藥物制劑設(shè)計(jì)

1第一頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一本章內(nèi)容：概述制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作新藥制劑的研究與申報(bào)第二頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一

第一節(jié)概述藥物制劑設(shè)計(jì)的目的是根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)，確定合適的給藥途徑和藥物劑型。選擇合適的輔料、制備工藝，篩選制劑的最佳處方和工藝條件，確定包裝，最終形成適合于生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的制劑產(chǎn)品。第三頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一藥物制劑設(shè)計(jì)包括以下內(nèi)容：處方前研究工作：對(duì)藥物的理化性質(zhì)、藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)等有一個(gè)全面認(rèn)識(shí)。選擇合適的劑型：根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和治療需要確定給藥途徑和劑型。選擇合適的輔料或添加劑。優(yōu)化處方和制備工藝。第四頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一

第二節(jié)制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)給藥途徑和劑型的確定制劑設(shè)計(jì)的基本原則制劑的劑型與藥物吸收制劑的評(píng)價(jià)和生物利用度第五頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一一

給藥途徑和劑型的確定（一）臨床用藥的目的及給藥途徑和劑型的確定

疾病的種類和特點(diǎn)不同的給藥途徑不同的用藥部位對(duì)吸收快慢要求的不同對(duì)制劑有不同的要求第六頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一1口服給藥的要求：胃腸道吸收良好：即良好的崩解、分散、溶出性能和吸收避免對(duì)胃腸道刺激克服首過(guò)效應(yīng)具有良好的外部特征：如芳香氣味、味覺(jué)、大小及給藥方法。適于特殊人群：老人和兒童常有吞咽困難，選擇液體劑型或易于吞咽的小體積劑型。第七頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一2注射給藥的要求根據(jù)藥物性質(zhì)與臨床要求選用溶液型、混懸型、乳劑。無(wú)菌、無(wú)熱原，刺激性小。需長(zhǎng)期注射給藥時(shí)可采用緩釋注射劑。對(duì)溶液中不穩(wěn)定的藥物制成凍干粉針或無(wú)菌粉末。第八頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一皮膚給藥的制劑應(yīng)與皮膚有良好的親和性、鋪展性或粘著性，在治療期間內(nèi)不因皮膚的伸縮、外界因素的影響以及衣物摩擦而脫落，同時(shí)無(wú)明顯皮膚刺激性、不影響人體汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。按用藥部位和目的選擇適宜的劑型。適合于腔道給藥的劑型，一般要容量小、劑量小、刺激性小。3.皮膚或粘膜部位給藥第九頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一（二）藥物的理化性質(zhì)及給藥途徑和

劑型的確定藥物理化性質(zhì)是藥物制劑設(shè)計(jì)的基本要素之一。把握藥物的理化性質(zhì)在進(jìn)行藥物制劑設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)充分考慮理化性質(zhì)的影響，其中最重要的是溶解度和穩(wěn)定性。找出制劑研發(fā)的重點(diǎn)選擇適宜的劑型、輔料、制劑技術(shù)或工藝第十頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一對(duì)于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。對(duì)于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時(shí)，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來(lái)的不良反應(yīng)。1.溶解度第十一頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一外界因素（如空氣、光、熱、氧化、金屬離子等）的作用，使藥物常常發(fā)生分解，療效降低，甚至產(chǎn)生未知的毒性物質(zhì)。進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)時(shí)，必須將穩(wěn)定性作為考察的主要內(nèi)容之一。穩(wěn)定性較差的藥物，可以選擇比較穩(wěn)定的劑型，如固體劑型或加隔離層，薄膜衣片可減少與外界的接觸，減少分解。2.穩(wěn)定性第十二頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、制劑設(shè)計(jì)的基本原則良好的制劑設(shè)計(jì)應(yīng)提高或不影響藥物的藥理活性，減少藥物的刺激性、毒副作用或其他不良反應(yīng)，兼?zhèn)滟|(zhì)量可靠、使用方便、成本低廉等優(yōu)勢(shì)。藥物制劑設(shè)計(jì)的基本原則主要包括以下方面：第十三頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一藥物制劑設(shè)計(jì)的基本原則主要包括以下方面：安全性：藥物制劑的設(shè)計(jì)應(yīng)提高藥物治療的安全性，降低刺激性和毒副作用。有效性：藥物的有效性不僅與給藥途徑有關(guān)，也與劑型和劑量有關(guān)。可控性：體現(xiàn)在制劑質(zhì)量的可預(yù)知性與重復(fù)性。穩(wěn)定性：包括物理、化學(xué)和生物學(xué)穩(wěn)定性。順應(yīng)性：指病人與醫(yī)護(hù)人員對(duì)所用藥物的接受程度。第十四頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一藥物的吸收程度和速度是決定藥理作用強(qiáng)弱快慢的主要因素之一。藥物的吸收除受生理因素的影響外，還跟劑型的因素有非常重要的關(guān)系。不同劑型在體內(nèi)的過(guò)程不同，吸收程度與速度也不同。三制劑的劑型與藥物吸收第十五頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一（一）固體制劑與藥物吸收：固體制劑中藥物吸收的速度主要受藥物的溶出過(guò)程及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的限制。藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收跟藥物的分子量、脂/水溶性、藥物的濃度等有關(guān)。藥物本身的理化性質(zhì)（如溶解度、分子量），影響藥物的溶出，進(jìn)而影響藥物的吸收。第十六頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一同一種藥物的不同固體劑型，其溶出與吸收也有很大的差異。速釋技術(shù)以及制劑新技術(shù)的應(yīng)用在一定程度上加快了藥物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。固體制劑中藥物的溶出還受處方組成或添加劑的影響。第十七頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一（二）液體制劑與藥物吸收溶液型制劑沒(méi)有溶出過(guò)程，吸收較快混懸型與乳劑存在溶出過(guò)程，粒子越小，溶出越快，吸收也越快。液體制劑的黏度影響藥物吸收。眼用制劑則黏度增高，吸收增多。第十八頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一（三）皮膚、粘膜給藥制劑與吸收。藥物通過(guò)生物膜的被動(dòng)擴(kuò)散與藥物的脂溶性有密切聯(lián)系。分子量大，擴(kuò)散阻力大，擴(kuò)散速率慢，>1000,考慮加促透劑不同粘膜吸收速率不一樣。第十九頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一四、制劑的評(píng)價(jià)與生物利用度

對(duì)制劑評(píng)價(jià)的目的在于其應(yīng)用于臨床后盡可能地發(fā)揮療效，降低毒性。1.毒理學(xué)評(píng)價(jià)包括急、慢毒性，有時(shí)還要進(jìn)行致畸、致突變等試驗(yàn)。對(duì)于局部用藥的制劑必須進(jìn)行刺激性試驗(yàn)，對(duì)于全身用藥的大輸液，除進(jìn)行刺激性試驗(yàn)外，還要進(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)及熱原檢查。第二十頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一2.藥效學(xué)評(píng)價(jià)根據(jù)新制劑的適應(yīng)癥進(jìn)行相應(yīng)的藥理學(xué)評(píng)價(jià)，以證明該制劑有效。臨床前研究要求在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行，已上市的原料藥可用資料代替。第二十一頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一3.藥物動(dòng)力學(xué)與生物利用度藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究是藥物制劑評(píng)價(jià)的一個(gè)重要方面。一般單純改變劑型的制劑不要求進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，但要求進(jìn)行新制劑與參比制劑之間的生物等效性試驗(yàn)。對(duì)于控緩釋制劑，藥典規(guī)定應(yīng)在臨床前進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)與普通制劑單次和多次給藥的比較。第二十二頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一第三節(jié)藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作一個(gè)藥物從合成到最后上市，大致經(jīng)歷：①藥理活性的篩選；②初步藥理學(xué)及分析方法研究；③處方前工作；④處方與制備工藝研究；⑤臨床研究；⑥申報(bào)工作。其中處方前工作在整個(gè)研制過(guò)程中占有重要地位。一、任務(wù)和要求第二十三頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一處方前工作的主要任務(wù)：①獲取新藥的相關(guān)理化參數(shù)；②測(cè)定其動(dòng)力學(xué)特征；③測(cè)定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)；④測(cè)定新藥物與普通輔料間的相互作用。第二十四頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、文獻(xiàn)檢索1、光盤檢索：CA、IPA、Medline、Drug&Pharmacology、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫(kù)等。2、網(wǎng)絡(luò)檢索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、USpatent、FDA、中國(guó)生物科技期刊庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、CPA等3、期刊檢索：JPharmSci,PharmRes,DDIP,JContrRel,IntJPharm,

IPA,CA,中國(guó)藥學(xué)文摘、國(guó)內(nèi)藥學(xué)期刊雜志等。4、書(shū)刊檢索：5、工具書(shū)檢索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、PharmProject等。

6、專利檢索：第二十五頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一（一）溶解度和pKa（二）分配系數(shù)（三）熔點(diǎn)和多晶型（四）吸濕性（五）粉體學(xué)性質(zhì)三、藥物理化性質(zhì)測(cè)定第二十六頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一不論何種途徑給藥，藥物必須處于溶解狀態(tài)才能吸收。溶解度決定藥物能否制成注射劑或液體制劑。解離常數(shù)對(duì)藥物的溶解性和吸收十分重要，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物是有機(jī)的弱酸或弱堿，在不同的pH下溶解度不同，溶解后存在的形式也不同。pKa可使研究人員應(yīng)用已知的pH變化解決溶解度問(wèn)題或選用合適的鹽提高制劑穩(wěn)定性。

（一）溶解度和pKa第二十七頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一藥物的pKa值、環(huán)境pH值、藥物解離程度及溶解度的關(guān)系可以用Handerson-Hasselbach方程表示：弱酸性藥物

pH=pKa+log[A-]/[HA]

弱堿性藥物

pH=pKa+log[B]/[BH+]

第二十八頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一pKa和溶解度的測(cè)定:pKa通常用酸堿滴定法。溶解度通常是在固定溫度下及固定的溶劑中測(cè)定平衡溶解度和pH-溶解度曲線，在藥劑工作中常用的溶劑是水、0.9%NaCl,0.1mol/LHCl以及pH7.4的磷酸鹽緩沖液?？赡芗尤氲谋砻婊钚詣┦鞘榛蛩徕c，可能加入的溶劑是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。第二十九頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一（二）分配系數(shù)油/水分配系數(shù)是分子親脂特性的度量，在藥劑學(xué)研究中主要用于預(yù)見(jiàn)藥物對(duì)在體組織的滲透或吸收難易程度。P=在油相中藥物的質(zhì)量濃度在水相中藥物的質(zhì)量濃度第三十頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一分配系數(shù)的測(cè)定：用V2ml有機(jī)溶劑提取V1ml的藥物飽和溶液，測(cè)得平衡時(shí)V2的濃度為C2，水相中剩余藥量M=C1V1-C2V2，則：

P=C2V2/M如果藥物在兩相中都以單體存在，則分配系數(shù)變成藥物在兩相中的溶解度之比。辛醇是用的最多有機(jī)溶劑。測(cè)定方法或溶劑不同，P值差別很大。第三十一頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一（三）熔點(diǎn)和多晶型多晶型（polymorphism）是藥物的重要物理性質(zhì)之一。即一種物質(zhì)存在著一種以上的晶型。多晶型物質(zhì)的化學(xué)成分相同，但其結(jié)晶內(nèi)部的物理晶格結(jié)構(gòu)不同，分子和分子之間的排列形態(tài)及方式不同，因而產(chǎn)生大小不等的晶格能，在宏觀上表現(xiàn)出不同的熔點(diǎn)、密度、溶解度、溶出速度以及化學(xué)穩(wěn)定性等。第三十二頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一具有多晶型的化合物，只有一種晶型是穩(wěn)定的，其他的晶型都不穩(wěn)定，為亞穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型，它們都會(huì)向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)變可能需要幾分鐘到幾年的時(shí)間。穩(wěn)定型具有較高的熔點(diǎn)、較好的穩(wěn)定性、較低的溶解度和溶出速度。相反，亞穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的晶型一般具有較低的熔點(diǎn)、較差的穩(wěn)定性、較高的溶解度和溶出速度。第三十三頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一（四）吸濕性能從周圍環(huán)境中吸收水分的藥物稱具有吸濕性。藥物的水溶性不同，有不同的吸濕規(guī)律，水溶性藥物在大于其臨界相對(duì)濕度的環(huán)境中吸濕量突然增加，而水不溶性藥物隨空氣中的濕度的增加緩緩吸濕。藥物及制劑均應(yīng)在干燥條件下（相對(duì)濕度低于50%）放置，并且選擇宜的包裝材料及密封容器。

第三十四頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一（五）粉體學(xué)性質(zhì)藥物的粉體學(xué)性質(zhì)包括形狀、粒子大小及分布、密度、表面積、孔隙率、流動(dòng)性、可壓性、附著性、吸濕性等。粉體學(xué)性質(zhì)影響藥物及制劑的溶解度、溶出速度、分散均一性及各種加工性質(zhì)。第三十五頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一（六）藥物的生物利用度和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥物制劑的劑型因素可影響藥物的吸收和藥效。藥動(dòng)學(xué)研究主要測(cè)定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，針對(duì)藥物體內(nèi)的代謝特性，結(jié)合藥物的理化性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的給藥途徑和劑型。新劑型、新制劑的設(shè)計(jì)過(guò)程中，都必須進(jìn)行生物利用度和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究，以保證用藥的安全性和有效性。第三十六頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一四、穩(wěn)定性研究藥物的穩(wěn)定性研究包括兩方面—原料藥和制劑的穩(wěn)定性。它是確定處方組成、制備工藝條件、貯藏條件、保證用藥安全的重要依據(jù)。穩(wěn)定性的常用測(cè)定方法有HPLC、TLC、熱分析法及慢反射光譜法。（一）藥物的穩(wěn)定性與劑型設(shè)計(jì)第三十七頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一具有多晶型藥物的穩(wěn)定性的研究應(yīng)考慮晶型轉(zhuǎn)變的速度；對(duì)于液體藥物制劑，可采用加速試驗(yàn)法進(jìn)行動(dòng)力學(xué)研究；光敏性藥物可放置在強(qiáng)光下以測(cè)定光敏性；注射劑等液體制劑可從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)估算出最適pH值，決定是否需要抗氧劑或是需要避光保存。第三十八頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一通常將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，膠塞封蠟密閉（可阻止水汽進(jìn)入），貯存于室溫以及55℃（硬脂酸、磷酸二氫鈣一般用40℃），然后于一定時(shí)間檢查其物理性質(zhì)，如結(jié)塊、液化、變色、嗅、味等，同時(shí)用DSC、DTA、TLC或HPLC進(jìn)行分析。除了以上樣品外，還需對(duì)藥物和輔料在相同條件下單獨(dú)進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。（二）固體制劑的配伍研究第三十九頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2023年，星期一（三）液體制劑的配伍研究1.pH-反應(yīng)速度圖對(duì)液體進(jìn)行配伍研究最重要的是建立pH-反應(yīng)速度關(guān)系圖，以便在配制注射液或口服液體制劑時(shí)，選擇其最穩(wěn)定的pH值和緩沖液。對(duì)于藥物溶液和懸濁液，應(yīng)研究其在酸性、堿性、高氧、高氮環(huán)境以及加入螯合劑和穩(wěn)定劑時(shí)，不同溫度條件下的穩(wěn)定性。第四十頁(yè)，共四十四頁(yè)，編輯于2