肝功能不全-課件

肝功能不全HepaticInsufficiencyDepartmentofPathophysiology

1內(nèi)容概述肝功能不全概念肝功能不全病因和發(fā)病機(jī)制肝性腦病肝腎綜合征2概念肝功能不全各種病因引起肝臟細(xì)胞(包括肝細(xì)胞和肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞)受損，導(dǎo)致肝臟代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機(jī)體常出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)感染、腎功能障礙、腦病等一系列臨床綜合征。肝功能衰竭：一般指肝功能不全的晚期階段。3生物性因素理化性因素營養(yǎng)性因素免疫性因素遺傳因素:病毒性肝炎等:中毒性肝損害等:肝豆?fàn)詈俗冃缘雀喂δ懿蝗∫颦h(huán)境因素（85%），遺傳因素（15%）:饑餓4肝功能不全肝臟細(xì)胞功能嚴(yán)重?fù)p害各種病因肝細(xì)胞的損害肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞功能異常肝功能不全機(jī)制5物質(zhì)代謝障礙水電解質(zhì)代謝紊亂膽汁分泌和排泄障礙凝血功能障礙生物轉(zhuǎn)化障礙肝細(xì)胞的損害肝功能不全機(jī)制6物質(zhì)代謝障礙糖代謝障礙低血糖肝糖原儲備明顯減少葡萄糖-6-磷酸酶活性降低胰島素滅活減少蛋白質(zhì)代謝障礙低蛋白血癥7水電解質(zhì)代謝紊亂肝性腹水電解質(zhì)代謝紊亂門脈高壓血漿膠體滲透壓降低淋巴循環(huán)障礙鈉、水潴留低鉀血癥低鈉血癥8910膽紅素?cái)z取、運(yùn)載、酯化和排泄功能障礙膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄功能障礙高膽紅素血癥或黃疸（jaundice）肝內(nèi)膽汁淤滯膽汁分泌和排泄障礙1112出血傾向肝功能不全凝血功能障礙凝血因子減少血小板異?？鼓镔|(zhì)增多原發(fā)纖溶增強(qiáng)13藥物代謝障礙解毒功能障礙激素滅活功能障礙肝性腦病胰島素和胰高血糖素滅活減少醛固酮和抗利尿激素滅活減少生物轉(zhuǎn)化功能障礙雌激素滅活減少等1415肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞功能異常肝功能不全機(jī)制肝Kupffer細(xì)胞功能異常肝星形細(xì)胞功能異常肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能異常肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞功能異常16肝Kupffer細(xì)胞功能異常被激活可致肝功能障礙Kupffer細(xì)胞功能障礙繼發(fā)感染腸源性內(nèi)毒素血癥活性氧細(xì)胞因子如TNF-α等組織因子17腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生機(jī)制嚴(yán)重肝病及肝硬化側(cè)支循環(huán)形成腸壁水腫腸粘膜屏障功能障礙內(nèi)毒素入血增加內(nèi)毒素清除減少Kupffer細(xì)胞功能障礙腸源性內(nèi)毒素血癥18肝功能障礙細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)激活肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞功能異常肝功能不全機(jī)制肝Kupffer細(xì)胞功能異常肝星形細(xì)胞功能異常肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能異常肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞功能異常19肝功能不全機(jī)制小結(jié)病因損害肝細(xì)胞肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞功能異常細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)激活肝臟細(xì)胞功能嚴(yán)重?fù)p害肝功能不全20內(nèi)容概述肝功能不全概念肝功能不全病因和發(fā)病機(jī)制肝性腦病肝腎綜合征21肝性腦病HepaticEncephalopathy22概述（概念、分類和分期）發(fā)病機(jī)制影響因素防治的病理生理基礎(chǔ)肝性腦病23指繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征概念概述HepaticEncephalopathy24第一期：輕微的性格及行為異常記憶力下降，學(xué)習(xí)、定向障礙(前驅(qū)期)分期與臨床表現(xiàn)HepaticEncephalopathy25第二期：嗜睡，精神錯(cuò)亂、肌張力增高、撲翼樣震顫

(昏迷前期)26肝性腦病第三期第三期：昏睡，精神錯(cuò)亂、易怒、暴躁(昏睡期)27肝性腦病第四期第四期：昏迷，神志喪失、不能喚醒(昏迷期)28：急性肝衰引起：慢性肝衰引起，常有明顯誘因按病情經(jīng)過可分按毒性物質(zhì)來源分急性、亞急性和慢性內(nèi)源性外源性HepaticEncephalopathy分類29概述（概念、分類和分期）發(fā)病機(jī)制影響因素防治的病理生理基礎(chǔ)肝性腦病30發(fā)病機(jī)制腦組織的功能和代謝障礙嚴(yán)重肝病腦病HepaticEncephalopathy氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說-氨基丁酸學(xué)說其他神經(jīng)毒質(zhì)31（氨中毒學(xué)說）血氨↑嚴(yán)重肝病腦病AmmoniaintoxicationhypothesisHepaticEncephalopathy發(fā)病機(jī)制32依據(jù)80%肝性腦病患者血氨增高慢性肝衰者多食含氮物易誘發(fā)腦病給動物注射大量銨鹽可出現(xiàn)腦病狗門體分流術(shù)后喂肉可誘發(fā)腦病多數(shù)患者降血氨治療有效HepaticEncephalopathyAmmoniaintoxicationhypothesis發(fā)病機(jī)制33血氨增高的原因HepaticEncephalopathyAmmoniaintoxicationhypothesis發(fā)病機(jī)制34NH3NH3蛋白質(zhì)尿素正常情況氨的生成與清除腎排出尿素鳥氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸酶2ATPATP①②腸道組織器官產(chǎn)NH3及腎泌NH3門靜脈35氨生成增多氨清除不足（主要原因）HepaticEncephalopathyAmmoniaintoxicationhypothesis血氨增高的原因發(fā)病機(jī)制36肝衰時(shí)氨生成增多的原因腸道產(chǎn)氨肌肉產(chǎn)氨腎臟產(chǎn)氨-門脈高壓-腎功能障礙-上消化道出血（主要原因）NH3NH4+H+OH-37肝衰時(shí)氨清除不足的原因肝鳥氨酸循環(huán)障礙酶尿素鳥氨酸瓜氨酸精氨酸2ATPATPNH3①ATP不足③基質(zhì)缺失②酶系統(tǒng)受損38側(cè)支循環(huán)形成肝衰時(shí)氨清除不足的原因肝鳥氨酸循環(huán)障礙39NH3肝衰時(shí)腎排出尿素鳥氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸酶2ATPATP腸道門靜脈側(cè)支循環(huán)形成NH3蛋白質(zhì)尿素NH3NH3肌肉產(chǎn)氨

腎產(chǎn)氨40氨對腦組織的毒性作用干擾腦組織的能量代謝使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用HepaticEncephalopathyAmmoniaintoxicationhypothesis發(fā)病機(jī)制41干擾腦組織的能量代謝主要是干擾腦內(nèi)葡萄糖的氧化氨對腦組織的毒性作用42乙酰輔酶A丙酮酸草酰乙酸琥珀酸檸檬酸-酮戊二酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖NADNADH3NADHFADH2GTP正常43血氨增高谷氨酸NADHNADNH3谷氨酰胺ATPNH3

后果：-酮戊二酸消耗↑NADH消耗↑ATP消耗↑乙酰輔酶A減少乙酰輔酶A-酮戊二酸3NADHFADH2GTP草酰乙酸琥珀酸丙酮酸6-磷酸葡萄糖乙酰輔酶A檸檬酸NADNADH葡萄糖44腦內(nèi)氨增多腦功能障礙腦內(nèi)ATP產(chǎn)生腦內(nèi)ATP消耗干擾腦組織的能量代謝氨對腦組織的毒性作用45-興奮性遞質(zhì)-抑制性遞質(zhì)使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變氨對腦組織的毒性作用46谷氨酸NADHNADNH3谷氨酰胺ATPNH3乙酰輔酶A-酮戊二酸3NADHFADH2GTP草酰乙酸琥珀酸丙酮酸6-磷酸葡萄糖乙酰輔酶A檸檬酸NADNADH葡萄糖血氨增高γ-氨基丁酸NADHNAD膽堿＋乙酰膽堿47腦功能受抑制使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變氨對腦組織的毒性作用-興奮性遞質(zhì)-抑制性遞質(zhì)48氨抑制鈉泵與K+競爭鈉鉀分布異常神經(jīng)傳導(dǎo)障礙K+Na+NH3(-)對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用氨對腦組織的毒性作用49腦病干擾腦組織的能量代謝使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用HepaticEncephalopathyAmmoniaintoxicationhypothesis氨對腦組織的毒性作用發(fā)病機(jī)制50氨中毒學(xué)說的局限性肝性腦病患者有20%血氨正常有些患者血氨雖明顯增高，但不出現(xiàn)肝性腦病癥狀暴發(fā)性肝炎者血氨與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性，降氨治療無效51暴發(fā)性肝衰昏迷神志恢復(fù)左旋多巴HepaticEncephalopathyFalseneurotransmitterhypothesis(假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說)依據(jù)發(fā)病機(jī)制肝性腦病病人血漿和尿中苯乙胺和酪胺明顯增高，與腦功能紊亂相平行。52HOHOCHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH2去甲腎上腺素多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺羥苯乙醇胺正常神經(jīng)遞質(zhì)(NNT)假性神經(jīng)遞質(zhì)(FNT)53暴發(fā)性肝衰昏迷神志恢復(fù)左旋多巴HepaticEncephalopathyFalseneurotransmitterhypothesis(假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說)依據(jù)發(fā)病機(jī)制肝性腦病病人血漿和尿中苯乙胺和酪胺明顯增高，與腦功能紊亂相平行。54假性神經(jīng)遞質(zhì)

(false

neurotransmitter,FNT)

化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常遞質(zhì)相似，可取代正常遞質(zhì)被神經(jīng)元攝取，但無或只有很弱的生物學(xué)作用的物質(zhì)55FNT形成機(jī)制

56苯丙氨酸苯乙胺酪氨酸酪胺苯乙胺酪胺正常分解單胺氧化酶57側(cè)支循環(huán)形成肝衰苯乙胺酪胺分解苯丙氨酸苯乙胺酪氨酸酪胺苯乙胺酪胺①②③苯乙胺酪胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺單胺氧化酶×58FNT引起腦病的機(jī)制

腦內(nèi)FNT取代NNT腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)喚醒功能不能維持59(血漿氨基酸失衡學(xué)說)

支鏈氨基酸(BCAA)芳香族氨基酸(AAA)3.0～3.5(N)=(HE)0.6～1.2HepaticEncephalopathyAminoacidimbalancehypothesis發(fā)病機(jī)制60肝功能嚴(yán)重障礙

胰高血糖素↑↑胰島素↑血AAA↑組織蛋白分解↑組織利用BCAA↑血BCAA↓AAA轉(zhuǎn)為糖↓AAA降解↓氨基酸失衡的機(jī)制

HepaticEncephalopathy61氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制

苯乙胺苯乙醇胺↑脫羧羥化酪胺羥苯乙醇胺↑脫羧羥化AAA↑BCAA↓載體多巴多巴胺NE5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧×多巴胺↓NE↓血腦屏障苯丙aa↑酪aa↑色aa↑62氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制

AAA↑BCAA↓腦內(nèi)NNT合成↓FNT生成↑腦病FNT學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展63-氨基丁酸(GABA)學(xué)說腦內(nèi)GABA增多的原因GABA分解減少側(cè)支循環(huán)形成血腦屏障通透性增高嚴(yán)重肝病HepaticEncephalopathy-aminobutyricacid

hypothesis發(fā)病機(jī)制64GABA對腦的抑制作用突觸后抑制突觸前抑制HepaticEncephalopathy65GABACl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-GABA對腦的抑制作用突觸后膜超極化GABA/BZ受體突觸前膜去極化Cl-通透性增高66GABA對腦的抑制作用突觸后抑制突觸前抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制腦內(nèi)GABA增多HepaticEncephalopathy67硫醇短鏈脂肪酸酚、吲哚、甲基吲哚等HepaticEncephalopathy其他神經(jīng)毒質(zhì)的作用（自學(xué)）發(fā)病機(jī)制68肝性腦病機(jī)制小結(jié)機(jī)制復(fù)雜，是多因素作用所致機(jī)制中各種學(xué)說有各自的局限性各種學(xué)說間存在聯(lián)系69促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi)谷氨酰胺GABA/BZ結(jié)合氨基酸失衡胰高血糖素四氫孕酮分泌綜合學(xué)說胰島素血氨增高FNT、5-HTNNTHepaticEncephalopathy70概述（概念、分類和分期）發(fā)病機(jī)制影響因素防治的病理生理基礎(chǔ)肝性腦病71氮的負(fù)荷增加血腦屏障通透性增強(qiáng)腦敏感性增高影響因素上消化道出血攝入蛋白過多氮質(zhì)血癥便秘堿中毒HepaticEncephalopathy72氮的負(fù)荷增加血腦屏障通透性增強(qiáng)腦敏感性增高HepaticEncephalopathyTNF-αIL-6高碳酸血癥飲酒精神過度緊張影響因素73氮的負(fù)荷增加血腦屏障通透性增強(qiáng)腦敏感性增高HepaticEncephalopathy鎮(zhèn)靜劑感染缺氧電解質(zhì)紊亂