藥物臨床試驗(yàn)共張課件

61、輟學(xué)如磨刀之石，不見(jiàn)其損，日有所虧。62、奇文共欣贊，疑義相與析。63、曖曖遠(yuǎn)人村，依依墟里煙，狗吠深巷中，雞鳴桑樹(shù)顛。64、一生復(fù)能幾，倏如流電驚。65、少無(wú)適俗韻，性本愛(ài)丘山。0531藥物臨床試驗(yàn)0531藥物臨床試驗(yàn)61、輟學(xué)如磨刀之石，不見(jiàn)其損，日有所虧。62、奇文共欣贊，疑義相與析。63、曖曖遠(yuǎn)人村，依依墟里煙，狗吠深巷中，雞鳴桑樹(shù)顛。64、一生復(fù)能幾，倏如流電驚。65、少無(wú)適俗韻，性本愛(ài)丘山。0531藥物臨床試驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn)研究許重遠(yuǎn)南方醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)2臨床試驗(yàn)（Clinicaltrial)指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。3“物質(zhì)構(gòu)成的奧秘”這個(gè)專題的知識(shí)是圍觀世界宏觀表象之間的必然紐帶。學(xué)生已經(jīng)掌握的是比較宏觀的表象，微觀概念少之又少，因此宏觀世界進(jìn)入微觀世界時(shí)體現(xiàn)出了難度，對(duì)相關(guān)概念的掌握和理解都存在困難。在常規(guī)教學(xué)中，很多一線教師反映：學(xué)生基于小學(xué)科學(xué)、初中物理的學(xué)習(xí)和日常生活常識(shí)對(duì)“物質(zhì)構(gòu)成的奧秘”主題有簡(jiǎn)單的認(rèn)識(shí)，對(duì)原子、分子、離子的存在并不陌生，但是學(xué)完化學(xué)知識(shí)后，依舊會(huì)出現(xiàn)一系列的錯(cuò)誤，比如概念不清、物質(zhì)分類出錯(cuò)、概念理解錯(cuò)誤、宏觀微觀分不清楚、以及化學(xué)用語(yǔ)出錯(cuò)等。這些內(nèi)容的不清晰對(duì)后續(xù)化學(xué)認(rèn)識(shí)成為很多初中生學(xué)習(xí)的嚴(yán)重分化點(diǎn)。一、初中化學(xué)教學(xué)的研究現(xiàn)狀《突破“知識(shí)的分化點(diǎn)”防止“學(xué)困生”的形成》中，著重分析并總結(jié)出學(xué)生在初中化學(xué)學(xué)習(xí)過(guò)程中，比較重要的三個(gè)分化點(diǎn)，并提出相應(yīng)的解決措施。與突破“物質(zhì)構(gòu)成的奧秘”難點(diǎn)，要巧用多媒體教學(xué)實(shí)現(xiàn)直觀化。郭玉文在《淺談初中化學(xué)教學(xué)的基本法》中，將教師的教、實(shí)驗(yàn)、化學(xué)用語(yǔ)和舉例四個(gè)部分；教師在教學(xué)中引導(dǎo)學(xué)生養(yǎng)成良好的學(xué)習(xí)習(xí)慣、拓展學(xué)生思維以及指導(dǎo)學(xué)生學(xué)習(xí)方法三個(gè)層面；將教師協(xié)助學(xué)生對(duì)知識(shí)的強(qiáng)化記憶分為及時(shí)鞏固、突出關(guān)鍵主次分明、理解記憶總結(jié)歸納三個(gè)層面。二、高效教學(xué)原則1.聚零為整，整體教學(xué)原則新教材的編排是根據(jù)知識(shí)的連貫性來(lái)完成的，教材中一個(gè)單元是一個(gè)整體，所以教師在進(jìn)行備課時(shí)要進(jìn)行教材的整合，把握整體的教材體系和知識(shí)體系，將知識(shí)貫穿起來(lái)，前呼后應(yīng)，舉一反三，不要把知識(shí)單獨(dú)剖離，一定要整體構(gòu)建，化零為整。2.多種學(xué)習(xí)方式相結(jié)合原則教學(xué)過(guò)程最優(yōu)化理論強(qiáng)調(diào)高校教學(xué)是實(shí)現(xiàn)有效時(shí)間內(nèi)收獲最大化，因此，采取自主學(xué)習(xí)、小組合作學(xué)習(xí)以及教師精講點(diǎn)播相結(jié)合的方式，講一些學(xué)生通過(guò)自己或者小組合作能完成的任務(wù)由學(xué)生完成，難點(diǎn)或者提高的知識(shí)教師進(jìn)行適時(shí)適當(dāng)?shù)狞c(diǎn)撥和講解。教師的點(diǎn)撥和講解因時(shí)而異、因課而異，沒(méi)有硬性的規(guī)定在哪一個(gè)實(shí)踐段進(jìn)行，但必須要根據(jù)學(xué)生和課堂情況而定。3.預(yù)設(shè)和引導(dǎo)生成原則建構(gòu)主義學(xué)習(xí)理論強(qiáng)調(diào)學(xué)生學(xué)習(xí)的過(guò)程是在教師和其他協(xié)作者幫助下實(shí)現(xiàn)知識(shí)的自主構(gòu)建，而不是去發(fā)現(xiàn)知識(shí)。因此在教學(xué)過(guò)程中，知識(shí)的預(yù)設(shè)就是必然需要存在的。課堂的預(yù)設(shè)就是教師備課，包括導(dǎo)學(xué)案或者知識(shí)提綱，這都是給了學(xué)生自主學(xué)習(xí)或者合作學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)，在這個(gè)基礎(chǔ)上學(xué)生進(jìn)行知識(shí)的自主構(gòu)建，就是引導(dǎo)生成。這樣的教學(xué)原則之下，教師的教變得輕松，學(xué)生的學(xué)習(xí)變得主動(dòng)且有意義。新課標(biāo)要求教學(xué)過(guò)程中實(shí)現(xiàn)知識(shí)與技能、過(guò)程與方法、情感態(tài)度與價(jià)值觀這些三維目標(biāo)。高效教學(xué)若想長(zhǎng)久實(shí)現(xiàn)高效，最重要的目標(biāo)就是要培養(yǎng)學(xué)生有進(jìn)行自主學(xué)習(xí)和小組合作學(xué)習(xí)的能力，可以說(shuō)能進(jìn)行自主學(xué)習(xí)的能力比知識(shí)本身還要重要。授人以魚，不如授人以漁。因此，在學(xué)生學(xué)習(xí)知識(shí)的同時(shí)，學(xué)生自主學(xué)習(xí)能力的提升也是非常重要，因?yàn)閷W(xué)生自主學(xué)習(xí)能力是高效課堂實(shí)現(xiàn)的必要條件。三、微課程的引入1.微課程的概念及特點(diǎn)“微課”是指按照新課程標(biāo)準(zhǔn)及教學(xué)實(shí)踐要求，以教學(xué)視頻為主要載體，反映教師在課堂教學(xué)課程中針對(duì)某個(gè)知識(shí)點(diǎn)或教學(xué)環(huán)節(jié)而開(kāi)展教與學(xué)活動(dòng)的各種教學(xué)資源的有機(jī)組合。微課程是一個(gè)完整的微型課程體系，包括按一定的教學(xué)目標(biāo)組織起來(lái)的教學(xué)內(nèi)容，按照一定的策略設(shè)計(jì)的教學(xué)活動(dòng)及進(jìn)程以及在教學(xué)活動(dòng)后安排的鞏固練習(xí)。其具有的優(yōu)勢(shì)在于：（1）學(xué)習(xí)時(shí)間短。為了便于學(xué)習(xí)者利用零碎時(shí)間進(jìn)行學(xué)習(xí)，保持學(xué)習(xí)者的學(xué)習(xí)興趣與注意力，微課程學(xué)習(xí)時(shí)間一般安排在1到3分鐘。（2）以網(wǎng)絡(luò)為支持，便捷靈活。微課程以移動(dòng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)為支撐，利用移動(dòng)設(shè)備為呈現(xiàn)載體。（3）教學(xué)資源多樣。微課程中包含了文本、圖畫、動(dòng)畫、聲音、視頻等多種表達(dá)形式來(lái)傳遞信息，能夠吸引學(xué)習(xí)者的注意力，激發(fā)學(xué)習(xí)興趣。2.“物質(zhì)構(gòu)成的奧秘”引入微課程實(shí)踐“物質(zhì)構(gòu)成的奧秘”專題知識(shí)對(duì)化學(xué)學(xué)科中其他知識(shí)的學(xué)習(xí)具有統(tǒng)領(lǐng)作用和指導(dǎo)意義。物質(zhì)結(jié)構(gòu)的相關(guān)概念和理論不僅抽象而且難以理解，如構(gòu)成物質(zhì)的三大微觀粒子：分子、原子、離子，這些微觀粒子看不見(jiàn)也摸不著，給學(xué)生學(xué)習(xí)帶來(lái)了很大的困難。在正式的課堂教學(xué)中，由于課時(shí)、條件限制，教師在講授相關(guān)概念時(shí)大都是照本宣科，不能夠幫助學(xué)生在頭腦中對(duì)知識(shí)進(jìn)行自主建構(gòu)?！拔镔|(zhì)構(gòu)成的奧秘”這一專題是聯(lián)系宏觀表象和微觀世界之間的紐帶，而學(xué)生在此之前接觸的都是宏觀現(xiàn)象，并不具備微觀概念，因此在理解和掌握相關(guān)知識(shí)時(shí)具有一定的困難。越是難學(xué)的知識(shí)就越要慢慢學(xué)，將“物質(zhì)構(gòu)成的奧秘”專題知識(shí)點(diǎn)編制成微課程，可以分散難點(diǎn)、各個(gè)擊破，借助多媒體技術(shù)的幫助能夠生動(dòng)形象的展示微觀世界，幫助學(xué)生突破思維障礙，自我建構(gòu)物質(zhì)結(jié)構(gòu)相關(guān)概念，從宏觀現(xiàn)象中理解微觀本質(zhì)，從而發(fā)生有意義學(xué)習(xí)?！拔镔|(zhì)構(gòu)成的奧秘”這一專題知識(shí)，結(jié)合相應(yīng)的學(xué)科內(nèi)容開(kāi)發(fā)相應(yīng)的微課程，設(shè)計(jì)出符合學(xué)習(xí)者學(xué)習(xí)需求、具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的微課程，對(duì)學(xué)習(xí)者學(xué)?方式、教師教學(xué)方式的轉(zhuǎn)變以及我國(guó)基礎(chǔ)教育課程改革都具有重要意義。作文教學(xué)是小學(xué)語(yǔ)文教學(xué)的重點(diǎn)和難點(diǎn)，學(xué)生對(duì)寫作不感興趣，寫出來(lái)的文章也沒(méi)有新意，如何提高學(xué)生的寫作水平呢？我認(rèn)為要注重培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維，并不斷強(qiáng)化激勵(lì)機(jī)制，那么學(xué)生寫作時(shí)會(huì)滿腔熱忱，積極投身于習(xí)作，我們就能看到一篇篇富有個(gè)性的充滿兒童情趣和活力的習(xí)作。一、加強(qiáng)創(chuàng)新教學(xué)在習(xí)作教學(xué)中，應(yīng)開(kāi)展創(chuàng)新教學(xué)，讓習(xí)作課堂靈動(dòng)而充滿生命的活力。1.創(chuàng)設(shè)民主氛圍。在民主的氣氛下，學(xué)生不會(huì)感到有壓力，能自如發(fā)揮，迸發(fā)出創(chuàng)造的激情。民主意味著教師對(duì)學(xué)生的尊重、關(guān)愛(ài)，體現(xiàn)了習(xí)作教學(xué)工具性和人文性的統(tǒng)一。首先要求師生同題作文，教師下水習(xí)作可以了解習(xí)作的重點(diǎn)、難點(diǎn)，從而更直接有效地對(duì)小學(xué)生進(jìn)行具體指導(dǎo)。同時(shí)，教師下水和小學(xué)生同呼吸共成長(zhǎng)，沒(méi)有師道之尊，學(xué)生會(huì)感受到教師的親和力和示范、引領(lǐng)作用，從而倍受鼓舞，以積極而放松的心態(tài)寫好習(xí)作。創(chuàng)設(shè)民主氛圍還需要教師給學(xué)生自主權(quán)，在習(xí)作時(shí)間和空間上多些彈性。從時(shí)間上，應(yīng)允許不在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成，可以課外查找資料，尋求幫助；從空間上說(shuō)，可根據(jù)習(xí)作的實(shí)際需要，課前做好體驗(yàn)生活、搜集素材等習(xí)作準(zhǔn)備，課中允許自由組合，自由討論，自由朗讀，自由修改；從要求上，對(duì)習(xí)作的內(nèi)容、字?jǐn)?shù)不做硬性規(guī)定，允許學(xué)生按行文所需，該長(zhǎng)則長(zhǎng)，該短則短。2.變換訓(xùn)練形式。學(xué)習(xí)的效率取決于學(xué)習(xí)者主動(dòng)心理的發(fā)揮程度，以往的命題習(xí)作，訓(xùn)練形式單一，調(diào)動(dòng)不起學(xué)生的習(xí)作興趣，不拘一格練習(xí)作才能取得習(xí)作的最佳效果?？梢约訌?qiáng)讀寫聯(lián)系，進(jìn)行隨文練筆，如利用課文內(nèi)容改寫，利用文本空白擴(kuò)寫，利用精彩語(yǔ)段仿寫，利用結(jié)尾空白續(xù)寫，利用開(kāi)頭結(jié)尾補(bǔ)寫；可以提供實(shí)踐機(jī)會(huì)，拓寬訓(xùn)練渠道，如先觀察后作文，先繪畫后作文，先實(shí)驗(yàn)后作文，先制作后作文，先表演后作文等；可以引發(fā)頭腦風(fēng)暴，開(kāi)啟想象大門，如看物賞圖想象，聆聽(tīng)音樂(lè)想象，創(chuàng)設(shè)情境想象，連綴詞語(yǔ)想象，假想、幻想、夢(mèng)想等。習(xí)作訓(xùn)練的形式還有很多，我們只有靈活地運(yùn)用多種形式，才能解除學(xué)生習(xí)作的羈絆，極大地激發(fā)和啟迪著學(xué)生的習(xí)作興趣及創(chuàng)作靈感，使他們寫出充滿個(gè)性色彩和靈氣的文章。3.發(fā)展創(chuàng)新思維?！墩Z(yǔ)文課程標(biāo)準(zhǔn)》特別強(qiáng)調(diào)“寫自己想說(shuō)的話”“鼓勵(lì)自由表達(dá)和有創(chuàng)意的表達(dá)”。語(yǔ)言是思維的外殼，思維是語(yǔ)言的內(nèi)核，思維的創(chuàng)新訓(xùn)練決定著語(yǔ)言的生動(dòng)鮮活。首先要沖破定勢(shì)，訓(xùn)練學(xué)生思維的發(fā)散性，如同一題目多角度選材，同一中心多種選材。其次要啟發(fā)相關(guān)聯(lián)想，訓(xùn)練學(xué)生思維的變通性，由此事物想到彼事物，使習(xí)作內(nèi)容更加豐富，題材更加廣泛，立意更加深刻。最后要充分展示個(gè)性，訓(xùn)練學(xué)生思維的獨(dú)特性，幫助學(xué)生脫俗求新，使文章的材料新鮮，立意鮮明，構(gòu)思新穎，從而達(dá)到創(chuàng)新的目的。二、強(qiáng)化激勵(lì)機(jī)制《語(yǔ)文課程標(biāo)準(zhǔn)》指出：“對(duì)學(xué)生的日常表現(xiàn)，應(yīng)以鼓勵(lì)、表?yè)P(yáng)等積極的評(píng)價(jià)為主，采用激勵(lì)性的評(píng)語(yǔ)，要盡量從正面加以引導(dǎo)?！?.放大習(xí)作優(yōu)點(diǎn)。作文是一項(xiàng)難度最大的語(yǔ)文綜合性訓(xùn)練。教師不要用顯微鏡去找小學(xué)生習(xí)作中的缺點(diǎn)，而要用放大鏡去突顯習(xí)作中的點(diǎn)。教師要“蹲下來(lái)”看學(xué)生，以欣賞的目光看小學(xué)生的習(xí)作。在充當(dāng)讀者的過(guò)程中，把自己的角色定位于學(xué)生的朋友和知音，尊重他們的勞動(dòng)，照顧他們的情感，善于發(fā)現(xiàn)習(xí)作中的閃光點(diǎn)。無(wú)論思想、取材、布局、表達(dá)、情感還是態(tài)度，哪怕有一點(diǎn)都應(yīng)給予充分的肯定，以達(dá)到激勵(lì)成功的目的。對(duì)于優(yōu)秀習(xí)作更要極力贊揚(yáng)，夸張鼓勵(lì)，讓學(xué)生充分體驗(yàn)到成功的喜悅?？梢哉嬲\(chéng)而不吝嗇地贊美學(xué)生有“老舍風(fēng)格”，是“小巴爾扎克”。2.改革評(píng)價(jià)方式。首先是變過(guò)去唯一的教師評(píng)價(jià)為多主體評(píng)價(jià)，習(xí)作本上除了“自己的話”“同學(xué)的話”“老師的話”，另外，還可以有“家長(zhǎng)的話”或“習(xí)作對(duì)象的話”，這樣，學(xué)生在完成習(xí)作的過(guò)程中得到更多的關(guān)注、更多的激勵(lì)和更多的建議，大大增強(qiáng)了他們完成習(xí)作的信心和動(dòng)力，豐富了他們的生活體驗(yàn)，使他們更多地與他人分享習(xí)作的樂(lè)趣。其次教師要改變過(guò)去一次性評(píng)定的做法，讓學(xué)生在獲得第一次習(xí)作評(píng)定后可以通過(guò)一次或幾次的修改獲得進(jìn)一步成功，得到更高的評(píng)價(jià)，培養(yǎng)學(xué)生追求成功的心理和良好的修改習(xí)慣。要為學(xué)生建立成長(zhǎng)記錄袋，使學(xué)生直觀的感受到自己習(xí)作質(zhì)量和水平的提高。最后是變分?jǐn)?shù)評(píng)價(jià)為形式多樣的等級(jí)評(píng)價(jià)、圖形評(píng)價(jià)和星級(jí)評(píng)價(jià)，除了優(yōu)、良、合格，可以借用游戲中的等級(jí)制，如普通學(xué)員、高級(jí)學(xué)員、特級(jí)學(xué)員、助理教練等；習(xí)作中寫得好的可以畫個(gè)笑臉，標(biāo)個(gè)大拇指，繪一朵花；達(dá)到基本要求或進(jìn)步要求的都是“3星級(jí)”習(xí)作，“超級(jí)習(xí)作”就用“4星級(jí)”或“5星級(jí)”獎(jiǎng)勵(lì)，把一學(xué)期所有習(xí)作的星加起來(lái)，再除以總篇數(shù)，所得的結(jié)果就是學(xué)期星級(jí)水平。學(xué)生興趣盎然，不斷爭(zhēng)取“上等級(jí)”。這樣，習(xí)作過(guò)程變成一個(gè)不斷提高的過(guò)程，達(dá)到了以“小成功”激勵(lì)“大成功”的目的。3.提供展示平臺(tái)。心理學(xué)研究表明：一個(gè)人的勞動(dòng)成果如果得到別人的承認(rèn)和褒獎(jiǎng)，就會(huì)產(chǎn)生一種成就感、自豪感，從而形成自我激勵(lì)的心理機(jī)制。在習(xí)作教學(xué)中，教師要充分發(fā)揮習(xí)作成果的激勵(lì)作用，讓小學(xué)生從中體會(huì)成功的快樂(lè)，學(xué)生體驗(yàn)成功，才能找到自信，學(xué)生找到自信，才能勇往直前。教師應(yīng)該更多的為學(xué)生提供展示習(xí)作的空間，可以在班級(jí)的板報(bào)、墻報(bào)上開(kāi)辟習(xí)作園地，使學(xué)生想寫就寫，想貼就貼，想評(píng)就評(píng)；可以讓學(xué)生匯編自己及班級(jí)的優(yōu)秀作文集，配上學(xué)生自己用電腦繪制出的封面、插圖，再加上家長(zhǎng)或老師寫的序言；可以通過(guò)學(xué)校宣傳欄、廣播臺(tái)、?？却翱诩皶r(shí)把學(xué)生的好習(xí)作展示交流；可以鼓勵(lì)學(xué)生寫出優(yōu)秀習(xí)作，積極參加各級(jí)作文競(jìng)賽以及向校外新聞電臺(tái)、網(wǎng)站、報(bào)刊雜志進(jìn)行投稿。這樣，通過(guò)多渠道、多途徑、多形式，讓學(xué)生的習(xí)作及時(shí)公布，以肯定他們的勞動(dòng)成果，充分讓學(xué)生享受成功的樂(lè)趣，激勵(lì)學(xué)生樂(lè)于習(xí)作，主動(dòng)發(fā)展?？傊?，只要我們教師在作文教學(xué)中注重培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維，強(qiáng)化激勵(lì)機(jī)制，精心指導(dǎo)，那么學(xué)生的寫作水平就一定能得到提高。如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)1．新藥臨床試驗(yàn)必須有藥政管理當(dāng)局(SFDA,Statefood&DrugAdministration)的批件。2．應(yīng)充分了解和掌握國(guó)家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，GCP指導(dǎo)原則，對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的要求，和國(guó)際臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議制定的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(ICH－GCP)。3．倫理道德方面的考慮。4．學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)，掌握臨床試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)的原則與方法。5．制定臨床試驗(yàn)方案(protocol)與臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。6．建立確定臨床試驗(yàn)質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。(三)S-36新藥臨床試驗(yàn)中要求遵循執(zhí)行的倫理原則和指導(dǎo)原則：1.赫爾辛基宣言2.中華人民共和國(guó)新藥審批辦法：3.中國(guó)GCP指導(dǎo)原則:4.WHOGCP指導(dǎo)原則5.ICH－GCP指導(dǎo)原則6.新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則7.新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則(三)S-47臨床試驗(yàn)前應(yīng)考慮的倫理原則1．赫爾辛基宣言的原則與ICH－GCP原則均應(yīng)遵循，以保護(hù)受試者的權(quán)益。2．在制訂試驗(yàn)方案前應(yīng)充分評(píng)估這項(xiàng)試驗(yàn)帶給受試者的利與害。只有當(dāng)受試者的預(yù)期利益大于可預(yù)見(jiàn)的危害，這項(xiàng)試驗(yàn)才能開(kāi)始與繼續(xù)。3．申辦者與主要研究者應(yīng)根據(jù)前面這些倫理原則準(zhǔn)備好設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照(雙盲或開(kāi)放)臨床試驗(yàn)方案。4．臨床試驗(yàn)方案應(yīng)在試驗(yàn)開(kāi)始前報(bào)送倫理委員會(huì)審評(píng)批準(zhǔn)。5．治療開(kāi)始前應(yīng)從每名受試患者中獲得患者自愿簽署的知情同意書。6．應(yīng)在試驗(yàn)前作好臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的準(zhǔn)備。(三)S-58I期臨床試驗(yàn)PhaseIClinicalTrial9

新藥I期臨床試驗(yàn)

新藥人體試驗(yàn)的起始階段10I期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容1.藥物耐受性試驗(yàn)ToleranceStudy2.藥代動(dòng)力學(xué)研究PharmacokineticStudy11藥物耐受性試驗(yàn)1藥物人體試驗(yàn)最初階段2健康人體內(nèi)進(jìn)行3確定人體對(duì)藥物的耐受情況4從絕對(duì)安全的初始劑量開(kāi)始５包括單次給藥耐受性試驗(yàn)和連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)。12藥代動(dòng)力學(xué)研究1健康人體內(nèi)進(jìn)行2測(cè)定藥物在血、尿以及其他組織的濃度３包括單次給藥和連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究。4如為全新口服制劑，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)食對(duì)藥物吸收影響的研究5如為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除的藥物，需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥代動(dòng)力學(xué)的研究13新藥Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的藥代動(dòng)力學(xué)研究在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，包括單次給藥和多次給藥新藥特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究（包括肝、腎功能受損，老年人等因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響）；特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究及人體內(nèi)血藥濃度和臨床藥理效應(yīng)相關(guān)性的研究等141在健康志愿者中，對(duì)通過(guò)臨床前安全有效性評(píng)價(jià)的新藥，從絕對(duì)安全的初始劑量開(kāi)始，考察人體對(duì)該藥的耐受性。2對(duì)人體能夠耐受的劑量進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，為II期臨床試驗(yàn)提出合理的試驗(yàn)方案。目的15I期臨床試驗(yàn)工作程序1．接到藥政管理當(dāng)局(SDA)下達(dá)的批件2．簽訂合同3．閱讀有關(guān)資料及文獻(xiàn)，選擇、組織試驗(yàn)研究小組4．計(jì)算并確定耐受性試驗(yàn)最小初始劑量與最大劑量5．制定、討論、確定I期臨床試驗(yàn)方案6．試驗(yàn)方案呈報(bào)倫理委員會(huì)審批16I期臨床試驗(yàn)工作程序(續(xù)1)7．I期試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作：篩選志愿受試者準(zhǔn)備知情同意書準(zhǔn)備記錄表格與試驗(yàn)流程圖血藥濃度監(jiān)測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)化考核I期病房準(zhǔn)備（監(jiān)護(hù)、急救、觀察等）17I期臨床試驗(yàn)工作程序(續(xù)2)8．I期試驗(yàn)方案?jìng)惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)后，制定試驗(yàn)進(jìn)度計(jì)劃9．試驗(yàn)前受試者簽署知情同意書10.篩選志愿者11．受試者隨機(jī)分組12.按照試驗(yàn)方案與進(jìn)度計(jì)劃進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)14．?dāng)?shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析15．總結(jié)報(bào)告18試驗(yàn)方案（Protocol）

敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。19I期臨床試驗(yàn)方案1．單次給藥耐受性試驗(yàn)方案2．單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)交叉試驗(yàn)方案3．連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案20I期臨床試驗(yàn)方案1．首頁(yè)：項(xiàng)目名稱，研究者姓名，單位，申辦者負(fù)責(zé)人姓名，單位。2．簡(jiǎn)介：試驗(yàn)藥物中文名，國(guó)際非專利藥名(InternationalNon-proprietaryNameofPharmaceuticalSubstances,INN)，結(jié)構(gòu)式，化學(xué)名，分子式，分子量，理化性質(zhì)，藥理作用。作用機(jī)制，臨床前藥理、毒理研究結(jié)果摘要(如已在國(guó)外進(jìn)入臨床試驗(yàn)，介紹初步試驗(yàn)結(jié)果)。3．研究目的：在健康志愿受試者中，觀察單次給藥耐受性，單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性。21I期臨床試驗(yàn)方案4．試驗(yàn)樣品：樣品名稱，代號(hào)，制劑與規(guī)格，制劑制備單位，制備日期，批號(hào)，有效期，藥檢部門檢驗(yàn)人用合格報(bào)告，給藥途徑，貯存條件，數(shù)量(劑量總數(shù)，制劑總數(shù))。5．受試者選擇：志愿受試者來(lái)源，入選標(biāo)準(zhǔn)，淘汰標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)各類具體藥物制定)，入選人數(shù)…名，姓名、年齡、性別、體重、身高、籍貫、民族(可列表)。I期試驗(yàn)受試者常選用男性青年學(xué)生。6．受試者簽署知情同意書22I期臨床試驗(yàn)方案7．倫理委員會(huì)報(bào)批：I期臨床試驗(yàn)方案包括(1)、(2)、(3)三個(gè)試驗(yàn)方案，需分別報(bào)送醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，批準(zhǔn)后才能開(kāi)始進(jìn)行試驗(yàn)。8．試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法(1)單次給藥耐受性試驗(yàn)(2)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(3)連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)以上三個(gè)方案具體設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方法見(jiàn)各個(gè)具體方案。23I期臨床試驗(yàn)方案9．觀察指標(biāo)：體檢檢查、心電圖、腦電圖、神經(jīng)科檢查、眼科檢查、血液學(xué)、血生化及尿液分析等各項(xiàng)指標(biāo)均需寫明。10．?dāng)?shù)據(jù)處理統(tǒng)計(jì)分析：事先規(guī)定數(shù)據(jù)處理方法，確定正常值范圍和異常值確定標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析方法及負(fù)責(zé)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的單位等。11．總結(jié)報(bào)告：規(guī)定試驗(yàn)周期，總結(jié)報(bào)告完成日期。12．末頁(yè)：試驗(yàn)地點(diǎn)、資料保存者、研究者與申辦者簽名。24I期臨床試驗(yàn)方案(1)--------單次給藥耐受性試驗(yàn)方案單次給藥耐受性試驗(yàn)方案內(nèi)容1－7，10－12，見(jiàn)I期臨床試驗(yàn)方案25單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)1)8．試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法：(1)開(kāi)放試驗(yàn)或盲法試驗(yàn)

一般采用無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。耐受性試驗(yàn)中當(dāng)主要反應(yīng)缺乏客觀指標(biāo)或不易判定與藥物關(guān)系時(shí)，常采用雙盲法對(duì)照試驗(yàn)，以判定所出現(xiàn)的反應(yīng)與試驗(yàn)藥的相關(guān)性。26單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)2)

(2)劑量分組：常設(shè)5個(gè)單次給藥劑量組。與臨床劑量接近的3個(gè)劑量組每組8－10人，最小劑量組與最大劑量組每組5－6人。由小劑量組開(kāi)始，逐組進(jìn)行單次給藥耐受性試驗(yàn)，在確定前一個(gè)劑量安全耐受的前提下，開(kāi)始下一個(gè)較大的劑量。每人只接受一個(gè)劑量，不得在同一受試者中在單次給藥耐受性試驗(yàn)中進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)。27單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)3)(4)最大劑量的確定：試驗(yàn)前應(yīng)確定最大劑量組(相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限)。當(dāng)最大劑量仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。當(dāng)最大劑量尚未達(dá)到，已出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，亦應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。28最大劑量估計(jì)同類藥物或結(jié)構(gòu)相近藥物的單次最大劑量動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)致中毒癥狀或臟器可逆性損害劑量的1/10動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)中最大耐受量的1/5~1/229單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)4)（5）試驗(yàn)方法1.試驗(yàn)前必須對(duì)試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)應(yīng)有充分的認(rèn)識(shí)和估計(jì)，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施。準(zhǔn)備好試驗(yàn)流程圖與記錄表。2.受試者于試驗(yàn)前一定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行體檢，作心電圖、腦電圖檢查、神經(jīng)科、眼科檢查，進(jìn)行血液學(xué)、血生化檢查及尿液分析。所有檢查方法均應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)化要求。30單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)5)3.受試者于試驗(yàn)前簽署知情同意書。4.試驗(yàn)方案應(yīng)于試驗(yàn)前已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。5.受試者應(yīng)于試驗(yàn)前一日入住I期試驗(yàn)病房，晚餐后禁食12小時(shí)，試驗(yàn)日早上8：00空腹用藥，服藥后2小時(shí)給予標(biāo)準(zhǔn)早餐，服藥后按規(guī)定時(shí)間觀察主觀癥狀與客觀體征，服藥后24小時(shí)做全面體檢及各項(xiàng)檢查與試驗(yàn)前相同，根據(jù)藥物半衰期的長(zhǎng)短與審評(píng)要求確定試驗(yàn)后不同時(shí)間的檢查次數(shù)與檢查項(xiàng)目。受試者一般于試驗(yàn)后24小時(shí)完成各次檢查后，方可離開(kāi)I期病房。31單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)6)32單次給藥耐受性試驗(yàn)方案33I期臨床試驗(yàn)方案(2)

--------單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案

單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案內(nèi)容1-7，10，12，見(jiàn)I期臨床試驗(yàn)方案34單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)1)

8.試驗(yàn)設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方法(1)劑量選擇選擇耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受高、中、低三個(gè)劑量，其中，中劑量應(yīng)與臨床單次劑量相同或相近，三個(gè)劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系，以便觀察不同劑量的血藥濃度是否呈線性關(guān)系。35單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)2)

(2)受試者人數(shù)與試驗(yàn)設(shè)計(jì)：選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8－12名健康男性青年志愿受試者，篩選前簽署知情同意書，試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)，全部受試者隨機(jī)進(jìn)入3個(gè)試驗(yàn)組，每組受試者，每次試驗(yàn)時(shí)分別接受不同劑量的試驗(yàn)藥，三次試驗(yàn)后，每名受試者均按拉丁方設(shè)計(jì)的順序接受過(guò)高、中、低三種劑量，兩次試驗(yàn)間隔均超過(guò)5個(gè)半衰期。36自身交叉拉丁方設(shè)計(jì)舉例

(高、中、低三劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究)37單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)3)(3)生物樣本分離與測(cè)試方法：首選的分離測(cè)試方法為HPLC法，紫外光測(cè)定，其它常用的分離方法為GC、TLC、氣質(zhì)聯(lián)用、液質(zhì)聯(lián)用，常用的測(cè)定方法除紫外分光外，也用熒光，可見(jiàn)光等應(yīng)寫明HPLC與/或生物法具體測(cè)試方法，與測(cè)試條件，及所用的儀器名稱及型號(hào)，生產(chǎn)廠與出廠日期。(4）藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控38藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控精確度(Precision)，日內(nèi)差RSD％應(yīng)<15%，在LOQ附近最好<20%。重復(fù)性(Reproducibility)，日間差RSD％應(yīng)<15%在LOQ附近最好<20%。靈敏度(Sensitivity)①要求能測(cè)出3－5個(gè)半衰期后的血藥濃度，或能檢測(cè)出1/10-1/20Cmax濃度；

②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系S形線的直線范圍內(nèi)，并能達(dá)到精確度考核要求39藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控回收率(Recovery)在所測(cè)標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)，藥物自生物樣品中的回收率應(yīng)不低于70％。提取回收率（絕對(duì)回收率），一般應(yīng)高于50％特異性(Specificity)應(yīng)證明所測(cè)藥物為原形藥或其代謝物。40藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)曲線

不同生物樣品應(yīng)制備各自的標(biāo)準(zhǔn)曲線，每條標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)至少由5個(gè)濃度組成，應(yīng)覆蓋整個(gè)生物樣品的濃度范圍，不得外推。標(biāo)準(zhǔn)曲線不包括零點(diǎn)。提供標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，一般相關(guān)系數(shù)為≥0.95。相關(guān)系數(shù)(CorrelationCoefficient)41藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控樣品穩(wěn)定性對(duì)保存在冷凍或室溫條件下以及凍結(jié)—融化過(guò)程中的樣品應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考查。方法學(xué)質(zhì)控在測(cè)定生物樣品中藥物濃度時(shí)應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制。在每批樣品測(cè)定時(shí)應(yīng)同時(shí)制備空白、低、中、高4份質(zhì)控（標(biāo)準(zhǔn)濃度）管和制備標(biāo)準(zhǔn)曲線。42單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)4)(5)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定與數(shù)據(jù)處理血藥濃度測(cè)定。血管外給藥的三個(gè)時(shí)相為：吸收相、平衡相、消除相：靜脈給藥的三個(gè)時(shí)相為：分布相、平衡相、消除相。取血的時(shí)間點(diǎn)一般為：分布相或吸收相取3－4點(diǎn)，平衡相取2－3點(diǎn)，消除相4－6點(diǎn)，共計(jì)9－13點(diǎn)。尿中濃度測(cè)定與尿中排出百分率。根據(jù)不同時(shí)間段尿樣本測(cè)定結(jié)果計(jì)算尿中累積排出百分率。藥時(shí)曲線與數(shù)據(jù)處理應(yīng)提出藥時(shí)曲線的數(shù)學(xué)表達(dá)式，并計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。呈線性的房室模型，應(yīng)按照SDA新藥審批規(guī)定要求，提供不同給藥途經(jīng)的新藥藥代動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)參數(shù)。43單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)5)9.觀察指標(biāo)健康男性青年志愿受試者試驗(yàn)前作健康篩選檢查，全部觀察指標(biāo)同耐受性試驗(yàn)。試驗(yàn)后(停藥后24小時(shí))各項(xiàng)觀察指標(biāo)原則上同試驗(yàn)前。指標(biāo)觀察項(xiàng)目多少與試驗(yàn)藥物的新藥類別有關(guān)。非一類藥物，監(jiān)測(cè)指標(biāo)可適當(dāng)減少。應(yīng)在試驗(yàn)前，由申辦者與研究者共同商定。明確地在藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案中寫明。44單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)6)10.總結(jié)報(bào)告：藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)告，應(yīng)提供：研究設(shè)計(jì)與研究方法測(cè)試方法及條件，包括所用儀器型號(hào)方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果每個(gè)受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血濃度，各時(shí)間段尿濃度與尿中累積排出百分率，各個(gè)劑量組每個(gè)時(shí)間點(diǎn)血濃度均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差，藥時(shí)曲線圖，并比較曲線擬合計(jì)算值與實(shí)測(cè)值的符合程度，提供各個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。對(duì)所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說(shuō)明其臨床意義，對(duì)II期臨床試驗(yàn)方案提出建議。45I期臨床試驗(yàn)方案(3)

-----連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)方案

連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)方案中，內(nèi)容1－7，11－12見(jiàn)I期臨床試驗(yàn)方案。46連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)1)8．試驗(yàn)設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方法(1)選擇8－12名健康志愿受試者。健康篩選與檢查觀察項(xiàng)目同單次給藥耐受性試驗(yàn)。于篩選前受試者簽署知情同意書。試驗(yàn)方案獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開(kāi)始進(jìn)行試驗(yàn)。事先準(zhǔn)備好試驗(yàn)流程圖與觀察記錄表。(2)受試者于給藥前24小時(shí)內(nèi)，給藥后24小時(shí)，給藥后72小時(shí)(第四天)，及給藥7天后(第8天，即停藥后24小時(shí))進(jìn)行全部檢查，包括癥狀、體檢、神經(jīng)科、眼科檢查、心電圖、腦電圖檢查，血生化檢查，血液學(xué)檢查與尿液分析。47連續(xù)給藥試驗(yàn)方案(續(xù)2)(3)試驗(yàn)藥物劑量：采用Ⅱ期臨床試驗(yàn)擬訂的一種治療劑量。并根據(jù)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的消除半衰期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)給藥方案中制訂的服藥間歇和給藥日數(shù)(4)達(dá)穩(wěn)態(tài)后應(yīng)連續(xù)測(cè)定三天的谷濃度,穩(wěn)態(tài)后根據(jù)藥物半衰期和分布特性在不同時(shí)間點(diǎn)采取血藥濃度48連續(xù)給藥試驗(yàn)方案(續(xù)3)(4)全部受試者按試驗(yàn)方案要求，于試驗(yàn)前1日入住I期病房，接受給藥前24小時(shí)內(nèi)各項(xiàng)檢查。晚餐后禁食12小時(shí)，試驗(yàn)第1日上午8：00空腹給藥，每日1次給藥或每日2次，間隔12小時(shí)，連續(xù)給藥。(5)耐受性試驗(yàn)觀察指標(biāo)同單次給藥耐受性試驗(yàn)。藥代動(dòng)力學(xué)血藥濃度與尿中濃度測(cè)試方法與單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)中測(cè)試方法相同。49藥代動(dòng)力學(xué)與生物等效性PharmacokineticsBioequivalanece50藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）

定義:應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）、排泄等過(guò)程的速度規(guī)律（時(shí)間過(guò)程）的科學(xué)。l 研究藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)規(guī)律。l 研究體內(nèi)對(duì)藥物的作用l 研究藥物濃度與時(shí)間的變化規(guī)律C-T51藥代動(dòng)力學(xué)研究范圍

包括l 吸收（absorption）l 分布(distribution)l 代謝(metabolismorbiotransformation)l 排泄(excretion)l 蛋白結(jié)合率(proteinbindingrates)52生物等效性與生物利用度生物等效性（bioequivalanece）：一種藥物的不同劑型在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，其吸收速度和程度沒(méi)有明顯的差異。生物利用度（bioavailability）：一種藥物或制劑吸收進(jìn)入血液的速度和程度。分為相對(duì)生物利用度和絕對(duì)生物利用度。對(duì)口服藥物它描述藥物由胃腸道吸收經(jīng)過(guò)肝臟而到達(dá)體循環(huán)血液中的藥量占口服劑量的百分?jǐn)?shù)。53生物等效性與生物利用度意義生物利用度是反映藥物內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)。生物等效性是保證含有同一藥物不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。相對(duì)生物利用度=檢驗(yàn)品的AUC相同劑量參比標(biāo)準(zhǔn)品的AUC絕對(duì)生物利用度=檢驗(yàn)品的AUC相同劑量靜注品的AUC54II期臨床試驗(yàn)

PhaseIIClinicalTrial隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)Double-blindRandomizedControlledClinicalTrial(三)S-055II期臨床試驗(yàn)?zāi)康拇_定試驗(yàn)樣品是否安全有效與對(duì)照要比較治療價(jià)值確定適應(yīng)癥找出最佳治療方案：劑量、次數(shù)、途徑等評(píng)價(jià)不良反應(yīng)和危險(xiǎn)性，提供防治措施56臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的“四性”原則

代表性（Representativeness）：指受試對(duì)象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本的抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律這一原則。

重復(fù)性（Replication）：是要求試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證。

隨機(jī)性（Randomization）：是要求試驗(yàn)中二組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。

合理性（Rationality）：指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既符合專業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。

57臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮的內(nèi)容1．對(duì)照試驗(yàn)(controlledclinicaltrial)2．隨機(jī)化(randomization)3．盲法試驗(yàn)(blindtrialtechnique)4．安慰劑(placebo)5．病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)6．病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)(exclusioncriteria)7．劑量與給藥方法(dosageandadministration)(三)S-658臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(續(xù))8．藥效評(píng)價(jià)(assessmentofresponses)9．不良反應(yīng)評(píng)價(jià)(evaluationofadversedrugreactions)10．病人簽署知情同意書(informedconsent)11．病人依從性(patientcompliance)12．病例數(shù)估計(jì)(assessmentoftrialsize)13．病例記錄表(casereportingforms,CRF)14．?dāng)?shù)據(jù)處理(datamanagement)15．統(tǒng)計(jì)分析(statisticalanalysis)16．終止試驗(yàn)(terminationoftrial)17．試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告(finalreport)(三)S-759臨床試驗(yàn)方案(Protocol)1．試驗(yàn)項(xiàng)目標(biāo)題和試驗(yàn)藥品簡(jiǎn)要介紹2．試驗(yàn)?zāi)康呐c立題理由3．試驗(yàn)地點(diǎn)，研究者單位,姓名，地址及職務(wù)。4．主辦者單位，主辦者姓名，地址及職務(wù)。5．試驗(yàn)設(shè)計(jì)：包括試驗(yàn)類型的對(duì)照試驗(yàn)或開(kāi)放試驗(yàn)，平行對(duì)照或交叉試驗(yàn)采用雙盲或單盲，以及隨機(jī)化方法與步驟等。6．說(shuō)明試驗(yàn)對(duì)象包括受試者入選、不入選與淘汰標(biāo)準(zhǔn)，病例收集過(guò)程及分配方法及根據(jù)審評(píng)規(guī)定、統(tǒng)計(jì)學(xué)與專業(yè)要求確定所需受試病例數(shù)。(三)S-860臨床試驗(yàn)方案(續(xù)1)7．根據(jù)藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果與量效關(guān)系，制定試驗(yàn)藥與對(duì)照藥給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)和療程，并說(shuō)明試驗(yàn)藥與對(duì)照藥品來(lái)源，批號(hào)與有效期。8．給藥前、給藥期及停藥后療效觀察指標(biāo)包括實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目及其他特殊檢查。9．療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)方法，隨訪措施，中途停藥標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)終止的指針。10．不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)與記錄方法，嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告辦法及處理措施。11．受試病例編號(hào)(病例序號(hào))，隨機(jī)號(hào)，隨機(jī)數(shù)字表，治療檢查流程表，病例報(bào)告表(CRF)及其保存地點(diǎn)與保存條件等。在緊急情況下隨機(jī)編碼由何人破碼的規(guī)定。(三)S-961臨床試驗(yàn)方案(續(xù)2)12．有關(guān)促使患者按處方服藥的依從性措施13．為獲得受試者知情同意書，應(yīng)給予受試者有關(guān)試驗(yàn)藥物與試驗(yàn)情況的信息。14．對(duì)參加試驗(yàn)的工作人員的指導(dǎo)，如向試驗(yàn)人員說(shuō)明有關(guān)試驗(yàn)的方法及有關(guān)所用藥物與服藥方法。15．評(píng)價(jià)結(jié)果的方法(如統(tǒng)計(jì)方法)及病人(受試者)退出試驗(yàn)的方法均應(yīng)加以說(shuō)明。16．試驗(yàn)的時(shí)間安排、進(jìn)度與完成日期17．對(duì)試驗(yàn)病例的醫(yī)療護(hù)理作出規(guī)定18．與本項(xiàng)試驗(yàn)方案有關(guān)文獻(xiàn)，并附隨機(jī)表，病例報(bào)告表。19．申辦者與研究者簽名。(三)S-10622．對(duì)照試驗(yàn)的類型

平行對(duì)照試驗(yàn)

交叉對(duì)照試驗(yàn)

63對(duì)照試驗(yàn)類型(三)S-2164自身交叉拉丁方設(shè)計(jì)舉例

(高、中、低三劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究)(三)S-2265（1）平行對(duì)照試驗(yàn)適用情況：1）一個(gè)療程可能治愈的疾病。2）療程需要較長(zhǎng)。3）后一種治療藥物的效應(yīng)如在第一種藥物治療之后給藥會(huì)因此而有所不同。4）有多種治療藥物需要比較時(shí)。5）試驗(yàn)所需的病例來(lái)源不困難。6）有足夠的研究力量與研究條件。

662）交叉對(duì)照試驗(yàn)適用情況：1）每種藥物的藥效都是短期或短暫的。2）延長(zhǎng)總的治療周期并不縮小各種藥物治療效應(yīng)之間的差別。3）所設(shè)計(jì)的交叉試驗(yàn)不致因先后二次或多次療程而過(guò)量。4）所用交叉設(shè)計(jì)無(wú)順序影響，或雖有順序影響，但通過(guò)交叉試驗(yàn)，這種順序效應(yīng)能得到平衡。67隨機(jī)化(Randomization)對(duì)照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化隨機(jī)化目的：1.試驗(yàn)對(duì)象均勻分配2.排除分配誤差(三)S-2368隨機(jī)化方法：擲幣法隨機(jī)數(shù)字表區(qū)組隨機(jī)化區(qū)組隨機(jī)表(三)S-2469盲法試驗(yàn)Blindtrialtechnique雙盲法試驗(yàn) Double blind trialtechnique 單盲法試驗(yàn) Single blind trialtechnique雙盲、雙模擬法試驗(yàn) Double-blind，double-dummytrialtechnique (三)S-3170盲法試驗(yàn)準(zhǔn)備工作1.制備用于雙盲試驗(yàn)的試驗(yàn)藥與對(duì)照藥，標(biāo)以A藥、B藥或不標(biāo)明A藥、B藥，只標(biāo)明入試病例序號(hào)。2.編隨機(jī)表盲底分別2個(gè)信封，有試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師與試驗(yàn)申辦單位分別保存，試驗(yàn)結(jié)束后全部病例報(bào)告表(CRF)驗(yàn)收后啟盲(或總結(jié)后啟盲)。必要時(shí)由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師啟盲，需通知和試驗(yàn)申辦單位。3.藥盒上編號(hào)(病人序號(hào))4.試驗(yàn)人員通過(guò)培訓(xùn)，掌握隨機(jī)雙盲試驗(yàn)方法與注意事項(xiàng)5.由確保受試者安全的措施。(三)S-3271雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥試驗(yàn)藥1A藥安慰劑對(duì)照藥2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗(yàn)藥，A安慰劑2＋3)34(三)S-3372安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用

1.安慰劑（placebo）:沒(méi)有任何活性藥物成分2.安慰劑效應(yīng)(placeboeffect)(1)安慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率35%(2)安慰劑的不良反應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性73安妥明Clofibrate不良反應(yīng)(惡心)對(duì)照研究(三)S-29743.安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用(1)排除非藥物因素的作用，降低假陽(yáng)性(2)監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中，測(cè)試方法的靈敏度、可靠性(3)排除精神作用在治療中的作用(4)排除疾病本身的自發(fā)變化(三)S-28754.使用安慰劑對(duì)照的注意事項(xiàng)

(1)應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

(2)試驗(yàn)前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不設(shè)安慰劑對(duì)照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗(yàn)對(duì)象，并規(guī)定終止試驗(yàn)的指征。

(3)在設(shè)立安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)。

(4)參加試驗(yàn)的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)過(guò)臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)知識(shí)。

76Karch與Lasagna提出不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)肯定有關(guān)(1)該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序，或出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，體液或組織中已有相應(yīng)的藥物濃度；(2)該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3)該反應(yīng)在停藥后改善，重復(fù)給藥又再現(xiàn)。很可能有關(guān)(1)該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；(2)該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3)停藥后該反應(yīng)得到改善；(4)病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反應(yīng)?？赡苡嘘P(guān)(1)該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；(2)該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3)病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。不大可能有關(guān)不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的任何反應(yīng)。(三)S-3477不良反應(yīng)與藥物之間關(guān)系的判定標(biāo)準(zhǔn)(三)S-3678藥物不良反應(yīng)主觀癥狀評(píng)價(jià)方法(三)S-3779臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)試驗(yàn)前一、試驗(yàn)前需得到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文。二、要求申請(qǐng)臨床試驗(yàn)單位提供臨床試驗(yàn)樣品被地方藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格的證書。三、復(fù)習(xí)文獻(xiàn)(同時(shí)考慮我單位目前所承擔(dān)的任務(wù)、該試驗(yàn)要求完成日期來(lái)確定是否同意接受此項(xiàng)臨床試驗(yàn))。四、與申請(qǐng)臨床試驗(yàn)單位簽訂合同五、與申請(qǐng)臨床試驗(yàn)單位(申辦者)討論并修訂臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、知情同意書并簽署試驗(yàn)方案。六、將臨床試驗(yàn)方案報(bào)送倫理委員會(huì)審批，報(bào)送材料包括臨床試驗(yàn)方案，病例報(bào)告表、知情同意書及向倫理委員會(huì)申請(qǐng)審批的申請(qǐng)表，并等待批準(zhǔn)。