藥理學(xué)-第8章-抗高血壓藥物課件

抗高血壓藥

（antihypertensivedrugs）高血壓的定義、分類我國修訂的高血壓定義，與國際上高血壓治療指南的基本一致。即定義為：未服抗高血壓藥情況下，收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHgWHO/ISH將高血壓分為1、2、3級將臨界高血壓列為1級亞組將收縮壓≥140mmHg和舒張壓<90mmHg單獨列為單純性收縮期高血壓將收縮壓140-149mmHg，舒張壓<90mmHg列為臨界性單純性收縮期高血壓高血壓的流行病學(xué)高血壓患者約1.6億患病而不知情得到控制者服藥未能控制者知情而不服藥者人群高血壓知曉率、治療率和控制率分別為30.2%、24.7%和6.1%。分型：原發(fā)性（高血壓?。┱?0%，病因不清楚繼發(fā)性（癥狀性高血壓）占10%并發(fā)癥心衰冠心病腦血管意外腎衰

高血壓并發(fā)癥的致死率和致殘率高調(diào)節(jié)血壓的神經(jīng)體液因素交感神經(jīng)-腎上腺素系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）血管舒緩肽-激肽-前列腺素系統(tǒng)血管內(nèi)皮松弛因子-收縮因子系統(tǒng)抗高血壓藥作用于不同的環(huán)節(jié)，達到降低血壓的目的?？垢哐獕核幍姆诸?/p>

1234556抗高血壓藥的分類利尿劑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)ACEIAT1-R阻斷劑作用于中樞-交感神經(jīng)-去甲腎上腺素系統(tǒng)中樞性降壓藥：可樂定腎上腺素受體阻斷劑：α1-R/β-R阻斷劑；神經(jīng)節(jié)阻斷劑作用于腎上腺素能神經(jīng)末梢藥物擴血管藥Ca2+拮抗劑直接舒張小靜脈、小動脈藥新型抗高血壓藥利尿藥降壓特點作用溫和、持久，長期用無耐受，可降低心、腦并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率。常用的藥物噻嗪類利尿藥呋塞米（主要用于重癥者）吲噠帕胺（indapamide）噻嗪類降壓機理短期：排Na+利尿，細胞外液和血容量，心輸出量。長期排Na+致VSMC內(nèi)Na+，Na+-Ca2+交換，Ca2+，VSM舒張；對NA等縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性

臨床應(yīng)用噻嗪類是基礎(chǔ)降壓藥，單用或與其他抗高血壓藥合用輕度高血壓：氫氯噻嗪12.5～25mg中、重度高血壓：合用其他降壓藥呋塞米高血壓危象伴腎功不良的高血壓不良反應(yīng)長期用可致電解質(zhì)紊亂、

脂質(zhì)紊亂、糖耐量，并增加尿酸及腎素活性吲達帕胺藥理作用：利尿降壓：擴小動脈；阻滯Ca2+內(nèi)流；促血管內(nèi)皮產(chǎn)生EDRF。抗心肌肥厚臨床應(yīng)用用于輕、中度高血壓，伴水腫者更宜。不致血脂改變，適用于伴高脂血癥的高血壓患者。ACE抑制劑血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制劑（AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors,ACEI）常用藥物卡托普利（captopril），非前體藥依那普利（enalapril），屬前體藥賴諾普利（lisinopril），非前體藥ACEIs

和ARBs

的作用部位緩激肽滅活降解產(chǎn)物血管擴張，利鈉利尿，對抗重構(gòu)NO&前列環(huán)素BKⅡ受體腎素血管緊張素原血管緊張素Ⅰ糜酶血管緊張素ⅡAT1-受體AT2-受體血管收縮，水鈉潴留，血管平滑肌與心肌重構(gòu)擴張血管，抗增殖，抗細胞分化，組織修復(fù)ACE/BKII?XACEIXAT1–受體阻滯物X降壓機制：ACE，

AngⅡ，產(chǎn)生血管舒張；抑制RAAS，減少醛固酮分泌，排鈉利尿；緩激肽降解，促擴血管物質(zhì)生成（NO和PGI2），改善心肌重構(gòu)，改善動脈順應(yīng)性。降壓特點降壓穩(wěn)定、可靠（15%~25%）不伴有反射性心率加快不影響電解質(zhì)和脂質(zhì)代謝，并提高機體對胰島素的敏感性保護腎臟，減輕腎小球損傷防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者心血管重構(gòu)提高生活質(zhì)量，降低死亡率臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)臨床應(yīng)用各型高血壓尤其適用于伴CHF、AMI、糖尿病、腎病的高血壓患者不良反應(yīng)咳嗽（5%~20%）、低血壓（2%）、高血鉀、血管神經(jīng)性水腫、腎功能損害等。孕婦、腎動脈狹窄者禁用。AT1受體阻斷藥常用藥物氯沙坦（losartan）纈沙坦（valsartan）厄貝沙坦（irbesartan）坎地沙坦（candesartan）ACEIs

和ARBs

的作用部位緩激肽滅活降解產(chǎn)物血管擴張，利鈉利尿，對抗重構(gòu)NO&前列環(huán)素BKⅡ受體腎素血管緊張素原血管緊張素Ⅰ糜酶血管緊張素ⅡAT1-受體AT2-受體血管收縮，水鈉潴留，血管平滑肌與心肌重構(gòu)擴張血管，抗增殖，抗細胞分化，組織修復(fù)ACE/BKII?XACEIXAT1–受體阻滯物X作用與機制：選擇性阻斷AT1，阻止不同代謝途徑生成的AngⅡ與AT1結(jié)合，抑制AngⅡ?qū)ρ艿淖饔?。血管阻力，血容量，血管肥厚，改善血管反?yīng)性。臨床應(yīng)用作用強，不良反應(yīng)少。可用于各型高血壓。其中坎地沙坦最強，谷峰比值高作用于中樞-交感神經(jīng)-去甲腎上腺素系統(tǒng)中樞性抗高血壓藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美卡拉明、樟磺咪芬抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥：利舍平、胍乙啶腎上腺素受體阻斷藥中樞性抗高血壓藥可樂定（clonidine）特點：降壓作用中等偏強，并有鎮(zhèn)靜及抑制胃腸運動和分泌作用，適用于兼患潰瘍病者。降壓機理激動延髓腹外側(cè)核吻側(cè)端的I1咪唑啉受體，外周交感神經(jīng)張力。激動孤束核α2受體，致外周交感活性。激動外周交感神經(jīng)突觸前膜的α2受體，

NA釋放。臨床應(yīng)用：中度高血壓不良反應(yīng)：口干、便秘嗜睡、抑郁、眩暈、血管性水腫、心動過緩、食欲不振。藥物相互作用可加強其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥的作用，合用時應(yīng)慎重三環(huán)類抗憂郁藥可取消其降壓作用，不宜合用莫索尼定（moxonidine）第二代中樞性降壓藥。對咪唑啉（I1）受體的選擇性高。但對α2受體的作用弱，故其降壓作用可能較可樂定弱。不良反應(yīng)少。治療輕、中度高血壓，每日用藥一次。腎上腺素受體阻斷藥α1受體阻斷藥哌唑嗪（prazosin）特拉唑嗪（terazosin）多沙唑嗪（doxazosin）

作用特點選擇性阻斷α1受體，舒張A、V，外周阻力。降壓時不加快心率。改善血脂：

TG、TC、LDL-C、VLDL-C，HDL-C。部分病人可致“首劑效應(yīng)”。臨床應(yīng)用中度高血壓并發(fā)腎功不良者。β受體阻斷藥常用藥物普萘洛爾（propranolol）美托洛爾（metoprolol）阿替洛爾（atenolol）卡維地洛（carvedilol）降壓特點生效緩慢、降壓平穩(wěn)用量個體差異大長期用藥可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚不致水鈉潴留，無耐受性降壓機理阻斷心臟1-R，心肌收縮力，CO阻斷腎小球旁細胞1-R，腎素釋放，RAS活性阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜2-R，NA釋放阻斷中樞-R

促進PGI2合成

外周交感活性臨床應(yīng)用各型高血壓。對伴有高心排出量及高腎素活性者、伴CHF、AMI、心絞痛者療效較好。不良反應(yīng)可TG，HDL-C?？山档吞悄土俊５J為在治療量下對血脂、血糖的影響不大。伴有腎功能不全或糖尿病者，宜用卡維地洛神經(jīng)節(jié)阻斷藥主要的藥物樟磺咪芬（trimetaphan）美卡拉明（mecamylamine）六甲溴銨（hexamethoniumbromide）該類藥物副作用多，僅限用于高血壓危象、主動脈夾層抗腎上腺素能神經(jīng)藥主要的藥物利舍平（利血平，reserpine）胍乙啶（guanethidine）作用機制與耗竭神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，不良反應(yīng)多見，極少單獨應(yīng)用。擴血管藥鈣拮抗藥常用藥物硝苯地平（nifedipine），推薦用緩釋片。尼群地平（nitrendipine）拉西地平（lacidipine）氨氯地平（amlodipine）降壓特點降壓確切，并可逆轉(zhuǎn)左室肥厚。硝苯地平可反射性興奮交感，心率，不宜用于伴心肌缺血者。降壓機制與臨床應(yīng)用降壓機理選擇性阻滯電壓門控性鈣通道，

Ca2+內(nèi)流，松馳VSM。臨床應(yīng)用各型高血壓。尤適用于伴心絞痛、糖尿病者。擴血管藥直接舒張血管藥作用：松馳VSM，外周阻力特點不致直立性低血壓。久用可激活交感神經(jīng)和RAS。肼屈嗪（hydralazine）作用：擴張小動脈用途：中度高血壓不良反應(yīng)反射性增高交感活性，可誘發(fā)心絞痛引起水鈉潴留加重心肌肥厚硝普鈉（sodiumnitroprusside）作用機制硝普鈉ECRBCNOGC(+)GTPcGMPVSMC舒張?zhí)攸c擴張動、靜脈，降壓迅速，短暫。臨床應(yīng)用靜滴用于高血壓危象、難治性CHF。

不良反應(yīng)靜滴時可有惡心、嘔吐、肌肉痙攣、頭痛、皮疹、出汗、精神不安大劑量或連續(xù)使用可引起氰化物中毒，導(dǎo)致甲狀腺功能低下。用藥時應(yīng)監(jiān)測血漿氰化物濃度。新型抗高血壓藥前列腺素合成促進藥沙克太寧（cicletanine）：有直接擴張血管的作用，具有保護心肌、利尿、抑制平滑肌增生的作用。腎素抑制藥仍在研究之中。內(nèi)皮素受體阻斷藥：波生坦（bosentan）作用強，口服有效。鉀通道開放藥

(potassiumchannelopeners)降壓機制開放K+ATP通道，VSMC內(nèi)Ca2+，致

血管舒張。促K+ATP開放K+外流，膜超極化Ca2+通道激活Ca2+內(nèi)流Na+-Ca2+交換Ca2+外流鈣儲池中結(jié)合Ca2+，釋放

常用藥物吡那地爾（pinacidil）米諾地爾（minoxidil）尼可地爾（nicorandil）臨床應(yīng)用強擴血管藥。降壓作用強于哌唑嗪，主要用于輕、中度高血壓。與利尿藥，β-R阻斷藥合用可提高療效。不良反應(yīng)可致水腫（發(fā)生率20%~50%）心悸多毛癥酮色林酮色林（ketanserin）降壓機制：選擇性阻斷5-HT2AR，對抗5-HT誘發(fā)的血管收縮。并輕度阻斷α1R。特點：明顯腎血管阻力；血壓波動性；調(diào)血脂，亦不影響糖代謝。無耐受性臨床應(yīng)用：治療老年高血壓療效好。抗高血壓藥的合理應(yīng)用藥物治療的目標穩(wěn)定地降低血壓，更要減輕或逆轉(zhuǎn)靶器官損傷，降低并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率。治療新概念：有效治療與終生治療；保護靶器官；平穩(wěn)降壓；個體化治療。HOT研究抗高血壓治療的目標血壓：138/83mmHg

高血壓的治療原則根據(jù)高血壓程度選藥一線降壓藥：利尿藥；β受體阻斷藥；ACEI、ARB；鈣拮抗藥輕、中度高血壓初始用單藥治療，效果不好時，可二聯(lián)用藥。如：合用利尿藥；ACEI+CCBs；β受體阻斷藥+CCBs長效優(yōu)于短效，降壓持續(xù)、平穩(wěn)可保護靶器官。