【不良反應(yīng)】可引起多系統(tǒng)不良反應(yīng)，宜慎用。

膦甲酸鈉

（Foscarnetsodium）

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?【藥理作用】

本品為鳥苷類似物。進(jìn)入細(xì)胞后磷酸化為三氮唑核苷單磷酸，能競爭性的抑制多種細(xì)胞酶，阻斷鳥苷單磷酸的合成，因而抑制多種RNA、DNA病毒的復(fù)制。其抗病毒譜較廣，體外對甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型腦炎病毒、流行性出血熱病毒等均有抑制作用。

利巴韋林（病毒唑，Ribavirin,Virazole）

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?【臨床應(yīng)用】①作為氣霧劑用于幼兒呼吸道合胞病毒肺炎，但價貴，操作不便，并不實用，氣霧劑不推薦用于成人；

②本品靜滴或口服治療拉沙熱或流

行性出血熱(具腎病綜合征或肺炎表現(xiàn)者)；

③本品口服聯(lián)合干擾素a-2b可用于治療慢性丙型肝炎的治療。

?【不良反應(yīng)】

長期大量應(yīng)用可引起血管外溶血、骨髓抑制，為可逆性。

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有α、β、γ三種類型，分別有人白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生；各含有氨基酸165～166個（α）、166個（β）、143個（γ）。在同種細(xì)胞中具有廣泛抗病毒活性。

干擾素（Interferon,IFN）

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?干擾素【藥理作用】機(jī)理

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?

IFN作用于細(xì)胞后，可產(chǎn)生鈧病毒蛋白，干擾mRNA信息的傳遞，使病毒核酸合成產(chǎn)生障礙，終止其復(fù)制。

?

用基因工程制成的干擾素稱基因重組干擾素（Re-combinantInterferon,rIFN）

?

在三種INF中，以INFγ免疫調(diào)節(jié)作用最強(qiáng)，INFα次之，INFβ最弱。常用α干擾素。

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?INFα（或αINF）有20余種亞型，如我國常用的α1b型（賽若金）、α2a型（因特芬、羅擾素）、α2b型（安福隆、安達(dá)芬、干擾能）、HuIFN（仙臺病毒誘導(dǎo)的，惠福仁），混合α亞型（干復(fù)津）等。Β和γ干擾素?zé)o亞型。

?各亞型間抗病毒效果無明顯差別。

?影響干擾素療效的是干擾素中和抗體。

α干擾素

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?【臨床應(yīng)用】慢性乙型和丙型病毒性肝炎艾滋病合并卡波濟(jì)肉瘤

?【不良反應(yīng)】主要有發(fā)熱、頭痛、乏力等流感樣癥狀，少數(shù)有高熱、皮疹、白細(xì)胞和血小板減少、脫發(fā)

等。停藥后一般可恢復(fù)。

α干擾素

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第二節(jié)

抗艾滋病病毒藥物

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TheLifeCycleOfHIV2019/3/4安醫(yī)大

抗病毒治療

是關(guān)鍵！

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抗病毒治療HAART的目標(biāo)

病毒學(xué)目標(biāo)

最大程度地減少病毒載量將其維持在不可檢測水平，且時間越長越好。

免疫學(xué)目標(biāo)

維持免疫功能獲得免疫功能重建和/或部分免疫重建。

終極目標(biāo)

延長生命并提高生活質(zhì)量。

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抗病毒治療時機(jī)選擇

?由于抗病毒藥物的副作用和療效原因，并非在任何情況下感染者都應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療。

?急性感染期病人HIV血清陽轉(zhuǎn)6個月之內(nèi)和所有出現(xiàn)艾滋病臨床癥狀的患者應(yīng)給予抗病毒治療。

?對于無癥狀期感染者，其抗病毒治療時機(jī)須參照CD4+T細(xì)胞計數(shù)及病毒載量綜合判定。一般CD4<200/ul和/或出現(xiàn)艾滋病指征性癥狀(如卡氏肺囊蟲肺炎等)時，就應(yīng)該開始規(guī)范的抗病毒治療。CD4在200-350/ul之間，參考病毒載量水平。

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抗艾滋病病毒藥物分類

核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

蛋白酶抑制劑

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齊多夫定（Zidovudine，ZDV；又名疊氮胸苷，AZT）

去羥肌苷（2',3'-dideoxyinosine,ddI）

扎西他濱（雙去氧胞苷2',3'-dideoxycytidine,ddC）

司他夫定（Stavudine,3'-deoxy-2',3'-didehydrothymidine,d4T）

拉米夫定（Lamivudine,3TC）

核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

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?本品為1987年FDA批準(zhǔn)上市的第一個治療艾滋病有效藥物。

?本品進(jìn)入宿主細(xì)胞后，因細(xì)胞中酶的作用轉(zhuǎn)化成活性型三磷酸齊多夫定，后者競爭性抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA的合成、運(yùn)送和整合至宿主細(xì)胞核，而抑制病毒復(fù)制。

?本品為各期艾滋病患者包括3個月以上嬰兒的首選藥物。

?主要不良反應(yīng)為抑制骨髓，患者可出現(xiàn)貧血、粒細(xì)胞減低，但對巨核細(xì)胞影響小。

?不能與醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰

松、嗎啡、磺胺藥、阿昔洛韋、丙磺舒聯(lián)合應(yīng)用。

齊多夫定（Zidovudine，ZDV；又名疊氮胸苷，AZT）

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?本品在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕坞p去氧腺苷(ddA)，對HIV逆轉(zhuǎn)錄酶起競爭性抑制作用，抑制病毒DNA的合成，減少HIV對未感染細(xì)胞的擴(kuò)散。

?本品對齊多夫定耐藥的HIV病毒株仍有作用。

?主要適用于不能耐受齊多夫定或在應(yīng)用齊多夫定過程中產(chǎn)生耐藥性或病情反見惡化的艾滋病患者。

?主要不良反應(yīng)為胰腺炎(6％)、周圍神經(jīng)病變（20％）

?本品應(yīng)與其他抗HIV藥物聯(lián)合用于HIV感染患者的治療。

去羥肌苷（2',3'-dideoxyinosine,ddI）

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?為另一具抗HIV活性的核苷類似物，亦為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，但作用較ddI強(qiáng)。

?本品在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕稳姿醖dC，與細(xì)胞內(nèi)的三磷酸去氧胞嘧啶核苷競爭病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA的合成。

?本品與齊多夫定在體外有相加或協(xié)同抗病毒作用。可與其他抗HIV藥聯(lián)合用于HIV感染者的治療。

?不良反應(yīng)多見，主要的嚴(yán)重毒性反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變引起的劇痛。

扎西他濱（雙去氧胞苷2',3'-dideoxycytidine,ddC）

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?

人工合成的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，阻止HIV感染新的細(xì)胞，可通過血腦屏障，對抗AZT的病毒仍敏感，對骨髓抑制較小。與蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效。

?適應(yīng)證：HIV感染

?劑

量：體重>60kg者予4mg口服，2次/d；<60kg則劑量減

半。

?副作用：溶血、肝功能損害、末梢神經(jīng)炎、胰腺炎

司他夫定（Stavudine,3'-deoxy-2',3'didehydrothymidine,d4T）

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?本品亦為核苷類似物，具有抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶作用，因而延緩病毒復(fù)制。

?本品對乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。

?本品與齊多夫定聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究證實患者經(jīng)治療后血中病毒量顯著減少、CD4細(xì)胞計數(shù)增加，其療效優(yōu)于任何其他聯(lián)合治療方案，且作用可持續(xù)達(dá)2年之久。

?不良反應(yīng)少見。

拉米夫定（Lamivudine,3TC）

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洛布卡韋

（Lobucavir）

阿地福韋

（Adefovir）

FIC

國外Ⅱ期臨床試驗認(rèn)為上述藥抗病毒活性強(qiáng)，停藥后HBVDNA持續(xù)陰性率高。

正在研制的核苷類似物

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Nevirapine和Pyridinone

兩者均可直接抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，對AZT耐藥株有效；對HIV-2無作用，易產(chǎn)生耐藥性。

非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

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Ritonavir