醫(yī)學(xué)專題-抗血小板與出血

雙聯(lián)抗血小板治療并發(fā)

消化道損傷的風(fēng)險(xiǎn)及防治(fángzhì)策略

山東(shāndōnɡ)省立醫(yī)院心內(nèi)科苑海濤第一頁，共四十九頁。編輯ppt內(nèi)容(nèiróng)雙聯(lián)抗血小板治療的應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療的上消化道出血(chūxiě)風(fēng)險(xiǎn)雙聯(lián)抗血小板治療并發(fā)上消化道出血的預(yù)防雙聯(lián)抗血小板治療并發(fā)上消化道出血的治療第二頁，共四十九頁。編輯ppt動(dòng)脈血栓(xuèshuān)形成高流速、高度(gāodù)依賴血小板動(dòng)脈TMPGI2

預(yù)防和治療動(dòng)脈(dòngmài)系統(tǒng)血栓

抗血小板+抗凝治療第三頁，共四十九頁。編輯ppt不同種類(zhǒnglèi)抗血小板藥的作用機(jī)理抑制作用

促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)(cùjìn)腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏(zhùcáng)顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑第四頁，共四十九頁。編輯ppt心血管死亡或心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)的聯(lián)合終點(diǎn)0.150.100.050.0040100200300400累積(lěijī)事件率31%RRRp=0.002隨訪(suífǎnɡ)天數(shù)阿司匹林波立維+阿司匹林12.6%8.8%共2658例行PCI的非ST段抬高ACS患者，隨機(jī)給予氯吡格雷或安慰劑治療，所有患者均接受阿司匹林治療，隨訪間期為3–12個(gè)月Lancet2001;358:527–33非ST段抬高ACS患者PCI術(shù)后

連續(xù)服用雙抗1年顯著降低缺血事件風(fēng)險(xiǎn)第五頁，共四十九頁。編輯ppt04682121824DESBMS

氯吡格雷組未用氯吡格雷組氯吡格雷組未用氯吡格雷組累計(jì)(lèijì)事件發(fā)生率(%)(月)JAMA.2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179)共入選(rùxuǎn)了4666例患者，

隨機(jī)分為分為4組：DES使用氯吡格雷組、DES未使用氯吡格雷組、BMS使用氯吡格雷組、BMS未使用氯吡格雷組。主要重點(diǎn)事件為：非致死性心梗、死亡、復(fù)合性死亡或心梗。DES術(shù)后雙抗治療顯著(xiǎnzhù)降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)第六頁，共四十九頁。編輯pptJAMA.2002;288:2411-2420ACS患者雙抗治療持續(xù)1年顯著降低心血管事件(shìjiàn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，n=2116，隨訪1年。結(jié)果顯示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷長(zhǎng)期治療使死亡、心肌梗死或腦卒中的聯(lián)合發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)相對(duì)降低26.9%。CREDO研究(yánjiū)26.9%阿司匹林＋氯吡格雷阿司匹林＋安慰劑心梗，中風(fēng)或死亡發(fā)生率(%)隨機(jī)化后的月數(shù)0369128.5%11.5%051015p=0.02第七頁，共四十九頁。編輯ppt內(nèi)容(nèiróng)第八頁，共四十九頁。編輯ppt抗血小板藥物廣泛應(yīng)用ACS和DES的患者強(qiáng)調(diào)雙抗治療(zhìliáo)12月（阿司匹林+氯吡格雷）第九頁，共四十九頁。編輯ppt雙重抗血小板治療逐年(zhúnián)增加由于ACS治療的逐漸規(guī)范化，以及PCI數(shù)量(shùliàng)的快速增長(zhǎng)，接受雙重抗血小板治療患者數(shù)逐年增加BMJ2006;333:726–32.暴露(bàolù)患者年我國(guó)因PCI需要雙抗人數(shù)（萬）182005年2008年10第十頁，共四十九頁。編輯ppt內(nèi)容(nèiróng)雙聯(lián)抗血小板治療的應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)雙聯(lián)抗血小板治療并發(fā)上消化道出血的預(yù)防雙聯(lián)抗血小板治療并發(fā)上消化道出血的治療第十一頁，共四十九頁。編輯ppt阿司匹林(āsīpǐlín)的不良反應(yīng)機(jī)理抑制(yìzhì)PGE2合成粘膜(zhānmó)供血粘液合成碳酸氫鹽合成胃粘膜保護(hù)作用

胃粘膜損傷直接毒性作用在胃粘膜堆積阿司匹林緩慢釋放第十二頁，共四十九頁。編輯ppt氯吡格雷抑制(yìzhì)ADP受體發(fā)揮抗血小板作用抑制(yìzhì)血小板生長(zhǎng)因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子阻礙(zǔài)新生血管生成和影響潰瘍愈合氯吡格雷不良反應(yīng)的機(jī)理同時(shí)第十三頁，共四十九頁。編輯ppt抗血小板藥物(yàowù)均存在消化道損傷2001-2004年內(nèi)鏡下確診的上消化道潰瘍(kuìyáng)并出血病例2777例，對(duì)照病例5532例。Gut.2006;55:1731–8.UGIB*的調(diào)整(tiáozhěng)后相對(duì)危險(xiǎn)比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血第十四頁，共四十九頁。編輯ppt雙重抗血小板治療增加上消化道出血(chūxiě)風(fēng)險(xiǎn)BMJ2006;333:726–732藥物(yàowù)阿司匹林(āsīpǐlín)單藥VKA單藥阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林+VKA阿司匹林+雙嘧達(dá)莫OR（95%CI）調(diào)整OR（95%CI）以人口為基礎(chǔ)的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)阿司匹林與氯比格雷合用的上消化道出血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是單用阿司匹林的4倍第十五頁，共四十九頁。編輯ppt抗血小板藥物(yàowù)機(jī)制使用雙抗患者(huànzhě)增多使用阿司匹林(āsīpǐlín)人群巨大抗血小板藥使用欠規(guī)范抗血小板藥物消化道損傷第十六頁，共四十九頁。編輯ppt抗血小板治療不可(bùkě)因噎廢食抗血小板治療(zhìliáo)是血栓性疾病的

必要

治療措施之一，因擔(dān)心不良反應(yīng)而停用抗血小板藥物無異于因噎廢食。第十七頁，共四十九頁。編輯ppt內(nèi)容(nèiróng)雙聯(lián)抗血小板治療(zhìliáo)的應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)雙聯(lián)抗血小板治療并發(fā)上消化道出血的預(yù)防雙聯(lián)抗血小板治療并發(fā)上消化道出血的治療第十八頁，共四十九頁。編輯pptACCF/ACG/AHA減少抗血小板藥物消化道損傷專家(zhuānjiā)共識(shí)出臺(tái)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科(nèikē)醫(yī)師分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和《中華內(nèi)科雜志》共同組織制訂《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)》2008

2009

第十九頁，共四十九頁。編輯ppt抗血小板治療加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）似乎已成為(chéngwéi)臨床常規(guī)第二十頁，共四十九頁。編輯ppt冤家對(duì)頭(yuānjiaduìtóu)—東窗事發(fā)2009年初《加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》[CMAJ2009，180(7):713]和《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》[JAMA2009，301(9):937]發(fā)表的兩項(xiàng)大規(guī)模回顧性研究對(duì)這一用法提出了質(zhì)疑兩項(xiàng)研究均顯示，氯吡格雷與PPI聯(lián)用增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

美國(guó)FDA也發(fā)出警告，提醒醫(yī)生警惕以上兩藥聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)第二十一頁，共四十九頁。編輯ppt雙抗治療不支持(zhīchí)PPI使用證據(jù)第二十二頁，共四十九頁。編輯ppt雙抗治療(zhìliáo)不支持PPI使用證據(jù)第二十三頁，共四十九頁。編輯pptNSOClOCH3CClopidogrelPro-drugs3NSOCHCOFOThienopyridines:FormationofActiveMetabolitePrasugrelGutOxidation(CytochromeP450)Oxidation(CytochromeP450)ActiveMetaboliteHOOCHSNOClOCH3CYPs:

1A2

2C192B6CYPs:

3A

2C192C9

2B6

CH3ONSOClOC85%InactiveMetabolitesNSOFOHOOCHSNOFCYPs:

3A

2B6

2C9

2C19ActiveMetaboliteHydrolysis(Esterases)-Protonpumpinhibitors--?-第二十四頁，共四十九頁。編輯pptPPI與氯吡格雷的藥代學(xué)影響(yǐngxiǎng)對(duì)CYP2C19的抑制強(qiáng)度：蘭索拉唑>奧美拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑5種PPI的藥代動(dòng)力學(xué)和藥物(yàowù)間相互作用比較（DrugSafety2006,29:769-784）第二十五頁，共四十九頁。編輯ppt2009ESC公布(gōngbù)了兩大最新研究證據(jù)，進(jìn)一步闡述PPI與氯吡格雷相互作用的證據(jù)第二十六頁，共四十九頁。編輯pptTheRiskofCVEventsforPatientsTreatedwithClopidogrelorPrasugrelin

CombinationwithaProtonPumpInhibitor

ResultsfromtheTRITON-TIMI38Trial

M.O’Donoghue,S.D.Wiviott,E.M.Antman,S.A.Murphy,C.F.Contant,E.R.Bates,Y.Rozenman,J.L.Mega,M.S.SabatineandE.BraunwaldCardiovascularDivision,BrighamandWomen’sHospital第二十七頁，共四十九頁。編輯pptCVdeath,MIorstrokeDaysCLOPIDOGREL PPIvsnoPPI:AdjHR0.94,95%CI0.80-1.11PPIuseatrandomization(n=4529)ClopidogrelPrasugrelPRASUGREL PPIvsnoPPI:AdjHR1.00,95%CI0.84-1.20PrimaryendpointstratifiedbyuseofaPPI第二十八頁，共四十九頁。編輯pptConclusionInTRITON-TIMI38,PPIusewasnotassociatedwithanincreasedriskofCVeventsforpatientsonclopidogrelorprasugrelThecurrentfindingsdonotsupporttheneedtoavoidconcomitantuseofPPIsinpatientstreatedwiththienopyridines第二十九頁，共四十九頁。編輯pptCURRENTOASIS7:擬行早期PCI介入治療ACS患者(huànzhě)中氯吡格雷和阿司匹林最佳劑量的2X2析因隨機(jī)化試驗(yàn)OASIS-7第三十頁，共四十九頁。編輯pptCurrentOsis7研究(yánjiū)25087例ACS患者（UA/NSTEMI70.8%，STEMI29.2%）PPI應(yīng)用5557例結(jié)果：兩組在MACE、MI、支架(zhījià)內(nèi)血栓方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異結(jié)論：PPI對(duì)氯吡格雷的臨床事件沒有明顯影響第三十一頁，共四十九頁。編輯pptCOGENT試驗(yàn)(shìyàn)隨機(jī)化多中心前瞻性研究（入組了3873名患者）：除了75mg的氯吡格雷和75-325mg的阿司匹林以外，患者還同時(shí)服用20mg的奧美拉唑或安慰劑研究的主要終點(diǎn)包括各種胃腸道病變(顯性或隱形出血，出現(xiàn)癥狀的上消化道潰瘍或糜爛，梗阻或穿孔)以及各種心血管病變(心血管原因引起的死亡，非致命性的心肌梗塞，血運(yùn)重建或卒中)平均隨訪133天：與安慰劑組相比，奧美拉唑組患者的心血管事件發(fā)生率并無明顯差異，奧美拉唑的患者胃腸道病變的風(fēng)險(xiǎn)降低了47%第三十二頁，共四十九頁。編輯ppt

2010ACCF/ACG/AHA專家共識(shí)更新

降低抗血小板治療和應(yīng)用(yìngyòng)NSAID的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)

第三十三頁，共四十九頁。編輯ppt預(yù)防=高危人群(rénqún)篩查+使用PPI第三十四頁，共四十九頁。編輯ppt消化道出血(chūxiě)高危人群潰瘍病史65歲以上(yǐshàng)

聯(lián)合(liánhé)使用NSAIDs/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥上消化出血病史合并HP感染第三十五頁，共四十九頁。編輯ppt

對(duì)于需要(xūyào)接受抗血小板治療的患者，建議對(duì)曾有胃腸道出血史者預(yù)防性應(yīng)用PPI，對(duì)于存在多種其他出血高危因素者，也可考慮應(yīng)用PPI預(yù)防胃腸道出血即使在氯吡格雷治療時(shí)加用PPI可能會(huì)影響前者的抗血小板作用，但其總獲益仍會(huì)超過潛在風(fēng)險(xiǎn)，因而仍被視為一種有效的治療策略第三十六頁，共四十九頁。編輯ppt對(duì)于上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較低者，不建議(jiànyì)常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用PPI或H2受體拮抗劑

第三十七頁，共四十九頁。編輯ppt既往有消化道潰瘍或消化道出血的患者，氯吡格雷可與PPI合用，最好除外(chúwài)奧美拉唑如患者有其他多重危險(xiǎn)因素，如Hp陽性、年齡超過65歲，或同時(shí)接受抗凝或皮質(zhì)激素治療，氯吡格雷可與PPI合用（ⅠA）第三十八頁，共四十九頁。編輯ppt內(nèi)容(nèiróng)雙聯(lián)抗血小板治療的應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)雙聯(lián)抗血小板治療并發(fā)(bìngfā)上消化道出血的預(yù)防雙聯(lián)抗血小板治療并發(fā)上消化道出血的治療第三十九頁，共四十九頁。編輯ppt抗血小板藥物消化道損傷(sǔnshāng)的處理第四十頁，共四十九頁。編輯ppt

發(fā)生消化道損傷時(shí)，是否停用抗血小板藥物需要根據(jù)消、化道損傷的危險(xiǎn)和心腦血管疾病的危險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)價(jià)(píngjià)如果患者僅表現(xiàn)為消化不良的癥狀，可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥或胃黏膜保護(hù)劑如患者發(fā)生活動(dòng)性出血，常常需要停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合但是對(duì)于ACS、植入裸金屬支架6個(gè)月內(nèi)、藥物涂層支架1年內(nèi)的患者，建議繼續(xù)雙重抗血小板治療。嚴(yán)重出血威脅生命時(shí)可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物是否(shìfǒu)停用抗血小板藥物第四十一頁，共四十九頁。編輯ppt獲益>>風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)是臨床治療的基本原則無不良反應(yīng)的藥物是沒有的，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)

是臨床用藥的基本原則。療效

可能發(fā)生的不良反應(yīng)第四十二頁，共四十九頁。編輯ppt缺血性卒中抗血小板治療(zhìliáo)的風(fēng)險(xiǎn)和效益平衡血栓(xuèshuān)出血(chūxiě)第四十三頁，共四十九頁。編輯ppt抗血小板藥物消化道損傷和治療

中國(guó)專家共識(shí)(ɡònɡshí)對(duì)植入支架后患者的建議多種抗血小板聯(lián)用發(fā)生出血輕微出血嚴(yán)重出血危及生命持續(xù)消化道出血考慮減少藥物種類和劑量繼續(xù)雙抗治療停用所有抗凝和抗血小板藥物中華內(nèi)科(nèikē)雜志2009年7月第48卷第7期2009年《抗血小板藥物消化道損傷和治療(zhìliáo)中國(guó)專家共識(shí)》推薦：第四十四頁，共四十九頁。編輯ppt出血嚴(yán)重度與預(yù)后(yùhòu)的判斷Rockall評(píng)分系統(tǒng)分級(jí)高危人群積分(jīfēn)5分，中危3-4分，低危0-2分。急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危險(xiǎn)性評(píng)分系統(tǒng)變量評(píng)分0123年齡（歲）<6060-79>80休克無休克心動(dòng)過速低血壓伴發(fā)病無心力衰竭、缺血性心臟病和其他重要伴發(fā)病肝衰竭、腎衰竭和癌腫播散內(nèi)鏡診斷無