酰胺和胺的人名反應(yīng)

酰胺和胺的人名反應(yīng)第一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二Beckmann重排反應(yīng)Beckmann重排反應(yīng)第二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二一、背景（Background）在酸性介質(zhì)中醛肟(aldoximes)和酮肟轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺的反應(yīng)就稱為Beckmannrearrangement。在工業(yè)生產(chǎn)-己內(nèi)酰胺(caprolactam)中就顯示了這個反應(yīng)的特別的重要性。己內(nèi)酰胺是生產(chǎn)合成纖維尼龍-6的聚合單體(monomer)。Beckmann重排反應(yīng)第三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二二、Beckmann重排反應(yīng)的特點1、反應(yīng)在強制性的條件下進(jìn)行(高溫>130oC，大量的強Bronsted酸)，不是催化反應(yīng)。2、常用的Bronsted酸有：H2SO4,HCl/Ac2O/AcOH等。因此，對酸敏感的底物不適合這個工藝。3、重排反應(yīng)的立體化學(xué)是可以預(yù)測的。和N原子上的離去基團(tuán)成反位(anti)的基團(tuán)R發(fā)生遷移。如果肟在反應(yīng)條件下發(fā)生異構(gòu)化，可能得到兩種可能的酰胺的混合物。4、H原子絕不會發(fā)生遷移，因此，Beckmann重排反應(yīng)不能用來合成N-沒有取代的酰胺。Beckmann重排反應(yīng)第四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二三、機理（mechanism）機理的第一步是在親電試劑作用下，X官能團(tuán)轉(zhuǎn)換成離去基團(tuán)。離去基團(tuán)的離去的同時伴隨著與離去基團(tuán)成反位的R-基團(tuán)的[1,2]-遷移。形成的碳正離子與親核試劑(水分子或離去基團(tuán))反應(yīng)經(jīng)過互變異構(gòu)(tautomerization)之后得到酰胺。Beckmann重排反應(yīng)第五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二四、應(yīng)用Beckmann重排反應(yīng)第六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二Gabriel伯胺合成法Gabriel伯胺合成法第七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二一、背景（Background）從相應(yīng)的烷基鹵化物經(jīng)過溫和的兩步反應(yīng)合成伯胺，其中鄰苯二甲酰亞胺鉀(potassium

phthalimide)先烷基化，得到的N-烷基鄰苯二甲酰亞胺接著水解。這樣的方法從烷基鹵化物合成伯胺的方法就稱為Gabriel伯胺合成法。早在1884年就報道了用簡單烷基鹵化物和鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行烷基化反應(yīng)，但是直到1887年S.Gabriel才把這個過程發(fā)展成一個兩步反應(yīng)合成伯胺的工藝。Gabriel伯胺合成法第八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二二、Gabriel伯胺合成法的特點烷基化反應(yīng)可以在有溶劑或無溶劑下進(jìn)行。最好的溶劑是DMF(有利于SN2反應(yīng))，但是DMSO、HMPA、氯苯、乙腈、乙二醇也可以用作反應(yīng)的溶劑。在制備N-烷基鄰苯二甲酰亞胺的過程中，下面的烷基化試劑能夠得到好的反應(yīng)收率：1、沒有立體位阻(stericallyunhindered)的伯和仲烷基鹵化物得到最好的結(jié)果，尤其以烷基碘化物具有最好的反應(yīng)活性(I>Br>Cl)，接著是烯丙基的、芐基的以及炔丙基的鹵化物；2、烷基磺酸酯(mesylates,tosylates)經(jīng)常比烷基鹵化物得到更好的收率，而且它們更容易獲得；Gabriel伯胺合成法第九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二二、Gabriel伯胺合成法的特點（續(xù)）3、-鹵代酮、酯、腈以及-鹵代酮酸酯(比如，溴代丙二酸二乙酯);4、O-烷基異脲；5、烷氧基和烷硫基膦鹽；6、在Mitsunobu反應(yīng)條件下(DEAD/Ph3P/phthalimide)的伯醇和仲醇；Gabriel伯胺合成法第十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二二、Gabriel伯胺合成法的特點（續(xù)）7、帶有好幾個拉電子基的芳基鹵代物(通過SNAr反應(yīng)制備伯芳香胺)；8、在Cu(I)作催化劑下的芳基鹵代物；9、環(huán)氧化合物(epoxide)和丫啶化合物(aziridines)可以用來制備氨基醇和二胺；10、,-不飽和化合物可以通過鄰苯二甲酰亞胺負(fù)離子進(jìn)行Michael加成反應(yīng)。Gabriel伯胺合成法第十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二三、Gabriel伯胺合成法的局限性最起始的Gabriel伯胺合成法有以下一些問題：1、當(dāng)鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽和烷基鹵化物在無溶劑時，要在高溫(120-240oC)下才能進(jìn)行反應(yīng)，因而熱敏感的底物不行；2、水解反應(yīng)通常用強酸(如H2SO4,HBr,HI)在高溫下進(jìn)行，因此帶有酸敏感官能團(tuán)的底物也不行；3、強堿水解也是可以的，但是帶有堿敏感官能團(tuán)的底物就受到限制。Gabriel伯胺合成法第十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二四、Gabriel伯胺合成法的改進(jìn)1926年，H.R.Ing和R.H.F.Manske做了改進(jìn)，在回流的乙醇中用水合肼斷裂N-烷基鄰苯二甲酰亞胺，這樣就使得反應(yīng)在溫和和中性的條件下進(jìn)行。這個過程稱為(Ing-Manske過程)。在過去的一個世紀(jì)里，最早的Gabriel伯胺合成法還有一些改進(jìn)：1、新的Gabriel試劑(代替鄰苯二甲酰亞胺作為N的來源），目的是為了獲得更溫和的去保護(hù)條件；2、加入催化量的冠醚(crownether)使得烷基化反應(yīng)幾乎定量；3、用NaBH4/異丙醇體系代替水解；4、一個相關(guān)的工藝是Gabriel-丙二酸酯合成，就是鄰苯二甲酰亞胺代丙二酸二乙酯繼續(xù)烷基化，然后水解、脫羧得到氨基酸。Gabriel伯胺合成法第十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二五、機理（Mechanism）Gabriel伯胺合成法的第一步是烷基鹵化物對鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽進(jìn)行的烷基化反應(yīng)，反應(yīng)過程經(jīng)歷SN2反應(yīng)。第二步是N-烷基鄰苯二甲酰亞胺的肼解，經(jīng)過肼對鄰苯二甲酰亞胺的一個羰基進(jìn)行親核進(jìn)攻。接著發(fā)生以下幾步反應(yīng)：開環(huán)、質(zhì)子轉(zhuǎn)移，然后是一個分子內(nèi)的SNAc反應(yīng)另一個質(zhì)子轉(zhuǎn)移，四面體中間體斷鍵后得到設(shè)想的伯胺并產(chǎn)生一個副產(chǎn)物。Gabriel伯胺合成法第十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二六、應(yīng)用（Application）Gabriel伯胺合成法第十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二Mannich反應(yīng)MannichReaction第十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二一、背景（Background）1903年，B.Tollens和vonMarle報道了苯乙酮(acetophenone)在甲醛和氯化銨作用下生成了一個叔胺。直到1917年，C.Mannich觀察到在同樣的條件下安替比林(antipyrine)也分離出一個叔胺，同時意識到這個反應(yīng)的通用性。一個CH-活化的化合物(通常是醛或酮)與伯胺或仲胺(或氨)以及沒有烯醇化能力的醛(或酮)縮合生成胺烷基化的衍生物的過程就稱為Mannichreaction。更廣泛的是指，共振穩(wěn)定的碳親核試劑對亞胺鹽和亞胺的加成。反應(yīng)的產(chǎn)物是一個-胺基羰基化合物，經(jīng)常稱作為

Mannich堿。Mannich反應(yīng)第十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二二、Mannich反應(yīng)的特點1、-位C-H鍵活化的化合物通常是指脂肪或芳香醛或酮、羧酸衍生物、-二羰基化合物、硝基烷烴、富電子的芳香化合物，比如苯酚(活化了鄰位的C-H鍵)、以及端炔；2、只有伯的和仲的脂肪胺或者它們的鹽酸鹽可以用于Mannich反應(yīng)，芳香胺則不反應(yīng)；3、非烯醇化的羰基化合物通常用甲醛；4、當(dāng)使用一級胺進(jìn)行Mannich反應(yīng)，開始生成的是-胺基羰基化合物，它會進(jìn)一步反應(yīng)最終生成N,N-二烷基的衍生物(叔胺)，然而使用二級胺則不會出現(xiàn)過度烷基化的現(xiàn)象；Mannich反應(yīng)第十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二二、Mannich反應(yīng)的特點5、反應(yīng)介質(zhì)通常是質(zhì)子(protic)溶劑)，比如，乙醇、甲醇、水、醋酸，這樣能夠確保足夠高濃度的親電的亞胺離子，而亞胺離子才是胺烷基化的真正物種；6、非對稱的酮會生成Mannich堿的區(qū)域異構(gòu)體，但是-位取代基多的位置衍生的產(chǎn)物占優(yōu)勢(dominant)；7、Mannich堿是非常有用的合成中間體，因為它能進(jìn)行許多反應(yīng)：比如，-消除(elimination)得到,-不飽和羰基化合物(Michael加成反應(yīng)的受體)；和有機鋰試劑或格氏試劑反應(yīng)反應(yīng)得到-胺基醇；以及親核試劑對二烷基胺基的取代生成其他官能化的羰基化合物。Mannich反應(yīng)第十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二三、Mannich反應(yīng)的改進(jìn)最初三組分的Mannich反應(yīng)有好幾種改進(jìn)。使用預(yù)先制備的亞胺鹽是最重要的改進(jìn)，因為這樣使反應(yīng)更快、區(qū)域選擇性更高，甚至能在溫和條件下進(jìn)行立體選擇性的反應(yīng)。Mannich反應(yīng)第二十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二四、機理（Mechanism）Mannich反應(yīng)的機理被深入廣泛地進(jìn)行了研究。反應(yīng)能夠在酸性和堿性中進(jìn)行，但是酸性環(huán)境更普遍。在酸性環(huán)境中，反應(yīng)的第一步是胺和質(zhì)子化的沒有烯醇化能力的羰基化合物(甲醛)反應(yīng)得到半胺縮醛(hemiaminal)，然后質(zhì)子轉(zhuǎn)移失去一分子水生成了親電的亞胺離子。亞胺試劑和烯醇化的羰基化合物(酮)在-C位置發(fā)生像Aldol反應(yīng)得到Mannich堿。Mannich反應(yīng)第二十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二五、應(yīng)用（Application）Mannich反應(yīng)第二十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二SirRobertRobinsonUnitedKingdom(1886-1975)TheNobelPrizeinChemistry1947

Willstatter’ssynthesisoftropineRobinson’ssynthesisoftropinonein1917TheRobinson’ssynthesisoftropinonewashailedasrevolutionary.Thiswastolookatthetargetmoleculeandtrytoimaginehowthemoleculecouldbeconstructedfromsimplerchemicalunits.第二十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二Mannich反應(yīng)第二十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二Hofmann重排反應(yīng)HofmannRearrangement第二十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二一、背景（Background）1881年，A.WHofmann發(fā)現(xiàn)用等當(dāng)量的溴素和NaOH或KOH處理乙酰胺(acetamide)得到了N-溴代乙酰胺。進(jìn)一步脫質(zhì)子（用堿處理）和加熱，N-溴代乙酰胺得到一個不穩(wěn)定的鹽，在無水條件下馬上(readily)重排成甲基異氰酸酯(methylisocyanate)。然而在水和過量的堿存在下，產(chǎn)物是甲胺。氮原子上沒有取代的酰胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)少一個碳原子的胺的反應(yīng)就稱為Hofmannrearrangement(也叫Hofmannreaction)。標(biāo)準(zhǔn)的實驗操作是，將酰胺溶解在次溴酸或次氯酸的堿金屬鹽冷的溶液中，得到的溶液然后加熱到~70-80C進(jìn)行重排反應(yīng)。Hofmann重排反應(yīng)第二十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二二、Hofmann重排反應(yīng)的特點1、次鹵酸試劑要新鮮制備，即把氯氣或溴素加到NaOH或KOH的水溶液中；2、在傳統(tǒng)的堿性反應(yīng)條件中，酰胺不能帶有堿敏感的官能團(tuán)，但是酸敏感的官能團(tuán)(比如縮醛)不受影響；3、不能分離得到異氰酸酯中間體，因為在反應(yīng)條件下馬上水解(溶劑解)得到相應(yīng)的少一個C的胺，中間經(jīng)過不穩(wěn)定的氨基甲酸；4、如果反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移(phase-transfer)條件下進(jìn)行，則異氰酸酯是可以分離的；Hofmann重排反應(yīng)第二十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二二、Hofmann重排反應(yīng)的特點（續(xù)）5、如果原料酰胺是對映體純的(enantiopure)，而且羰基與手性中心直接相連，產(chǎn)物胺的手性構(gòu)型完全保留；6、Hofmann重排對許多脂肪和芳香酰胺能夠得到高的反應(yīng)產(chǎn)率，但是最好的產(chǎn)率來自不超過8個C的底物酰胺(親水酰胺)；7、,-不飽和酰胺和-羥基酸的酰胺重排后得到醛或酮。Hofmann重排反應(yīng)第二十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二三、Hofmann重排反應(yīng)的改進(jìn)自從Hofmann重排發(fā)現(xiàn)以來，人們發(fā)展了好幾種改進(jìn)的方法。1、用次溴酸鈉的甲醇溶液(溴素滴加到甲醇鈉的甲醇溶液中)，疏水(hydrophobic)酰胺生成高產(chǎn)率的相應(yīng)的甲基氨基酯(methylurethanes)；2、對于酸和堿敏感的底物，使用電化學(xué)誘導(dǎo)的Hofmann重排；3、為了擴(kuò)展堿敏感的底物，在弱酸性下采用氧化Hofmann重排，氧化劑有：四醋酸鉛(LTA)、高價碘化合物(PIDA,PIFA,PhI(OH)OTs)。4、在胺或醇存在的情況下，使用高價碘或LTA試劑時，產(chǎn)生的異氰酸酯原位直接轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基甲酸酯或脲衍生物。Hofmann重排反應(yīng)第二十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二四、機理（Mechanism）Hofmann重排反應(yīng)的機理和Curtius，Lossen以及Schmidt重排的反應(yīng)機理有很大的相似性。第一步是形成N-鹵代的取代酰胺。接著，N-鹵代酰胺被堿脫去質(zhì)子形成相應(yīng)的堿金屬鹽，不穩(wěn)定，迅速經(jīng)過一個橋陰離子協(xié)同重排生成異氰酸酯。這個機理圖得到了動力學(xué)證據(jù)的有力支持。從結(jié)果上看，Hofmann重排完全是一個構(gòu)型保持的過程。Hofmann重排反應(yīng)第三十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二五、應(yīng)用（Application）Hofmann重排反應(yīng)第三十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二Curtius重排反應(yīng)Curtiusrearrangement第三十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二一、背景（Background）?；B氮熱分解(thermaldecomposition,pyrolysis)生成相應(yīng)的異氰酸酯的過程就稱為Curtiusrearrangement。重排反應(yīng)可以使用質(zhì)子酸和Lewis酸催化進(jìn)行，分解溫度顯著低于沒有催化劑的熱分解溫度。Curtius重排反應(yīng)第三十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二二、Curtius重排反應(yīng)的特點制備?；B氮有幾種方法：1)酰氯或混合酸酐和疊氮堿金屬鹽或疊氮三甲基硅烷反應(yīng)；2)酰肼和亞硝酸或四氟硼酸硝酰(nitrosoniumtetrafluoroborate)反應(yīng)；3)羧酸和疊氮磷酸二苯酯(DPPA).反應(yīng)。如果反應(yīng)在沒有親核溶劑的情況下進(jìn)行，那么產(chǎn)物異氰酸酯是可以分離的。如果反應(yīng)在水、胺(R-NH2)或醇(R-OH)中進(jìn)行，那么相應(yīng)地生成胺、脲和氨基甲酸酯(carbamates)。Curtius重排反應(yīng)第三十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二二、Curtius重排反應(yīng)的特點（續(xù)）Curtius重排反應(yīng)是一個應(yīng)用很普遍的反應(yīng)，反應(yīng)的底物羧酸能夠包容很多官能團(tuán)。在光化學(xué)條件中也可以誘導(dǎo)Curtius重排反應(yīng)，但是除了要的異氰酸酯外，還會產(chǎn)生一些副產(chǎn)物。疊氮磷酸酯的光化學(xué)Curtius重排反應(yīng)也稱作為Harger反應(yīng)。Curtius重排反應(yīng)第三十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二三、Curtius重排反應(yīng)的機理（熱）在熱分解條件下的Curtius重排反應(yīng)機理更可能是協(xié)同過程。這個假設(shè)是因為沒有觀察到任何形成氮賓(nitrene)的證據(jù)。如果有氮賓生成，那么就有插入反應(yīng)(insertion)、加成反應(yīng)的產(chǎn)物生成，也可能酰胺生成。Curtius重排反應(yīng)第三十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二三、Curtius重排反應(yīng)的機理（光）Curtius重排反應(yīng)光分解的機理是形成氮賓(nitrene)，接著可以發(fā)生典型的氮賓的反應(yīng)。光的能量就足夠分解N-N2鍵。Curtius重排反應(yīng)第三十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二四、應(yīng)用（Application）Curtius重排反應(yīng)第三十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二四、應(yīng)用（Application）Curtius重排反應(yīng)第三十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二Lossen重排反應(yīng)LossenRearrangement第四十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二一、背景（Background）1872年，W.Lossen報道了苯甲酰肟的苯甲酸酯的熱分解得到了苯基異氰酸酯和苯甲酸。幾年以后，他又觀察到甲氧苯酰(anisoyl，茴香酰－茴香醚(苯甲醚，anisole))苯甲酰肟酯的鉀鹽在回流的水中非常容易地轉(zhuǎn)化成二苯脲、茴香酸鉀和CO2。在后面這個反應(yīng)轉(zhuǎn)化中，開始的產(chǎn)物苯異氰酸酯，一半和水反應(yīng)得到苯胺和CO2，另一半和生成的苯胺反應(yīng)生成二苯脲。O-?；牧u肟酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的異氰酸酯的過程就稱為Lossen重排反應(yīng)。Lossen重排反應(yīng)第四十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二二、Lossen重排反應(yīng)的特點1、有好幾種方法可以很方便地制備羥肟酸：a、由相應(yīng)的羧酸先轉(zhuǎn)化成酰氯或混合酸酐，然后和羥胺反應(yīng)；b、酯和羥胺反應(yīng)；c、脂肪酸和芳香酸的酰胺和鹽酸羥胺反應(yīng)。2、在已知的實驗條件下，游離的羥肟酸不發(fā)生Lossen重排反應(yīng)，因此必須要對O進(jìn)行活化才能使重排進(jìn)行。3、可以使用下面的試劑對羥肟酸的羥基進(jìn)行?；磻?yīng)：酸酐、酰鹵、SOCl2、SO3·Et3N、二烷基的碳酰二亞胺(比如DCC)、活化的芳香鹵代物(比如2,4-二硝基氯苯)、Mitsunobu反應(yīng)條件(PPh3,DEAD,ROH)以及硅烷化。Lossen重排反應(yīng)第四十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二二、Lossen重排反應(yīng)的特點（續(xù)）4、重排反應(yīng)通常將O-活化了的羥肟酸和堿(NaOH,DBU)一起在水或其他親核試劑(胺、醇)存在下加熱。5、更活潑的O-磺酰基和O-磷?；牧u肟酸傾向自發(fā)(spontaneously)重排；6、重排最初的產(chǎn)物是異氰酸酯，然后和水反應(yīng)生成不穩(wěn)定的氨基甲酸，分解后得到一級胺和CO2；7、當(dāng)有胺存在作為親核試劑時，反應(yīng)的產(chǎn)物是取代的脲。Lossen重排反應(yīng)第四十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二二、Lossen重排反應(yīng)的特點（續(xù)）8、當(dāng)同一個分子內(nèi)的相鄰位置有親核官能團(tuán)(比如，NH2,OH,COOH)，會和異氰酸酯反應(yīng)；9、當(dāng)立體中心和羥肟酸官能團(tuán)相連，在反應(yīng)之后產(chǎn)物中的立體化學(xué)保持(光學(xué)活性不變)。Lossen重排反應(yīng)和Hofmann重排、Curtius重排有緊密的關(guān)系，但是Lossen重排的優(yōu)點是反應(yīng)條件溫和，因為它不需要使用很濃的強堿或劇烈的加熱。Lossen重排反應(yīng)第四十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二四、機理（Mechanism）Lossen重排反應(yīng)和Curtius、Hofmann、以及Schmidt重排反應(yīng)都有緊密的關(guān)系。第一步是堿脫去O-酰基羥肟酸的N原子上質(zhì)子形成相應(yīng)的鹽，該鹽不穩(wěn)定，迅速通過一個橋陰離子的協(xié)同重排成異氰酸酯。重排反應(yīng)的速度很大程度上取決于取代基的電荷性質(zhì)：R3越拉電子，R1和R2越給電子，反應(yīng)速度就越快。Lossen重排反應(yīng)第四十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二五、應(yīng)用（Application）Lossen重排反應(yīng)第四十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二Schmidt重排反應(yīng)SchmidtRearrangement第四十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二一、背景（Background）1923年，K.F.Schmidt報道了在硫酸中加熱二苯酮(benzophenone)和疊氮酸(hydrazoicacid,HN3)定量地得到N-苯基苯甲酰胺(benzanilide)。后來，研究表明這個轉(zhuǎn)化過程具有普適性，酮、醛以及羧酸和疊氮酸反應(yīng)相應(yīng)地分別得到酰胺、腈和胺。在酸催化劑作用下羰基化合物和疊氮酸或烷基疊氮反應(yīng)就稱為Schmi