芳酸類非甾體抗炎藥物的分析課件

芳酸類非甾體抗炎藥物的分析2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第六章芳酸類非甾體抗炎藥物的分析非甾體抗炎藥（NosteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）是一類不含有甾體骨架的抗炎藥，多數(shù)具有芳酸基本結(jié)構(gòu)。本章主要講芳酸類NSAIDs，同時講一下尼美利舒和對乙酰氨基酚。甾體結(jié)構(gòu)：2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第一節(jié)典型芳酸類非甾體抗炎藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、典型藥物與結(jié)構(gòu)特點2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)酸性酸性光譜特性2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)酸性酸性光譜特性基團(tuán)特性2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)酸性2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)酸性光譜特性2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)水解光譜特性2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)其它非甾體類抗炎藥水解光譜特性2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第二節(jié)鑒別試驗依據(jù)藥物理化性質(zhì)，可展開一系列鑒別方法一、與三氯化鐵反應(yīng)顯色阿司匹林：紫堇色雙水楊酯：紫色二氟尼柳：深紫色均通過產(chǎn)生水楊酸與三氯化鐵反應(yīng)顯色水楊醛反應(yīng)2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第二節(jié):鑒別試驗對乙酰胺基酚與三氯化鐵顯藍(lán)紫色顯玫瑰紅色顯淡紫色酚羥基反應(yīng)2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第二節(jié):鑒別試驗二、縮合反應(yīng)顯色二苯甲酮結(jié)構(gòu)2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第二節(jié):鑒別試驗三、重氮化-偶合反應(yīng)對乙酰氨基酚具有潛在芳伯氨基，在酸性條件下反應(yīng)可生成對氨基酚，再與亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)，之后再與堿性β-萘酚偶合生成紅色偶氮化合物。水解反應(yīng)產(chǎn)生芳伯胺芳伯胺重氮化偶合反應(yīng)2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析重氮化-偶合反應(yīng)貝諾酯橙紅色第二節(jié):鑒別試驗2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析四、氧化反應(yīng)甲芬那酸＋H2SO4

深藍(lán)色△黃色并產(chǎn)生綠色熒光隨即變?yōu)樽鼐G色第二節(jié):鑒別試驗2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析五、水解反應(yīng)第二節(jié):鑒別試驗阿司匹林白色水楊酸醋酸氣味2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第二節(jié):鑒別試驗六、特征元素反應(yīng)分子中含有氯、硫等元素可以轉(zhuǎn)化為氯化物或硫化物進(jìn)而進(jìn)行鑒別。七、光譜法1、UV2、IR2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析IR：阿司匹林-COOH-OH-COOHPh-C鄰位取代Ph第二節(jié):鑒別試驗2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析N-HO-HN-HPh:C=C芳胺酚第二節(jié):鑒別試驗2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第二節(jié):鑒別試驗八、色譜法供試品保留時間對照品保留時間2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第三節(jié)特殊雜質(zhì)及其檢查法一、阿司匹林和雙水楊酯生產(chǎn)工藝ASA副產(chǎn)物水楊酸雙水楊酯2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析HPLC法淡黃、紅棕、深棕色第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法其它有關(guān)物質(zhì)醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯HPLC法2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析二、甲芬那酸中2,3二甲基苯胺的檢查第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法甲芬那酸GC法2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析三、二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查TLCHPLC所謂物質(zhì)A和物質(zhì)B的檢查是采用自身對照法進(jìn)行檢查的相同藥物,不同濃度,相互比較,主點限量第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析四、萘普生的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件雜質(zhì)限量第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析五、對乙酰氨基酚中氨基酚和對氯苯乙酰胺第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法HPLC2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析一、酸堿滴定法(Acid-basetitrationmethod)苯甲酸pKa4.20水楊酸pKa2.98酸性較強羧酸鄰位-OH，吸電子基團(tuán)，使酸性增加；分子內(nèi)氫鍵，更增加了其極性直接滴定：Aspirin、丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)苯甲酸(Ch.P等)均采用本法。第四節(jié)含量測定2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析1.直接滴定法乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定過程易水解中性乙醇：對指示劑(酚酞)而言為中性，可消除滴定誤差pKa3~6

的藥物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定pKa6~9

的藥物要用非水溶液滴定法若SA不合格，不宜采用本法第四節(jié):含量測定2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析本品在甲醇、乙醇及水中極微溶或者幾乎不溶，在丙酮中微溶。所以Chp使用定量過量的氫氧化鈉滴定液溶解后，再用鹽酸滴定液回滴剩余的氫氧化鈉。烯醇式結(jié)構(gòu):酸性為什么氫氧化鈉能溶解之？第四節(jié):含量測定2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析2.水解后剩余滴定法(Residualtitrationafterhydrolysis)取本品約1.5g，精密稱定，準(zhǔn)確加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，緩緩煮沸10min，放冷，以酚酞為指示劑，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相當(dāng)于45.04mg的C9H8O4。USP32-NF27第四節(jié):含量測定2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析滴定度滴定度濃度待測物反應(yīng)系數(shù)滴定液物反應(yīng)系數(shù)滴定液物摩而質(zhì)量空白反應(yīng)體積樣品測定消耗體積樣品稱重量第四節(jié):含量測定2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析3.兩步滴定法(Two-steptitration)Aspirin片枸櫞酸Citricacid酒石酸Trataricacid水解產(chǎn)物水楊酸SAHAc第四節(jié):含量測定第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc

第二步：水解后剩余滴定2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析

取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于阿司匹林0.3g)，置錐形瓶中，加中性乙醇(對酚酞指示劑顯中性)20ml，振搖使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至顯粉紅色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加熱15min，并時時振搖，迅速放冷至室溫，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml的NaOH液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。第四節(jié):含量測定2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析空白消耗樣測消耗校正因數(shù)滴定度片劑規(guī)格第四節(jié):含量測定2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析二、非水溶液滴定法吡羅昔康第四節(jié):含量測定2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析三、UV法1.直接UV法2.離子交換-UV法氯貝丁酯在226nm的波長處有最大吸收，但對氯酚等有關(guān)物質(zhì)亦有吸收，干擾UV法的測定。根據(jù)氯貝丁酯為酯結(jié)構(gòu)，不能發(fā)生電離，而有關(guān)物質(zhì)可發(fā)生酸性解離的性質(zhì)差異，采用陰離子交換色譜分離后，采用UV法測定。第四節(jié):含量測定2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析3.CPC-UV法(ColumnPartitionChromatography)利用固定相酸堿性的不同進(jìn)行分離利用藥物和固定相起化學(xué)反應(yīng)而進(jìn)行分離利用生成離子對進(jìn)行層析分離單純靠選擇流動相進(jìn)行分離200~300mm60mm4mm22mm層析柱玻棉壓榨棒350mm21mm擔(dān)體：硅藻土(Celite545)固定相：一定pH的緩沖水溶液流動相：與水不相混溶的有機(jī)溶劑(洗脫前必須先用水飽和)第四節(jié):含量測定2023/6/5芳酸類非甾體抗炎藥物的分析例：ASA測定供試液制備洗脫：5,25mlCHCl3相繼洗脫，棄去CHCl3；用10ml冰HAc-CHCl3(1→50)洗脫，再用85ml冰HAc-CHCl3(1→100)洗脫，收集洗脫液并冰HAc-CHCl3(1→100)稀釋至100ml。測定：280nm空白：CHCl3①NaHCO3使ASA和SA成鹽保留于柱上用CHCl3洗脫的目的：去除中性或堿性雜質(zhì)②冰HAc酸化的目的：使ASA游離，易被CHCl