自身免疫性肝病診治現(xiàn)狀演示文稿

自身免疫性肝病診治現(xiàn)狀演示文稿當(dāng)前第1頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)自身免疫性肝病診治現(xiàn)狀

山東省立醫(yī)院肝病科任萬華當(dāng)前第2頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)自身免疫性肝病的分類PBCPSCAIHAIC當(dāng)前第3頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)

肝內(nèi)膽汁淤積

肝炎病毒性自身免疫性酒精性

肝內(nèi)小膽管病變原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎排異反應(yīng)宿主抗移植性疾病腸外營養(yǎng)妊娠

炎性浸潤淀粉樣變淋巴樣變原蟲樣變良性復(fù)發(fā)性膽汁郁積系統(tǒng)性感染手術(shù)藥物和激素嬰兒期膽汁郁積綜合征肝硬化當(dāng)前第4頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)Liver原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）CommonbileductDuodenumDestructionofsmallbileductsGP200203當(dāng)前第5頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)PBC的病理改變當(dāng)前第6頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)病理分期I期（非化膿性破壞性膽管炎期）：

匯管區(qū)炎癥，膽管周圍有淋巴、單核細(xì)胞浸潤，小葉間膽管破壞II期（膽管增生期）：

匯管區(qū)周圍炎癥，膽管增殖，閉塞，肉芽腫形成，肝細(xì)胞出現(xiàn)碎片樣壞死III期（纖維化期或肝硬化前期）：

碎屑樣、橋接樣壞死，纖維間隔形成，瘀膽IV期（肝硬化期）：肝臟呈大小不等的再生結(jié)節(jié)，匯管區(qū)膽管消失當(dāng)前第7頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)PBC的臨床表現(xiàn)乏力70％皮膚瘙癢69％黃疸30％色素沉著55％肝臟腫大50％脾臟腫大30％黃色瘤20％無癥狀30％KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.當(dāng)前第8頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)常與PBC共存的自身免疫性疾病干燥綜合征70～90％關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)病15～20％硬皮病及其變形15～20％甲狀腺疾病15～20％扁平臺(tái)癬5％腎小管性酸中毒60％乳腺癌危險(xiǎn)性升高4倍KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.當(dāng)前第9頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)PBC-肝內(nèi)膽汁淤積的生化表現(xiàn)ALT/AST輕度升高AKP/rGT顯著升高膽紅素早期不高、中晚期升高膽固醇早期升高，晚期可降低膽汁酸升高當(dāng)前第10頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)PBC的免疫學(xué)異常

自身抗體陽性率AMA/AMA-M296%RF70%SMA66%甲狀腺特異抗體41％ANA23%抗DNA抗體22％KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.當(dāng)前第11頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)肝內(nèi)膽汁淤積的生化改變

＋AMA/AMA-M2

肝內(nèi)膽汁淤積的生化改變

(ALP升高6個(gè)月以上)＋組織學(xué)

AMA/AMA-M2陽性，但生化/組織學(xué)正常者，應(yīng)隨訪PBC的診斷當(dāng)前第12頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)PBC的藥物治療藥物(medicine)皮質(zhì)激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)環(huán)孢素(cyclosporineA)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素(cochicine)馬洛替脂（malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧膽酸(UDCA)efficacyprobaleminimalnonointrialminimalnonodefinitesideeffect＋＋＋＋＋＋00＋＋0Schiff’sDiseaseoftheLiver,8thed,Philadelphia:Lippincott-Raven,1999:684當(dāng)前第13頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)促進(jìn)膽汁分泌Ca++influx,PKC,MAPK：Erk-1,2抗凋亡Opposecytotoxicityofhydrophobicbileacids免疫調(diào)節(jié)?InhibitHLA-I,IIexpressioninhepatocytes,bileductepitheliumInhibitproductionofIL-2,IL-4,IFNgbyPBMCCorticosteriod-likeaction?

熊去氧膽酸（UDCA）的作用機(jī)理PaumgartnerG,BeuersU.Hepatology2002;36:525-31.當(dāng)前第14頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)UDCA減輕大鼠繼發(fā)性膽汁性纖維化ServiddioG,etal.HEPATOLOGY2004;39:711–720.當(dāng)前第15頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)UDCA抑制嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤治療前治療后MBP免疫組化YAMAZAKIK,etal.HEPATOLOGY1999;30:71-78.HE染色當(dāng)前第16頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)UDCA改善PBC患者的生化指標(biāo)

(4years)ParesA,etal.JHepatol2000;32:561-6.Placebon=93UDCAn=99U/L13－15mg/kg/day當(dāng)前第17頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)UDCA延長PBC病人的生存期存活概率%PoupanRE,etal.Gastroenterology1997;113:884當(dāng)前第18頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)UDCA降低PBC的死亡率PoupanRE,etal.NEnglJMed1994;330:1332-7.當(dāng)前第19頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)PBC-10year’sUDCAPoupanRE,etal.Hepatology1999;29;1668-71.當(dāng)前第20頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)對UDCA無效的PBC的治療ColchicineMethotrexateBudesonideLivertransplantation++PoupanR.JHepatol2000;32(suppl2):19-20當(dāng)前第21頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)OLTimprovessurvivals1yr83%5yr78%10yr67%Hepatology2001;33:22-7.(400cases)2yr79%vs55%7yr68%vs22%Transplantation2002;224-7(73cases)當(dāng)前第22頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)Liver原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)CommonbileductDuodenumObliterativefibrosisofbileductsGP200203當(dāng)前第23頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)原發(fā)性硬化性膽管炎典型病理改變

當(dāng)前第24頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)PSC的ERCP改變Diffuseinflammationandfibrosisofextra-hepaticbileductswithandwithoutintra-hepaticbiliarydiseaseANCA:nonspecificAbsenceofbiliarycholelithiasisbiliarytractsurgerycholangiocarcinoma當(dāng)前第25頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)PSC的診斷主要依據(jù)臨床癥狀和體征病史（乏力、瘙癢、黃疸、肝脾腫大及炎性腸病的表現(xiàn)）血清生化改變（堿性磷酸酶升高）膽管造影上有硬化性膽管炎的典型改變（肝內(nèi)外膽管狹窄與擴(kuò)張相間而呈串珠狀改變）除外其它引起硬化性膽管炎的病因（其它膽系腫瘤、結(jié)石、創(chuàng)傷、手術(shù)史、先天性膽管發(fā)育異常）。當(dāng)前第26頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)PSC的治療同PBC,但UDCA劑量可提高至30mg/kg/day內(nèi)鏡治療明顯膽管狹窄檢測膽管癌和結(jié)腸癌當(dāng)前第27頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)自身免疫性肝炎

Autoimmunehepatitis,AIH診斷要點(diǎn)：女性多見（90％）臨床表現(xiàn)：乏力，消化道癥狀，黃疸，肝脾腫大生化檢查：轉(zhuǎn)氨酶，TBil升高，γ球蛋白增高等自身抗體：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA,抗ASGPR以及抗LC1肝活檢病理：界面性肝炎，匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤排出其他原因肝損害當(dāng)前第28頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)

要求2002年AASLD診斷標(biāo)準(zhǔn)

肯定診斷

可能診斷

除外遺傳性疾病

a1抗胰蛋白酶表型正常血清銅藍(lán)蛋白、鐵及鐵蛋白水平正常

a1抗胰蛋白酶部分缺乏非特異性血清銅、銅藍(lán)蛋白、鐵和/或鐵蛋白水平正常

除外活動(dòng)性病毒感染

無現(xiàn)癥甲、乙、丙肝病毒感染的血清標(biāo)志物

無現(xiàn)癥甲、乙、丙肝病毒感染的血清標(biāo)志物

除外中毒性或酒精性肝損害

每日飲酒精量<25g,近期未應(yīng)用肝毒性藥物

每日飲酒精量<50g,近期未應(yīng)用肝毒性藥物

實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)

血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高(AST、ALT)球蛋白、g球蛋白或IgG≥1.5倍正常上限

血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高任何程度的高g球蛋白血癥

自身抗體檢查

ANA,SMA或抗-LKM-11:80(成人)或1:40（兒童），AMA陰性

ANA,SMA或抗-LKM-11:40(成人)或其它自身抗體陽性*

病理學(xué)改變

界面性肝炎無膽管損壞、肉芽腫、或提示其它疾病的病變

界面性肝炎無膽管損壞、肉芽腫、或提示其它疾病的病變當(dāng)前第29頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)√存在ANA或SMA√高丙種球蛋白血癥√多發(fā)女性（71%）AIH分型√皮質(zhì)類固醇治療有效√常伴甲狀腺炎、UC、類風(fēng)濕等Ⅰ型AIH

經(jīng)典型（舊稱狼瘡型）部分為肌動(dòng)蛋白抗體陽性，HLA單倍體為A1、B8、DR3和DR4，發(fā)病年齡為10-20歲和40-70歲兩高峰。當(dāng)前第30頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)√血清抗肝腎微粒體（LKM-1）抗體陽性，或抗CYP2D6、抗核心序列254-271抗體陽性；ANA及SMA均陰性√多見于兒童（2-14Y），成人占4%、西歐高發(fā)√HLA單倍體為B14、DR3、C4A-Q?！桃走M(jìn)展為肝硬化Ⅱ型AIH當(dāng)前第31頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)√抗可溶性肝細(xì)胞抗原（SLA）和抗肝/胰抗體（+）√缺乏ANA及LKM-1抗體，可有SMA、抗肝膜抗原抗體及AMA√女性多（91%），平均年齡37Y左右Ⅲ型AIH當(dāng)前第32頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)√采用標(biāo)準(zhǔn)免疫血清學(xué)法測不到自身抗體√臨床有典型AIH表現(xiàn)√對糖皮質(zhì)激素有效Ⅳ型AIH（原因不明慢性肝炎）當(dāng)前第33頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)治療支持對癥治療免疫抑制劑治療糖皮質(zhì)激素和熊去氧膽酸硫唑嘌呤??肝移植當(dāng)前第34頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)重疊綜合癥

OverlapSyndromes定義：兼有兩種自身免疫性肝病形式，如AIH和PBC，AIH和PSC或PBC和PSC?？赏瑫r(shí)存在。順序出現(xiàn)，如先表現(xiàn)為PBC，然后為AIH。也可表現(xiàn)為疾病的變化，如從PBC轉(zhuǎn)變?yōu)锳IH，或從AIH轉(zhuǎn)變?yōu)镻BC。常常需要采取聯(lián)合治療。當(dāng)前第35頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)AIH/PBC重疊綜合征

PBC1)ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍2)AMA陽性3)肝活檢明顯的膽管損害

AIH

1)ALT大于正常5倍2)血清IgG增高2倍或抗SMA陽性3)肝活檢顯示中重度的匯管區(qū)或界面淋巴細(xì)胞性碎屑?jí)乃繡hazouilleresO,etal.PBC-AIHoverlapsyndrome.Hepatology1998;28:296–301.當(dāng)前第36頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)AIH/PBC重疊綜合征免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物強(qiáng)的松：40~60mg/日硫唑嘌呤：50~100mg/日布德松奈：3mg，2/d驍悉(霉酚酸酯，MycophenolateMofetil,MMF)：1~2g/d環(huán)孢霉素(Cyclosporine）：5~6mg/kg/d6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d氨甲喋呤（Methotrexate)：7.5mg/weekUDCA(優(yōu)思弗)：15mg/kg/d當(dāng)前第37頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)AIH和HCV重疊綜合征HCV感染者65%可出現(xiàn)低滴度ANA,SMA或抗甲狀腺抗體。約7%可出現(xiàn)低滴度抗LKM-1抗體。AIH患者檢測抗HCV抗體可出現(xiàn)假陽性，需要檢測HCVRNA確定。U.Beuers/JournalofHepatologyS9442(2005)S93–S99當(dāng)前第38頁\共有43頁\編于星期四\11點(diǎn)AIH和HCV重疊綜合征三種情況AIH，而抗-HCV假陽性慢性丙型肝炎，可有低水平自身抗體陽性AIH和慢性丙型肝炎同時(shí)存在發(fā)生率：成人10%兒童6%當(dāng)前第39頁\共有43頁\編于星期四\