生物醫(yī)學(xué)材料與生物體間的相互作用課件

四、生物醫(yī)學(xué)材料引起的感染、鈣化和腫瘤

(Infection,CancerandCalcificationcausedbyBiomedicalmaterials)

1醫(yī)學(xué)ppt生物醫(yī)學(xué)材料植入體內(nèi)對(duì)宿主人

體的影響是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的病理

過程。其中感染、鈣化和腫瘤這

些現(xiàn)象的臨床意義極其重要。2醫(yī)學(xué)ppt

（一）感染

3醫(yī)學(xué)ppt感染是植入材料在臨床上最常見的主要并發(fā)癥之一，植入患者的大約１％～１０％發(fā)生感染。4醫(yī)學(xué)ppt在美國(guó)，每年因使用高分子材料引起的感染已超過８５萬(wàn)例。5醫(yī)學(xué)ppt對(duì)植入感染機(jī)理還缺乏了解，因此預(yù)防和處理由植入引起的膿毒敗血癥還依然只能靠臨床經(jīng)驗(yàn)。

6醫(yī)學(xué)ppt表３-４一些植入術(shù)后感染率的臨床統(tǒng)計(jì)

植入高分子替代物手術(shù)名稱感染率（％）

使用含抗菌素骨水泥固定的全關(guān)節(jié)置換手術(shù)１～４

心臟瓣膜置換術(shù)１～４

人工血管置換術(shù)１～６

心臟起搏器植入術(shù)１～２

7醫(yī)學(xué)ppt材料植入體內(nèi)或與人體組織血液接觸可通過以下途徑引起感染。8醫(yī)學(xué)ppt

植入手術(shù)過程中，對(duì)上皮和粘膜屏障的損傷，給微生物提供了進(jìn)入血液循環(huán)和深部組織的途徑。9醫(yī)學(xué)ppt在生產(chǎn)或植入過程中，由于污染了無(wú)菌材料，從而使微生物不可避免地進(jìn)入患者體內(nèi)。10醫(yī)學(xué)ppt植入物本身具有很強(qiáng)的加重組織感染的易感性。11醫(yī)學(xué)ppt

細(xì)菌或其它微生物進(jìn)入體內(nèi)組織的正常反應(yīng)包括有巨噬細(xì)胞自由遷移到感染部位和炎癥細(xì)胞相繼發(fā)生作用。植入的材料通過限制巨噬細(xì)遷移到感染組織，從而阻斷抗感染生理過程，也有可能是從植入物中釋放可溶性成份或表面—介質(zhì)間相互作用，干擾巨噬細(xì)胞的殺菌機(jī)制。12醫(yī)學(xué)ppt重要的是植入物周圍高密度纖維組織包膜形成后可起機(jī)械性屏障作用，阻止巨噬細(xì)胞遷移到界面，使得細(xì)菌在植入物附近存活下來。通過消除宿主的防御機(jī)制,植入物部位的壞死組織將使感染浸入和擴(kuò)散。13醫(yī)學(xué)ppt有可能由于植入物對(duì)不同微生物的吸附和炎癥反應(yīng)有差異，使得引起感染的能力隨植入材料化學(xué)性能不同而有很大差別。14醫(yī)學(xué)ppt形態(tài)也與感染有關(guān)，單纖維材料似乎比有孔或復(fù)合纖維材料具有更強(qiáng)的抗感染能力。15醫(yī)學(xué)ppt在植入物引起感染的過程中，補(bǔ)體與材料的相互作用是否起作用或起多大作用還不在清楚。16醫(yī)學(xué)ppt有可能起抑制作用，也有可能起加重作用。例如，當(dāng)激活作用增強(qiáng)時(shí)，產(chǎn)生更多的Ｃ２ａ和Ｃ５a，這些產(chǎn)物能增加多核細(xì)胞在植入物部位的濃度，起到抑制局部的炎癥反應(yīng)。17醫(yī)學(xué)ppt

（二）鈣化

18醫(yī)學(xué)ppt生物醫(yī)學(xué)材料表面形成鈣化常使材料喪失功能，使植入失敗。19醫(yī)學(xué)ppt生物體內(nèi)產(chǎn)生的病理鈣化有兩種，一種為轉(zhuǎn)移性鈣化，另一種為營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化。20醫(yī)學(xué)ppt轉(zhuǎn)移性鈣化是由于組織中鈣含量都是正常的，也就是說不會(huì)有轉(zhuǎn)移性鈣化產(chǎn)生，所以在血泵上形成的鈣化屬于營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化。21醫(yī)學(xué)ppt鈣化現(xiàn)象尤其是在植入者（宿主）較年輕時(shí)易發(fā)生，在兒童中發(fā)生率更高。22醫(yī)學(xué)ppt營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化無(wú)論在兒童還是在成人皆可產(chǎn)生。23醫(yī)學(xué)ppt按鈣化的形成因素可將鈣化分成兩種：一種是內(nèi)源性鈣化，第二種是外源性鈣化。24醫(yī)學(xué)ppt所謂內(nèi)源性鈣化是指材料本身的因素所引起的鈣化。外源性鈣化則是指材料以外的因素如血細(xì)胞等所引起的鈣化。25醫(yī)學(xué)ppt材料與血液接觸后，其表面會(huì)有多種細(xì)胞的沉積，這些細(xì)胞在這些區(qū)域沉積很長(zhǎng)一段時(shí)間后，細(xì)胞就會(huì)死亡，局部的pH值就會(huì)改變，從而吸附鈣質(zhì)，首先形成無(wú)定形磷酸鈣鹽，隨后轉(zhuǎn)變成結(jié)晶型磷酸鈣，最后形成羥基磷灰石。這就是鈣化產(chǎn)生的一個(gè)基本過程。26醫(yī)學(xué)ppt在這一過程中存在有許多影響因素，例如機(jī)械運(yùn)動(dòng)。機(jī)械運(yùn)動(dòng)不是原發(fā)性因素而只是個(gè)繼發(fā)性因素，只是加速了材料表面鈣化的過程，亦即在有應(yīng)力存在處先發(fā)生鈣化。再如材料表面潛在的一些缺陷也會(huì)加速鈣化的發(fā)生，如折疊也對(duì)鈣化產(chǎn)生影響，凝血也可加速鈣化的產(chǎn)生。27醫(yī)學(xué)ppt對(duì)于人工血管來說，因纖維編織表面易吸附細(xì)胞更易形成鈣化。如果材料易吸附細(xì)胞且吸附得較厚，則由于底層細(xì)胞供氧不足而先壞死，繼而產(chǎn)生鈣化。28醫(yī)學(xué)ppt以上所討論的這些因素都是加速鈣化的因素，而非真正導(dǎo)致鈣化的原因。體液方面的因素如鈣、磷含量、成骨素、脂質(zhì)和脂蛋白的水平也是加速鈣化的原因。29醫(yī)學(xué)ppt抗血小板聚集的藥物可防止血小板在材料或血泵表面的聚集。從這一點(diǎn)看，這類藥物肯定在防鈣化方面有一定的作用。30醫(yī)學(xué)ppt

在人工心瓣上常用表面活性劑處理，效果較好。這可能是表面活性劑防止了細(xì)胞在材料表面的粘附。31醫(yī)學(xué)ppt近年有人認(rèn)為，在局部使用鈣通道阻滯劑可防止鈣化。但一般說來這可能對(duì)防止內(nèi)源性鈣化有用，而對(duì)防止外源性鈣化不起作用。32醫(yī)學(xué)ppt最后有一點(diǎn)值得注意，雖然心血管系統(tǒng)和軟組織植入材料的礦物化是不需要的，但植入物刺激的鈣化對(duì)某些牙科、矯形、上頜面和耳鼻喉的應(yīng)用是有益的。33醫(yī)學(xué)ppt

（三）腫瘤

34醫(yī)學(xué)ppt生物醫(yī)學(xué)材料的致癌性是一個(gè)在應(yīng)用上引人注目的問題。盡管多年的臨床試驗(yàn)以及一些用之有效的人工器官的使用過程中很少發(fā)生腫瘤，但是一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤的發(fā)生瘺見不鮮。35醫(yī)學(xué)ppt最近報(bào)道的病例有金屬矯形植入物和合成纖維人工血管周圍發(fā)生肉瘤性損傷。36醫(yī)學(xué)ppt還有一些病例報(bào)道，１９年前植入胸膜外壓迫結(jié)核肺腔的聚甲基丙烯酸酯球引起骨外軟組織部位的軟骨肉瘤，在肌肉間注入鐵的部位發(fā)生腫瘤，以及人工指關(guān)節(jié)中硅擴(kuò)散到腋窩淋巴結(jié)而誘發(fā)的惡性淋巴瘤。僅從腫瘤和植入物部位的關(guān)系還不能證明其發(fā)病的相關(guān)性。37醫(yī)學(xué)ppt植入物引起的癌變通常發(fā)生較晚，７５％以上是在植入１５年后發(fā)生，而且在人體內(nèi)的腫瘤絕大多數(shù)具有較長(zhǎng)的潛伏期。38醫(yī)學(xué)ppt分析大量臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步弄清了一些問題：

39醫(yī)學(xué)ppt１.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明引起惡性腫瘤的原因與埋入材料的外形有關(guān)。

40醫(yī)學(xué)ppt粉末狀或海綿狀的材料幾乎不會(huì)發(fā)生惡性腫瘤，纖維狀的材料也很少發(fā)生，只有片狀材料才容易發(fā)生。且片狀材料，還與埋植的方法有關(guān)，連續(xù)放置的片要比打孔放置的片，惡性腫瘤的發(fā)生率要高得多，而且和孔的大小及數(shù)量有關(guān)。41醫(yī)學(xué)ppt當(dāng)植入材料表面變粗糙或變軟時(shí)，腫瘤的潛伏期延長(zhǎng)，但發(fā)病率并不降低。42醫(yī)學(xué)ppt因此初步認(rèn)為植入物表面的連續(xù)性是誘發(fā)腫瘤的先決條件，而且材料表面的也影響誘變率。43醫(yī)學(xué)ppt

２實(shí)驗(yàn)觀察明確了腫瘤發(fā)生率和組織反應(yīng)后形成的纖維組織包膜的厚度及成熟度有直接關(guān)系。而與激活的細(xì)胞炎癥反應(yīng)程度呈反比關(guān)系。

44醫(yī)學(xué)ppt３被致癌物質(zhì)污染或在生物老化過程中釋放致癌物質(zhì)的高分子材料，埋植在動(dòng)物內(nèi)會(huì)引起惡性腫瘤。45醫(yī)學(xué)ppt

４現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明植入物引起腫瘤的基本發(fā)展過程為：（１）在植入物的急性反應(yīng)過程中

發(fā)生細(xì)胞增生和組織浸潤(rùn)。（２）在植入物周圍形成一個(gè)界線分明的纖維組織包膜。（３）

組織反應(yīng)靜止期，即與植入物接觸的巨噬細(xì)胞處于潛伏狀態(tài)和吞噬功能失活期，腫瘤前體細(xì)

胞與植入物表面直接接觸。（４）腫瘤前體細(xì)胞最終成熟為癌變細(xì)胞。（５）肉瘤性增生。46醫(yī)學(xué)ppt

這個(gè)過程表明，腫瘤潛在性的最初獲得和決定腫瘤特征并不取決于敏感細(xì)胞和植入物之間的直接物理或化學(xué)作用，而與植入物包膜中營(yíng)養(yǎng)血管減少，同材料接近部分的組織細(xì)胞的新陳代謝受阻，與體液直接代謝的營(yíng)養(yǎng)和氧都不夠充分，以及持續(xù)經(jīng)受異物刺激，引起細(xì)胞異常

性分化，造成突變有關(guān)。47醫(yī)學(xué)ppt

不要采用連續(xù)相鄰的片狀材料埋植法，避免材料外包膜的增厚，不使材料與生物體組織因有間隙而發(fā)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)，材料的存在要使周圍組織的生態(tài)盡量不受影響，材料不溶解出有刺激性的，乃至有毒的物質(zhì)來。48醫(yī)學(xué)ppt

五、生物醫(yī)學(xué)材料對(duì)人體補(bǔ)體系統(tǒng)的激活

49醫(yī)學(xué)ppt生物醫(yī)學(xué)材料導(dǎo)致產(chǎn)生一系列的全身免疫反應(yīng)，包括體液反應(yīng)和細(xì)胞反應(yīng)。其中，體液反應(yīng)包括凝血系統(tǒng)的激活、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活、激肽系統(tǒng)的激活、溶纖系統(tǒng)的激活等。50醫(yī)學(xué)ppt

（一）人體補(bǔ)體系統(tǒng)簡(jiǎn)介

51醫(yī)學(xué)ppt人體補(bǔ)體系統(tǒng)是由２０多種血漿蛋白組成的。如果以Ｃ來表示補(bǔ)體，則可用Ｃ１（Ｃ１ｑ，Ｃ１ｒ，Ｃ１ｓ，３個(gè)亞單位）、c４、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９來表示９個(gè)主要的補(bǔ)體組分。補(bǔ)體組分在血液中通常是以非活化的分子形式存在的。當(dāng)血液與適當(dāng)?shù)耐鈦泶碳の锵嘟佑|后，這些非活性的分子就會(huì)被酶裂解成為具有生物活性的蛋白及多肽。

52醫(yī)學(xué)ppt

補(bǔ)體系統(tǒng)的激活有兩條途徑，分別稱為經(jīng)典激活途徑及旁路激活途徑。經(jīng)Ｃ１激活開始，按上述順序活化的途徑稱經(jīng)典激活途徑。這一典型的激活途徑始于免疫復(fù)合物與Ｃ１的結(jié)合。隨后，經(jīng)經(jīng)典途徑成份Ｃ１，Ｃ４和Ｃ２進(jìn)行裝配組合和被酶裂解。旁路途徑激活則是繞過Ｃ１、Ｃ４、Ｃ２而從Ｃ３開始的故稱為旁路。53醫(yī)學(xué)ppt

（二）生物醫(yī)學(xué)材料對(duì)補(bǔ)體的激活

54醫(yī)學(xué)ppt

人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行體外循環(huán)如心肺旁路、血液透析以及膜式血漿分離時(shí)，都會(huì)引起補(bǔ)體的激活，釋放出炎癥介質(zhì)如Ｃ３ａ、Ｃ５ａ。血液與透析膜或其它高分子材料接觸時(shí)會(huì)引起補(bǔ)體系統(tǒng)的旁路激活。

55醫(yī)學(xué)ppt

這一激活過程的關(guān)鍵一步是Ｃ３與材料表面發(fā)生共價(jià)鍵合。由于Ｃ３分子上帶有含碘酸酯基團(tuán)的活性位，磺酸酯基團(tuán)可與材料表面的親核基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)。因此，材料表面帶在羥基或胺基的基團(tuán)可促使Ｃ３在材料表面的沉積而激活補(bǔ)體。

56醫(yī)學(xué)ppt

補(bǔ)體被激活，Ｃ３分子被酶分解成低分子量的Ｃ３ａ多肽片斷和Ｃ３ｂ本體片斷。Ｃ３ｂ與活性表面結(jié)合而Ｃ３ａ則進(jìn)入體液中。隨后，Ｃ５被活化，Ｃ５活化后產(chǎn)生的Ｃ５ａ糖多肽進(jìn)入體液中，而Ｃ５b則結(jié)合在材料表面的c３ｂ上。

57醫(yī)學(xué)ppt

有的研究者發(fā)現(xiàn)，高分子材料也可引起補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典途徑激活。編織的滌綸人工血管植入人體后可通過經(jīng)典途徑和旁路途徑引起補(bǔ)體的激活。滌綸可引起人體產(chǎn)生顯著水平的Ｃ４ａ，而Ｃ４a只有在經(jīng)典途徑的補(bǔ)體激活時(shí)才產(chǎn)生。

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表面帶有胺基、羧基、氰基或酚基的聚合物，其表面可吸附免疫球蛋白，通過表面吸附的免疫球蛋白而引起經(jīng)典途徑的補(bǔ)體激活。

59醫(yī)學(xué)ppt

許多酸性聚合物如聚肌苷酸、硫酸葡聚糖及硫酸纖維素等可直接通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體而不需免疫球蛋白的參與。

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（三）補(bǔ)體激活對(duì)人體的影響

61醫(yī)學(xué)ppt

補(bǔ)體激活會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生何種影響呢？第一個(gè)就是過敏反應(yīng)。62醫(yī)學(xué)ppt

在透析時(shí)還觀察到血氧下降，這由于大量的嗜中性白細(xì)胞聚集于肺毛細(xì)血管中，影響到肺泡的換氣功能，因而出現(xiàn)缺氧現(xiàn)象。63醫(yī)學(xué)ppt短暫的低血壓，這可能是由白細(xì)胞在肺中的聚集而增加了肺循環(huán)的壓力，使得肺血流減少，

因此回到左心房的血液減少，體循環(huán)的血壓就降低，經(jīng)過一段時(shí)間后，白細(xì)胞回復(fù)正常，肺血流增加，血壓即升高。64醫(yī)學(xué)ppt

慢性并發(fā)癥，如易感染，高的惡性腫瘤發(fā)生率，軟組織鈣化，特別是肺細(xì)胞的纖維化、鈣化及動(dòng)脈硬化。與反復(fù)使用透析膜而對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)機(jī)能產(chǎn)生的影響有關(guān)。

65醫(yī)學(xué)ppt

植入物表面吸附的大量的白細(xì)胞也是由于補(bǔ)體激活的緣故，當(dāng)補(bǔ)體系統(tǒng)被材料激活后，產(chǎn)生的Ｃ３ｂ結(jié)合在材料表面，３ｂ起到了白細(xì)胞粘附的調(diào)理素作用，從而導(dǎo)致嗜中性細(xì)胞在材料表面的粘附。

66醫(yī)學(xué)ppt

心血管植入物中凝塊增大而產(chǎn)生的血栓亦可歸因于白細(xì)胞在材料表面的粘附。

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（四）補(bǔ)體激活預(yù)防辦法

68醫(yī)學(xué)ppt由于材料表面的基團(tuán)性質(zhì)及數(shù)量在補(bǔ)體系統(tǒng)激活中起了決定的作用，因此減少材料表面可能與Ｃ３ｂ結(jié)合基團(tuán)的數(shù)量，則可在一定程度上減少補(bǔ)體的激活。69醫(yī)學(xué)ppt

另一種方法將補(bǔ)體激活產(chǎn)生的Ｃ３ａ（分子量約９０００）及Ｃ５ａ（分子量１１０００）在血液凈化治療過程中移除出體外，這樣雖然材料導(dǎo)致補(bǔ)體激活，但補(bǔ)體激活導(dǎo)