降血糖藥及利尿藥

降血糖藥及利尿藥第一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二學習重點熟悉降糖藥、利尿藥的分類以及各類利尿藥的作用特點；掌握三代磺酰脲類降血糖藥的結(jié)構(gòu)特點與代謝特點；掌握典型藥物（甲苯磺丁脲，格列苯脲，鹽酸二甲雙胍、氫氯噻嗪、呋賽米

）的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、用途。第二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二

第一節(jié)降血糖藥

Hypoglycemic

Drugs第三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二第四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二糖尿病簡介糖尿?。阂葝u素(Insulin)分泌不足或作用降低，導致糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖、尿糖為主要表現(xiàn)的一種代謝性疾病。糖尿病癥狀

血糖值和尿糖值均高于正常人“三多一少”嚴重的并發(fā)癥糖尿病1）多尿：日小便次數(shù)明顯增多2）多飲：日飲水量超5鎊（1壺半）3）多食：沒有出現(xiàn)“三十三，大轉(zhuǎn)彎”，反而食量超常增長4）消瘦：體力不支、體重下降第五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二糖尿病10%5%90%Ⅱ型糖尿?、?/p>

型糖尿病

胰島素依賴型糖尿病（IDDM），原發(fā)性糖尿病，青少年發(fā)病，用胰島素及其類似物治療。糖尿病人非胰島素依賴型糖尿?。∟IDDM），成人發(fā)病，主要用口服降糖藥治療。第六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二IDDMNIDDM發(fā)病年齡<30歲>30歲糖尿病家族史少有普遍體重不肥胖肥胖酮癥酸中毒普遍少有胰島素治療全部部分自身內(nèi)分泌免疫缺陷是不是成年人中流行率0.5％5％人白細胞抗原相關(guān)性是不是IDDM與NIDDM區(qū)別第七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二糖尿病飲食控制、體育鍛煉、使用藥物?？刂蒲?，預防糖尿病并發(fā)癥。糖尿病患者：2013年全球約3.9億人，我國約1.2億。WHO：1991年，世界糖尿病日，每年11月14日?！幽么筇悄虿＜野嗤さ纳?，第一個將胰島素用于治療糖尿病的醫(yī)生。

加拿大醫(yī)生班廷糖尿病人飲食歌清淡素質(zhì)最為佳，粗制雜面并不差，一日三餐七分飽，饑餓可配菜豆渣。日用脂肪選素油，多用調(diào)拌少烹炸；甘肥咸食均不宜，貪杯痛飲更可怕。體弱消瘦口發(fā)饞，可食瘦肉雞魚鴨；適量水果桃為美，想吃甜食配南瓜。菜豆薏米小麥粥，清熱利濕效堪夸；青菜桃仁治頭暈，芥菜降糖也降壓；消瘦多食骨頭湯，肥胖病人食南瓜。蓮子芡實治尿頻，二目昏花杞菊茶；蔬菜瓜果豆制品，家常菜肴營養(yǎng)佳。控制飲食加藥療，出現(xiàn)癥狀早診查；適當運動做氣功，老年綻開長壽花。第八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二降糖藥分類-作用機制1.胰島素及其類似物2.胰島素分泌促進劑：促進胰島素分泌磺酰脲類：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲非磺酰脲類：瑞格列奈“膳食調(diào)節(jié)劑”3.胰島素增敏劑：增加外周葡萄糖利用雙胍類：二甲雙胍噻唑烷二酮類：吡格列酮4.a-糖苷酶抑制劑：減少腸道吸收葡萄糖阿卡波糖5.二肽基肽酶Ⅳ抑制劑西他列汀6.改善糖尿病并發(fā)癥的藥物：醛糖還原酶抑制劑第九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二世界銷售額領(lǐng)先的藥物序列中的糖尿病藥第十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二一、胰島素及其類似物

胰島素胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素的發(fā)展過程胰島素性質(zhì)臨床應用胰島素類似物第十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二胰島素胰島素（insulin）是由胰腺β細胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖等的刺激而分泌的一種蛋白激素，胰島素是機體內(nèi)唯一降低血糖的激素，在體內(nèi)調(diào)節(jié)血糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝。是治療糖尿病的有效藥物。

第十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二胰島素的結(jié)構(gòu)A,B兩個肽鏈，16種51個氨基酸組成其中，A鏈有11種21個氨基酸，B鏈15種30個氨基酸A7豬的為AlaAB19A20B7B第十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二胰島素原胰臟β-細胞受內(nèi)源或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌胰島素原。84個氨基酸的長鏈多肽，經(jīng)專一酶切割，長鏈斷裂生成Insulin，進入血液而起作用，同時生成沒有作用的C鏈。第十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二1922年班廷和麥克勞德發(fā)現(xiàn)胰島素并用于治療糖尿病，于1923年獲諾貝爾獎。班廷(1891～1941)加拿大醫(yī)生麥克勞德(1876～1935)英國生理學家胰島素的發(fā)展過程第十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二1926年首次從動物胰臟中提取分離得到了結(jié)晶。1955年英國科學家F.Sanger(桑格)測定、闡明了牛Insulin的氨基酸序列的一級結(jié)構(gòu)，因此獲得了1955年的諾貝爾獎。1958年中科院上海生化所鄒承魯?shù)乳_始合成牛Insulin，1965年我國科學家首次合成成功。1965年11月發(fā)表在《中國科學》雜志上，是我國第一個獲得諾貝爾獎提名的成果。胰島素的發(fā)展過程第十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二人胰島素的合成-基因工程1982年，重組人胰島素上市。將豬胰島素用酶化學和半合成法，使B鏈C-末端的Ala轉(zhuǎn)變成Thr

得到?！叭艘葝u素”已經(jīng)收入美國藥典（XXIII版）和英國藥典（1993版）。中國藥典（2000年版）已收入重組人胰島素。蘇氨酸Thr丙氨酸Ala第十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二胰島素性質(zhì)為白色或類白色結(jié)晶粉末。酸堿兩性——典型的蛋白質(zhì)性質(zhì)等電點pH5.35~5.45在微酸性（pH2.5~3.5）中穩(wěn)定注射用偏酸性水溶液在堿性溶液中及遇熱不穩(wěn)定。在室溫情況下保存不易被降解，但冷凍下由于會有一定程度的變性，生物活性有所下降。第十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二臨床應用體內(nèi)調(diào)節(jié)糖的代謝；治療糖尿病的有效藥物。第十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二胰島素類似物超短效：門冬胰島素（諾和銳），賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）超長效：甘精胰島素（來得時）第二十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二第二十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二第二十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二二、胰島素分泌促進劑胰島素分泌促進劑可促使胰島β細胞分泌更多的胰島素以降低血糖水平。按化學結(jié)構(gòu)可分為：磺酰脲類：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲非磺酰脲類：瑞格列奈“膳食調(diào)節(jié)劑”第二十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二（一）磺酰脲類降血糖藥1.發(fā)展過程二戰(zhàn)期間（1942年）磺胺異丙基噻二唑氨苯磺丁脲（1954年）因?qū)撬璧亩拘源蠖Ｓ?。第二十四頁，共一百零八頁，編輯?023年，星期二第一代磺酰脲類降血糖藥20世紀50年代，開發(fā)出甲磺丁脲、氯磺丙脲；結(jié)構(gòu)特點：具苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)苯環(huán)上磺酰脲基對位為單取代：如甲基，氯，乙?；寤┒藶橥榛?，脂環(huán)或含氮脂環(huán)代謝特點：苯環(huán)上磺酰脲基對位單取代的氧化臨床特點：可口服，副作用??；用量大，作用時間短第二十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二第二代磺酰脲類降血糖藥20世紀70年代，格列本脲、格列吡嗪等結(jié)構(gòu)特點：具苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)苯環(huán)上磺酰脲基對位為較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈取代：如β-芳酰胺乙基脲基末端為脂環(huán)或含氮脂環(huán)代謝特點：脲基末端脂環(huán)或含氮脂環(huán)的氧化羥化臨床特點：吸收迅速、與血漿蛋白的結(jié)合率高，作用強、長效、低毒、用量小、副作用小。第二十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二格列本脲格列吡嗪第二十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二第三代磺酰脲類20世紀80年代，格列美脲結(jié)構(gòu)特點：具苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)苯環(huán)上磺酰脲基對位為較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈取代：脲氫代酯環(huán)脲基末端為反-4-甲基-環(huán)己基代謝特點：脲基末端脂環(huán)上甲基氧化羥化臨床特點：特異性地與胰島磺酰脲受體相結(jié)合，選擇性高。適用于對其他磺酰脲類失效的糖尿病人。低血糖發(fā)生率很低，更安全。第二十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二

2.作用機制刺激胰島素分泌，減少肝臟對胰島素的清除長期使用能改善外周組織胰島素敏感性

–增加胰島素受體數(shù)量

–增加胰島素與其受體的結(jié)合減少肝糖產(chǎn)生

–增加肌肉細胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運

–增加糖原合成酶的活性第二十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二特異性地抑制胰島β細胞上的K-ATP通道，使其關(guān)閉，β細胞去極化，鉀通道關(guān)閉，鉀離子停止內(nèi)流，鈣通道打開，鈣離子內(nèi)流，從而促進胰島素分泌。

2.作用機制第三十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二3.構(gòu)效關(guān)系具苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)苯環(huán)及脲基末端帶有不同取代基

–導致藥物的作用強度及持續(xù)時間存在差別第三十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二磺酰脲類構(gòu)效關(guān)系活性基本結(jié)構(gòu)和磺酰脲基呈對位，甲基、氨基、乙酰基、鹵素、甲硫基和三氟甲基可增強活性有一定的體積和親脂性，取代基的碳原子數(shù)在3-6時，降糖活性最好。超過12活性消失，可為脂鏈、脂環(huán)、雜環(huán)第三十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二4.典型藥物甲苯磺丁脲格列本脲格列美脲格列美脲甲苯磺丁脲格列本脲第三十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二甲苯磺丁脲

（Tolbutamide，D-860，甲糖寧，雷司的濃）化學名：1-丁基-3-（對甲苯基磺?；╇逅?/p>

4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺第三十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二

1）結(jié)構(gòu)特點苯磺酰脲甲基丁基第三十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二

a.酸性-含量測定可溶于氫氧化鈉溶液用酸堿滴定法進行含量測定（無水乙醇）2）理化性質(zhì)第三十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二b.水解——鑒定脲在酸性液中受熱易水解

–析出對甲苯磺酰胺沉淀Mp138℃硫酸正丁胺用氫氧化鈉溶液加熱

–產(chǎn)生正丁胺的臭味△OH-+●

H2SO4H+第三十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二3)合成由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對甲苯磺酰脲縮合來制備第三十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二4)藥理作用作用機制：促進胰腺胰島β細胞分泌胰島素，降低空腹血糖和餐后血糖，對喪失胰島功能者無效。臨床應用：用于治療輕中度Ⅱ型糖尿病，尤其老年糖尿病人；注射劑用于診斷胰島素瘤。第三十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二Tolbutamide作用特點降糖作用較弱，但安全有效

–罕有急性毒性作用口服吸收迅速，半衰期約6小時，短效。低血糖副作用。第四十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二5)體內(nèi)代謝與血漿蛋白結(jié)合在肝臟氧化而失活主要由腎臟排出

–肝、腎功能不良者忌用第四十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二格列本脲

Glibenclamide化學名：N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺?；鵠

苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺

1969年歐洲上市，國內(nèi)于1977年投產(chǎn)，又名優(yōu)降糖。第四十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二1)結(jié)構(gòu)特點苯磺酰脲β-芳酰胺乙基環(huán)己基第四十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二2)理化性質(zhì)白色結(jié)晶粉末，不溶于水，微溶于甲醇，mp.170-174℃易發(fā)生水解反應第四十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二3)體內(nèi)代謝主要方式：脂環(huán)的氧化、羥基化代謝產(chǎn)物一半由膽汁經(jīng)腸道，一半由腎臟排泄腎功能不良者因排除減慢可能導致低血糖，尤其老年患者要慎用。反式順式羥化產(chǎn)物第四十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二4)臨床應用作用機理：興奮胰島β細胞，促進胰島素分泌；作用較甲苯磺丁脲強200倍。臨床應用：強效降糖藥；用于中重度Ⅱ型糖尿病患者。第四十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二格列美脲化學名：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯-1-磺酰胺)乙基]-苯磺酸基]-3-(反-4-甲基-環(huán)己基)脲1995年首先在瑞典上市，商品名亞莫利，安多美、依瑞、安尼平、迪北、佳和洛、力貽蘋、普糖蘋、圣平、圣糖平、唐弗、糖蘇、萬蘇平長效磺酰脲類口服降糖藥物第四十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二1)結(jié)構(gòu)特點苯磺酰脲反-4-甲基-環(huán)己基脲氫代酯環(huán)第四十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二2)體內(nèi)代謝主要方式：脂環(huán)上甲基的氧化第四十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二

3)藥理作用作用機制：格列美脲有雙重降血糖作用，不僅具有刺激胰島β細胞分泌胰島素作用，又有不依賴于胰島素的擬胰島素降糖作用。此外，還有胰島素增敏作用。臨床應用：格列美脲主要用于通過控制飲食、運動鍛煉及減輕體重不能有效控制高血糖的輕、中度2型糖尿病患者。第五十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二（二）非磺酰脲類降血糖藥刺激胰腺β細胞釋放胰島素瑞格列奈Repaglinide

苯甲酸衍生物那格列奈Nateglinide

苯丙氨酸衍生物瑞格列奈Repaglinide那格列奈Nateglinide第五十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二NSUR的上市情況

非磺酰脲類促胰島素降糖藥

（Non-sulfonylureas,NSUR

）藥物名稱商品名研發(fā)與上市公司上市時間那格列奈唐力、唐瑞德國諾和諾德公司1997.5瑞格列奈諾和龍、普瑞丁德國諾和諾德公司1998.4米格列奈德國諾和諾德公司2004.4第五十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二瑞格列奈

第一個進餐時服用的葡萄糖調(diào)節(jié)藥。研究證實，瑞格列奈對腎臟具有很好的安全性。它是第一個被FDA、EMEA和SFDA去除腎功能不全禁忌證的口服降糖藥。諾和諾德公司開發(fā),1998年4月在美國首次上市,商品名諾和龍氨甲酰甲基苯甲酸衍生物結(jié)構(gòu)中含有一個手性碳原子,活性具有立體選擇性,S(+)構(gòu)型是R(-)構(gòu)型活性的100倍,臨床上使用S(+)異構(gòu)體

第五十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二二、胰島素增敏劑噻唑烷二酮類：吡格列酮雙胍類：鹽酸二甲雙胍第五十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二(一)噻唑烷二酮類化合物

曲格列酮羅格列酮吡格列酮羅格列酮吡格列酮第五十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二噻唑烷二酮類降血糖藥物上市情況藥物名稱商品名研發(fā)與上市公司上市時間上市國家曲格列酮瑞易寧日本三共公司1997美國羅格列酮文迪雅英國葛蘭素1999美國

-史克公司吡格列酮Actos日本武田公司1999英國和美國禮萊公司第五十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二1.結(jié)構(gòu)特點5-取代芐基噻唑烷-2,4-二酮羅格列酮吡格列酮第五十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二2.臨床應用作用機制：激活核過氧化物酶一增殖體活化受體PPAR-γ)，該受體在脂肪組織、骨骼肌及肝臟中有較高表達。激活此受體可調(diào)節(jié)某些胰島素反應性基因的轉(zhuǎn)錄作用，而這些基因涉及葡萄糖生成、轉(zhuǎn)運及利用的控制，因而靶組織對胰島素的反應性增加，即增加對胰島素的敏感性，從而改善外周胰島素抵抗，達到糾正糖及脂質(zhì)異常，降低高血糖癥作用。臨床應用：單獨應用或與二甲雙胍聯(lián)合應用治療II型糖尿病,與傳統(tǒng)的NIDDM治療劑磺酰脲類及二甲雙胍類相比，TZD（噻唑烷二酮類）類藥物具有下優(yōu)點：即它們在阻止糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)展時并不導致低血糖，且有降血脂及膽固醇類作用第五十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二3.典型藥物-羅格列酮1999英國葛蘭素-史克公司開發(fā)，美國上市，商品名文迪雅，其形式為馬來酸鹽,2005年本品的銷售達18億美元，位于口服降血糖藥物首位。2010年因心血管風險增加被叫停。單獨應用或與二甲雙胍聯(lián)合應用治療II型糖尿病.

“羅格列酮”組合物專利不受中國專利保護，羅格列酮鈉（太羅)、鹽酸羅格列酮(維戈洛)

第五十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二吡格列酮說明書修訂內(nèi)容

1.在［禁忌］項下增加以下內(nèi)容：現(xiàn)有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

2.在［不良反應］項下增加以下內(nèi)容：

膀胱癌：在國外開展的流行病學研究中，觀察到與糖尿病患者使用吡格列酮相關(guān)的膀胱癌風險，長期服用吡格列酮有風險增加的趨勢。一項流行病學研究的中期分析顯示，總體分析結(jié)果并沒有顯示膀胱癌的風險顯著性增加（HR1.2［95％CI0.9—1.5］，但分層分析顯示治療期為2年或更長時間的患者膀胱癌的風險有所增加（HR1.4［95％CI1.03—2.0］）。另一項流行病學研究顯示，使用吡格列酮與膀胱癌風險的增加相關(guān)（HR1.22，［95％CI1.05—1.43］），使用期為1年或更長時間的患者膀胱癌風險進一步升高（HR1.34［95％CI1.02—1.75］）。

3.在［注意事項］項下增加以下內(nèi)容：（1）治療開始之前，應向患者或其家屬充分解釋膀胱癌風險。當發(fā)生任何血尿、尿急、排尿疼痛癥狀時，病人必須立即咨詢醫(yī)生。（2）服用吡格列酮過程中應定期檢查，如尿液檢查。如觀察到異常，應采取適當?shù)拇胧?。此外，停止服用吡格列酮后應繼續(xù)觀察。

第六十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二（二）雙胍類口服降糖藥鹽酸二甲雙胍MetforminHydrochloride化學名：1，1二甲基雙胍鹽酸鹽百時-施貴寶公司開發(fā)，前50位世界暢銷藥物之一；列為國家基本藥物甲類品種。第六十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二1.理化性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；mp.220-225℃易溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮；強堿性PKa=12.4鑒別：顯氯化物的鑒別反應，與10%亞硝基鐵氰化鈉-鐵氰化鉀-10%氫氧化鈉溶液，呈紅色。第六十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二2.合成

由氯化二甲基銨和雙氰胺縮合第六十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二3.臨床應用作用機理：增加葡萄糖的無氧酵解，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對葡萄糖的吸收。臨床應用：用于NIDDM及部分IDDM，可單用，也可與磺酰脲類和胰島素合用，增強療效。肥胖伴胰島素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者的首選藥。副作用：腎毒性；不引起乳酸中毒；老人慎用。第六十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二雙胍類總結(jié)

甲雙胍是一個非常強的降糖藥，并能減少患者心血管事件的發(fā)病率和死亡率。二甲雙胍非常安全，耐受性也非常好。二甲雙胍主要作用于肝臟，其分子靶位是AMP（單磷酸腺苷）激酶。用藥的主要反指征是腎功能減退（Cr＞1·4）但還是非常安全的。二甲雙胍還可以用于糖尿病預防。第六十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二四、α-葡萄糖苷酶抑制劑米格列醇阿卡波糖伏格列波糖第六十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二臨床應用作用機制：抑制α葡萄糖苷酶，延緩葡萄糖在小腸的吸收，能降低餐后高血糖。臨床應用：用于各型糖尿病，特別是伴有肥胖癥的糖尿病人。可單用也可與胰島素、磺酰脲類等其它藥物合用。第六十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二阿卡波糖

拜糖蘋德國拜耳公司開發(fā)的第一個α-葡萄糖苷酶抑制劑，1990在德國首先上市。假性四糖用于1,2型糖尿病，與胰島素或甲福明(二甲雙胍)合用于單一藥物治療無效的II型糖尿病患者。第六十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑二肽基肽酶:以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，由766個氨基酸組成，在血漿和許多組織（血管內(nèi)皮、肝、腎、皮膚、前列腺、淋巴細胞、上皮細胞）廣泛存在。它的天然底物是胰高血糖素樣肽（GLP-1）和葡萄糖促胰島素多肽（GIP）。胰高血糖素樣肽具有多種生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依賴的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰島β細胞增生；在胃腸道可延緩餐后胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。第六十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二

第一階段開發(fā)的抑制劑對DPP-Ⅳ的抑制作用強，但對DPP-Ⅶ、DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ等相關(guān)酶選擇性不高。第二階段開發(fā)的抑制劑對DPP-Ⅳ具有高抑制活性和高選擇性第三階段開發(fā)的抑制劑，不僅具有高活性和高選擇性，還要求藥物的作用時間能持續(xù)24h以上。DPP-Ⅳ抑制劑的發(fā)展可分三個階段第七十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二西他列汀是首個上市的DPP-Ⅳ抑制劑，是一個β氨基酸衍生物。磷酸西他列汀2006年10月獲美國FDA批準上市，2007年3月磷酸西他列汀與二甲雙胍鹽酸鹽復方制劑（janumet）相繼上市，主要用于2型糖尿病的治療，療效顯著。維達列汀及其與二甲雙胍的復方制劑，2007年9月和11月先后獲歐盟委員會批準，復方制劑主要用于二甲雙胍最大耐受劑量仍不能有效控制血糖水平或現(xiàn)已聯(lián)合使用維達列汀與二甲雙胍治療的2型糖尿病患者。第七十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二第二節(jié)利尿藥Diuretics各類水腫、促進毒物排泄高血壓第七十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二尿的生成過程包括腎小球濾過、腎小管和集合管的重吸收和分泌三個過程。腎小球濾過第七十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二定義利尿藥是作用于腎臟的不同部位，影響腎小管和集合管對Na+、Cl-等電解質(zhì)和水的重吸收，增加電解質(zhì)及水排泄、使尿量增多的藥物。臨床上主要用于治療各類水腫、促進毒物排泄；與降壓藥合用治療高血壓。第七十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二利尿藥分類-機制1）碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺2）Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑氫氯噻嗪3）Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑呋塞米4）阻斷腎小管上皮Na+通道藥物氨苯蝶啶5）鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑螺內(nèi)酯第七十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二第七十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二按利尿藥對電解質(zhì)的影響分類：

利尿藥可分為排鉀和保鉀兩大類；

1.排鉀利尿藥:

髓袢利尿藥和作用于遠曲小管近端的制劑；主要藥物有:噻嗪類、呋塞米等。

2.保鉀利尿藥:

作用于遠曲小管遠端和集合管的制劑主要藥物有:螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等。

第七十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二利尿藥分類低效利尿藥：作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制劑和作用于遠曲小管的遠端和集合管，干擾鈉離子再吸收和鉀離子分泌。如乙酰唑胺、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶。第七十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二利尿藥分類－效能中效利尿藥：抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠曲小管前端對鈉、鉀離子的再吸收。如氫氯噻嗪第七十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二利尿藥分類－效能高效利尿藥：作用于髓袢升支粗段的髓質(zhì)部和皮質(zhì)部，抑制對Na+、K+的重吸收。如呋塞米、布美他尼。第八十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二乙酰唑胺Acetazolamide

低效利尿藥化學名：N-[5-(氨磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺磺酰胺類一、碳酸酐酶抑制劑第八十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二（一）乙酰唑胺的發(fā)現(xiàn)1937年，磺胺類藥物：堿性尿和代謝性酸血癥抑制腎臟碳酸酐酶，磺胺基團與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似，利尿作用。1953年，乙酰唑胺，

用于臨床。第八十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二（二）理化性質(zhì)白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末?；酋０坊臍潆x子顯酸性，能溶于堿性溶液。與重金屬鹽形成沉淀：HgNO3白色CuSO4藍綠色第八十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二（三）臨床應用作用機理：為碳酸酐酶抑制劑。抑制腎臟近曲小管上皮細胞碳酸酐酶，引起利尿作用；能使房水生成減少，眼內(nèi)壓下降。臨床應用：主要用于治療青光眼。長期使用可導致酸中毒。第八十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二

氫氯噻嗪

Hydrochlorothiazide

中效利尿藥

化學名：6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪

-7-磺酰胺-1，1-二氧化物又名：雙氫克尿噻二、Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑

第八十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二（一）氫氯噻嗪的發(fā)現(xiàn)20世紀50年代，降壓藥和利尿藥的一大突破。第八十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二第八十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二（二）理化性質(zhì)1.白色結(jié)晶，無臭，略帶苦味，水不溶。2.呈酸性——磺?；奈娮有趬A性溶液中溶解第八十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二3.不穩(wěn)定性——水解性固體穩(wěn)定水溶液會發(fā)生水解水解為芳香胺化合物，重氮化反應后，和酚或芳胺發(fā)生偶合，可用于鑒別。第八十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二（三）合成第九十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二（四）臨床應用作用機理：抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠曲小管前端對Na+、K+離子的再吸收，只影響稀釋功能。對碳酸酐酶抑制作用弱。臨床應用：本品用于治療各種水腫、高血壓、尿崩癥等。大劑量或長期使用時應補鉀。第九十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二（五）構(gòu)效關(guān)系活性必須強吸電子基團可用酮基取代引入親脂性基團活性可用烷基取代單鍵活性高第九十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二

藥名R1R2R3作用時間劑量/mg三氯噻嗪-Cl-CHCl2H24-364-8芐氟噻嗪-CF3-CH2C6H5H18-242-5泊利噻嗪-Cl

CH2SCH2CF3H24-364-8氫氯噻嗪-Cl-HH8-1225-100第九十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二呋塞米Furosemide

高效利尿藥

2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺酰基）-4-氯苯甲酸速尿1245三、Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑第九十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二（一）呋塞米的發(fā)現(xiàn)

在磺酰胺基的間位引入第二個磺酰胺基，利尿作用增強。呋塞米

Furosemide第九十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期二（二）理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶粉末，mp.206℃,無臭無味；呈較強酸性，溶于堿性溶液中；水中不溶。酸性pKa3.9，F(xiàn)urose