藥劑學第四章滅菌制劑與無菌制劑之注射劑

藥劑學第四章滅菌制劑與無菌制劑之注射劑第一頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一概述注射劑處方組成注射劑的制備注射劑的質量檢查混懸型注射劑和乳劑型注射劑典型注射劑處方與制備工藝分析第二頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一

注射劑(injections)系指藥物與適宜的輔料制成的供注入體內的無菌制劑。優(yōu)點：吸收快，作用迅速

劑量準確，作用可靠適于不宜口服的藥物

適于不能口服給藥的病人缺點：使用不便注射疼痛制造過程復雜、車間設備和包裝要求高成本較高

概述第三頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一（一）、注射劑的分類1.按分散系統(tǒng)分類溶液型注射劑易溶性藥物制成溶液型注射劑，溶劑可用水、油或其他非水溶劑。（大多為水溶液）混懸型注射劑難溶性藥物可制成水或油的混懸液。此類注射劑有延長藥效作用，油性混懸液更具有這種作用。這一類注射劑一般僅供肌內注射。乳狀型注射劑水中難溶性液體藥物可制成乳濁型注射劑。供注射用的一般為O/W型。注射用無菌粉末亦稱粉針劑，為藥物的無菌粉末或疏松的凍干塊狀物，臨用前加溶劑溶解或混懸后注射。第四頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一2.按注射體積分類小體積注射劑

每次注射體積在1~50ml之間。常用規(guī)格為1、2、5、10、20、50ml

大體積注射劑即輸液，每次注射體積在100ml~數(shù)千毫升之間。常用規(guī)格為100、250、500ml。3.按劑型的物態(tài)分類

液體注射劑也稱注射液，指藥物與適宜的輔料制成的注入體內的無菌液體制劑。包括水溶液、油溶液、水或油混懸液、乳狀液。小體積水溶液注射劑俗稱“水針”或“小水針”。注射用粉末即粉劑

注射用濃溶液指藥物與適宜的輔料制成的供臨用前稀釋后靜脈滴注用的無菌濃溶液。

第五頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一（二）、注射劑的給藥途徑1.靜脈注射：分為靜脈推注和靜脈滴注推注用量為5~50ml，而滴注用量可多達數(shù)千毫升,常用水溶液，近年來臨床使用O/W靜脈脂肪乳劑及含有藥物的脂質體等靜脈注射劑,粒徑小于1m,以免造成毛細血管栓塞。凡能導致紅細胞溶解或使蛋白質沉淀的藥物均不宜靜脈注射。靜脈注射的藥物溶液必須調節(jié)至與血漿等滲或微高滲狀態(tài)，并不得加抑菌劑。第六頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一2.脊椎腔注射：由于脊椎神經(jīng)組織分布較為稠密且脊椎液循環(huán)較慢，因此，注入體積應小于10ml，只能用藥物水溶液，pH5~8之間，滲透壓必須調節(jié)至與脊椎液相等且不得加抑菌劑。3.肌內注射：注射部位大多為臀肌及上臂三角肌，注射體積為1～5ml。由于存在吸收過程，起效比靜脈注射慢，但持續(xù)時間卻較長。除水溶液、油溶液、乳濁液或混懸液均可肌內注射?？杉尤脒m宜的抑菌劑。第七頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一4.皮下注射

注射于真皮與肌肉之間的皮下組織，注射體積1～2ml。此部位藥物吸收更趨緩慢，皮下注射主要是水溶液。5.皮內注射注射于表皮與真皮之間，注射體積小于0.2ml，皮內注射常用于疾病診斷、脫敏治療及過敏試驗。主要為水溶液。6.動脈內注射注入靶區(qū)動脈末端，如診斷用的動脈造影劑、肝動脈栓塞劑等7.心內注射、關節(jié)內注射、滑膜腔內組設、穴位注射及鞘內注射等。第八頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一靜脈注射iv、肌內注射im、皮下注射sc、皮內注射ic，第九頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一注射劑處方組成注射劑處方主要由主藥、溶劑、附加劑組成。（一）注射用原料的要求設備注射劑需使用可注射用的原料藥，與口服制劑的原料相比，注射用原料藥質量標準要求更高。（二）常用注射用溶劑1.注射用水（詳見之后注射劑制備中注射劑的水處理）2.注射用油常用大豆油、茶油、麻油等植物油。（藥典對對其碘值、皂化值、酸值等有明確規(guī)定）3.其他注射用溶劑乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺第十頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一（三）注射劑主要的附加劑注射劑除主藥外，可適當加入其他物質以增強主藥的安全性、穩(wěn)定性及有效性，這些藥物統(tǒng)稱為注射劑的附加劑。選用附加劑的原則：在有效濃度是對機體無毒；與主藥物配伍禁忌；不影響主藥療效；對產(chǎn)品含量測定不產(chǎn)生干擾常用的附加劑有：（1）pH調節(jié)及緩沖液（2）增溶劑、潤濕劑與乳化劑（3）助懸劑（4）抗氧劑（5）金屬離子螯合劑（6）抑菌劑（7）等滲調節(jié)劑（8）止痛劑（9）粉針填充劑（10）蛋白質藥物保護劑第十一頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一注射劑的制備注射劑的水處理注射劑容器的處理注射劑的配制注射劑的灌裝與封口注射劑的滅菌與檢漏注射劑的燈檢第十二頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一（一）注射劑的水處理純化水一般用于注射劑容器的初期清洗；注射用水主要用于注射液的配制和注射劑容器的最后清洗。注射用水的制備流程：1.流程一:原水→多介質過濾→碳濾→精濾→超濾→一級反滲透→二級反滲透→多效蒸餾→注射用水2.流程二：原水→多介質過濾→碳濾→精濾→超濾→一級反滲透→離子交換→多效蒸餾→注射用水3.流程三：原水→多介質過濾→碳濾→精濾→超濾→電滲透→離子交換→多效蒸餾→注射用水第十三頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一（二）注射劑容器的處理注射劑容器一般是指硬質中性玻璃制成的安瓿或容器，也有塑料容器。1.安瓿的分類（1)安瓿的式樣注射劑容器：有頸安瓿、粉末安瓿等安瓿規(guī)格：1、2、5、10、20ml等。國標GB2637-1995規(guī)定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿。易折安瓿分為色環(huán)易折安瓿和點刻痕易折安瓿。

第十四頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一（2)安瓿的顏色多為無色，對需要避光的藥物采用琥珀色（琥珀色安瓿含氧化鐵，若產(chǎn)品中含有的成分能被鐵離子催化，則不能使用琥珀色玻璃容器）（3)安瓿的材質分為玻璃安瓿和塑料安瓿玻璃安瓿分為中性硼硅玻璃安瓿和低硼硅玻璃安瓿第十五頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一2.安瓿的質量檢查物理檢查：外觀、尺寸、應力、清潔度、熱穩(wěn)定性等。化學檢查：玻璃容器的耐酸、堿性和中性檢查。相容性試驗：證明藥物與容器之間無相互作用或對注射器的質量無影響方可使用，如當安瓿材料變更或新研制的注射劑的安瓿選用時就應該進行相容性實驗。第十六頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一3.安瓿的洗滌洗滌方法：（1）甩水洗滌法：三次，適用于

5ml以下的安瓿（2）加壓噴射氣水洗滌法（洗滌質量比甩水洗滌發(fā)高）沖洗順序一般為：氣---水---氣---水（4-8次），特別適用于大安瓿的洗滌最后一次洗滌用水：微孔濾膜精濾的注射用水4.安瓿的干燥與滅菌一般置于120-140℃干燥；用于盛裝無菌分裝藥物或低溫滅菌藥物的安瓿則必須170—180℃干燥滅菌1h以上。（滅菌好的安瓿存放不應超過24小時）第十七頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一（三）注射劑的配制(1)配制用具與處理用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等化學穩(wěn)定的材料大量生產(chǎn)時常用裝有攪拌器的夾層鍋配液(2)配液方法濃配法：配制藥物濃溶液→過濾→稀釋稀配法：一次配置成所需濃度的藥物溶液→過濾對于不易濾清的藥液則加活性碳：助濾吸附：除熱原、脫色、除雜質（注意對藥物也有吸附作用）第十八頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一（四）注射劑的灌裝與封口(1)注射劑的濾過一般采用二級過濾，先將藥液用常規(guī)的濾器進行預過濾，再使用微孔濾膜過濾(2)注射劑的灌封分為灌注藥液和封口兩步。灌注后立即封口，以免污染。灌注藥液：劑量準確、藥液不粘瓶、不污染增加裝量封口方法分為拉封和頂封（目前已規(guī)定必須用拉封）封口時要求不漏氣、頸端圓整光滑、無焦頭、尖頭、鼓泡第十九頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一（五）注射劑的滅菌與檢漏(1)滅菌采用終端滅菌工藝，首選過度滅菌法（F0≥12),如產(chǎn)品不能耐受住過度殺滅的條件，可考慮殘存概率法（8≤F0＜12），但均應保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內（一般為12h）完成。滅菌效果與滅菌溫度及時間相關，但由于藥物穩(wěn)定性相矛盾，所以在滅菌時要注意這兩個方面。(2)檢漏一般對于滅菌柜內抽真空沖入有色水對安瓿進行檢漏。第二十頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一（六）注射劑的燈檢主要是檢查注射液中有無微粒、小白點、纖維、玻屑等異物，其結果應符合規(guī)定?？捎媚苛z查（燈檢)，也可用光散射全自動可見異物檢測儀檢查。目力檢測法是在一定光照射（1000-4000xl）和不反光的黑色和白色背景下進行。第二十一頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一注射劑的質量檢查(1)PH測定(2)可見異物(3)不溶性微粒(4)無菌(5)細菌內毒素和熱原(6)其他檢查第二十二頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一混懸型注射劑和乳劑型注射劑第二十三頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期一（一）混懸型注射劑(1)混懸型注射劑的質量要求除溶液型注射劑的某些基本要求外，根據(jù)混懸型注射劑的質量要求，顆粒粒徑大小有要求；若有可見沉淀，振搖時應容易分散均勻?；鞈倚妥⑸鋭┎坏糜糜陟o脈注射或椎管注射。(2)混懸型注射劑的制備方法

分散法結晶法(3)混懸型注射劑的制備注意事項選用合適的晶型選擇適宜的助懸劑和表面活性劑第二十四頁，共二十五頁，編