肺部真菌感染診斷和治療課件

一個簡單問題您認(rèn)為下列哪種真菌是肺部真菌感染最主要病原菌？A念珠菌B隱球菌C曲霉菌D毛霉菌E其他2023/6/81中文文獻(xiàn)的答案地區(qū) 時間 人群 診斷標(biāo)準(zhǔn) 病原譜 念珠菌 曲霉菌 隱球菌 毛霉菌重慶一院 00.1－03.6 COPD 3次痰 95.45% 2.3% 0 2.3%重慶中山 00.1-04.12 住院 2次痰 97% 3% 0 0PUMCH 86-96 住院 *3次痰/血/肺 79.5% 11.8% 0.78% 3.9%長春 01.1-04.6 腦卒中 3次痰 90.7% 3.11% 6.13% 0鄭州 98.2－03.2 住院 3次痰 86.3% 6.8% 0 6.8%湖北 96.10-00.12 肺癌 3次痰 100%?？?02.8-03.8 住院 3次痰 97.5% 2.5%*符合上述條件者共127例(血培養(yǎng)陽性3例,肺部組織學(xué)檢查陽性6例,BALF陽性1例,痰菌絲孢子陽性者42例次,痰培養(yǎng)3次陽性者94例次)2023/6/82中文文獻(xiàn)解讀多以3次痰培養(yǎng)陽性作為肺部真菌感染的判定標(biāo)準(zhǔn)。按照這樣標(biāo)準(zhǔn)，念珠菌第一位，其次是曲霉菌。但是，如果把血培養(yǎng)/肺組織作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的補充（PUMCH），念珠菌比例下降（100%-78.9%%)，曲霉菌比例上升（0－11.8%）。2023/6/83英文文獻(xiàn)（SCI文獻(xiàn)）的答案1988年－2019年，回顧性研究肺部真菌感染（140例）診斷標(biāo)準(zhǔn)：胸部影像學(xué)＋下列任一條1.肺組織病理或培養(yǎng)陽性2.胸水或血培養(yǎng)陽性，無肺外感染證據(jù)肺部真菌感染種類：曲霉菌57%，隱球菌21%，念珠菌14%。Chen，etal.Chest2019，1202023/6/84不同研究結(jié)論不同：差異在哪兒？采用的肺部真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)不同中文：痰培養(yǎng)（3次）SCI文獻(xiàn)：肺組織病理或培養(yǎng)陽性2023/6/85國內(nèi)有病理證據(jù)的文獻(xiàn)結(jié)果北京協(xié)和醫(yī)院：1953年－1993年3447例尸檢85例深部真菌感染，其中70%（60/85）為肺部真菌感染，霉菌（毛霉菌＋曲霉菌）占85%，類酵母菌（念珠菌＋隱球菌）占15％。中國人民解放軍總醫(yī)院：1954年－1991年2780例尸檢深部真菌感染75例曲霉菌感染率最高53.49％，其次是念珠菌33.27%，新型隱球菌和毛霉菌各占6.98%和5.81%。杜斌等。中華醫(yī)學(xué)雜志2019，76(5)：352-354；曾木英等。北京醫(yī)學(xué)1994，16(1)：47-48

2023/6/86有沒有肺部真菌感染的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)？歐洲癌癥研究和治療侵襲性真菌感染協(xié)作組（EORTC）以及美國變態(tài)反應(yīng)和感染性疾病協(xié)會真菌病研究組（MSG）在2019年頒布了深部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)ClinInfectDis2019;34:7-142019年版在首頁下載2019年版正在修訂中（Dr.Donnelly教授演講）中華內(nèi)科雜志2019年也發(fā)表了“血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)”（中華內(nèi)科雜志。2019，44(7)：554-556

）侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)（中華內(nèi)科雜志。2019，45(8)：697）中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核和呼吸分會正在擬定“肺部真菌感染標(biāo)準(zhǔn)”2023/6/87侵襲性真菌感染（IFI）定義2019年，歐洲癌癥研究和治療侵襲性真菌感染協(xié)作組（EORTC）和美國真菌病研究組（MSG）對癌癥及造血干細(xì)胞移植患者的IFIs定義達(dá)成共識。2019年5月5日CID在線發(fā)表，EORTC/MSG對IFD定義的修訂。ClinInfectDis,2019,34:7-14ClinInfectDis,2019,46online2023/6/88目前肺部真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)的共同點確診定義：肺組織組織病理和/或組織培養(yǎng)如無法確診，則采取分級診斷確診（proven）

臨床診斷（probable）擬診（possible）2023/6/89確診

（proven）

不考慮宿主因素及臨床表現(xiàn)病理發(fā)現(xiàn)侵襲性真菌感染證據(jù)自感染部位（無菌部位）分離出致病真菌。2023/6/810臨床診斷（probable）2023/6/811宿主因素（2019年）1.中性粒細(xì)胞減少：計數(shù)<0.5x109/L,≥10天；2.高危患者廣譜抗生素治療超過96h，仍持續(xù)發(fā)熱；3.體溫>38℃或<36℃，且存在下列任何一種易感因素：60天內(nèi)出現(xiàn)過長期中性粒細(xì)胞減少（≥10天）30天內(nèi)，曾使用過或正在使用強效免疫抑制劑IFI病史患者同時患有艾滋病4.存在移植物抗宿主?。℅VHD）的癥狀和體征；5.60天內(nèi)使用類固醇激素（≥3周）。2023/6/812宿主因素（2019年）中性粒細(xì)胞減少：計數(shù)<0.5x109/L,≥10天；接受異基因干細(xì)胞移植；使用類固醇激素（相當(dāng)于強的松0.3mg/kg/d）>3周；90d內(nèi)接受其他T細(xì)胞免疫抑制劑治療（例如：環(huán)孢菌素A、TNF-α阻滯劑、特異性單克隆抗體、核苷類似物）先天性嚴(yán)重免疫缺陷2023/6/813臨床特征（2019年）－下呼吸道感染主要標(biāo)準(zhǔn)：CT－光暈征、新月體征、肺實變區(qū)域內(nèi)空洞影次要標(biāo)準(zhǔn)：下呼吸道感染癥狀（咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困難）；胸膜摩擦音；不符合主要標(biāo)準(zhǔn)的肺部陰影；胸腔積液。2023/6/814臨床特征（2019年）1.刪除“次要標(biāo)準(zhǔn)”2.肺部真菌?。篊T－結(jié)節(jié)影伴/不伴光暈征新月體征空洞影3.增加了“氣管支氣管真菌感染”的定義：支氣管鏡下發(fā)現(xiàn)潰瘍、結(jié)節(jié)、偽膜、色斑或血痂。2023/6/815病原學(xué)（2019年）痰或BALF絲狀真菌培養(yǎng)陽性；鼻竇吸出物絲狀真菌鏡檢或培養(yǎng)陽性；痰或BALF絲狀真菌、隱球菌鏡檢陽性；血或CSF中隱球菌乳膠凝集試驗陽性；BALF、CSF1次或至少2次外周血半乳甘露聚糖抗原（＋）。2023/6/816病原學(xué)（2019年）直接證據(jù):病理、鏡檢或培養(yǎng)間接證據(jù)：真菌抗原（GM，β-D-葡聚糖檢測）。強調(diào)檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化，推薦FDA推薦的試劑盒。2023/6/817擬診（possible）擬診宿主因素臨床特征病原學(xué)2023/6/818“臨床診斷”范圍增加“擬診”范圍縮小“臨床特征”更加嚴(yán)格“病原學(xué)”內(nèi)容增加2019年和2019年定義比較

2023/6/819痰培養(yǎng)能否作為念珠菌肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)？人類口腔正常定植菌，正常人20％－55％痰中可以分離出念珠菌屬念珠菌肺炎少見發(fā)病率大約0.23－4.5％25例ICU患者的尸體解剖研究：10例（40％）念珠菌培養(yǎng)陽性，只有2例（8％）是真正的念珠菌肺炎El-EbiaryM.AmJRespirCritCareMed2019,156:583-590

2023/6/820微生物科限制痰念珠菌報告對愈后沒有影響美國Ilinois大學(xué)微生物室2019年11月前，把呼吸道標(biāo)本分離出的所有“酵母菌”都報告給臨床醫(yī)生2019年11月后僅報告隱球菌和絲狀真菌病人的住院時間、花費、不必要的抗真菌治療有顯著下降（p<0.05）病人的住院病死率不但沒有增加，反而有所下降（從18.7%降到14.3%，p=0.37）BarenfangerJ.JClinMicrobiology2019,41(12)：5645-5649

2023/6/821152例肺部真菌感染－病原譜的再評價單中心：PUMCH；回顧性研究2019年1月－2019年6月出院/死亡診斷“肺部真菌感染152例”確診：38例probabale:24例Possible:35例colonization:55例曹彬，等，中華結(jié)核和呼吸雜志。2019年4月2023/6/822152例肺部真菌感染－確診38例病原菌 例數(shù) 百分比曲霉菌 15 39.5%

曲霉菌球 6APA＋CNPA 9隱球菌 13 34.2%毛霉菌 4 10.5%*其他霉菌 4 10.5%念珠菌 2 5.3%*枝頂孢霉、尖端賽多孢、皮炎芽生菌、毛孢子菌各一例曹彬，等，中華結(jié)核和呼吸雜志。2019年4月2023/6/823“念珠菌肺炎”愈后危險因素分析 存活組(n=62) 死亡組(n=16) p值年齡 56.218.1 63.418.8 0.177性別（M/F） 33/29 9/7 1.0基礎(chǔ)病白血病 2 2 0.185惡性腫瘤 3 1 1.0粒缺 1 2 0.387糖皮質(zhì)激素 19 3 0.535APACHEII 10.83.5 16.13.0 0.001*非白念珠菌感染 22 4 0.557抗真菌藥 58 14 0.597氟康唑 49 13 1.0曹彬，等，中華結(jié)核和呼吸雜志。2019年4月2023/6/824肺部真菌感染懸而未決的臨床問題？3次合格痰培養(yǎng)念珠菌（＋），有沒有臨床意義？念珠菌支氣管炎？存在嗎？發(fā)病率多少？能自愈嗎？念珠菌肺炎？發(fā)病率多少？能自愈嗎？治療首選是什么？AECOPD、RICU內(nèi)發(fā)生的侵襲性曲霉菌肺炎與白血病和器官移植患者有何區(qū)別？影像學(xué)？診斷？治療？愈后？免疫功能正常人群能否發(fā)生侵襲性肺部真菌感染？2023/6/825美國49家醫(yī)院院內(nèi)血液感染前10位病原體排位菌屬分離率(%)粗計死亡率(%)1凝固酶陰性葡萄球菌31.9212金黃色葡萄球菌15.7253腸球菌11.1324念珠菌屬7.6405大腸桿菌5.7246克雷伯菌屬5.4277腸桿菌屬4.5288假單胞菌屬4.4339沙雷菌屬1.42610草綠色鏈球菌1.423摘自EdmondMBetal.ClinInfectDis.2019.2023/6/826北京朝陽醫(yī)院血培養(yǎng)中真菌分布2019-2019年：5400份血液和無菌體液標(biāo)本分離真菌菌株117株陽性率2.17％栗方，曹彬等.中華醫(yī)院感染雜志20192023/6/8272019-2019年：117株真菌對常見抗真菌藥物的敏感性比較：氟康唑87%二性霉素B100%伊曲康唑93%5-FC93.9%北京朝陽醫(yī)院血培養(yǎng)中真菌分布

和藥敏分析栗方，曹彬等.中華醫(yī)院感染雜志20192023/6/8282019-2019年：發(fā)病率逐年增加：0.53-0.74/1000例住院患者主要感染類型：菌血癥（55.8%），腹腔感染（26%)，胸腔感染（9%)，膽道感染（7.8%)主要致病菌：白念(57.1%),熱帶(19.5%),光滑

(14.3%)，近平滑(2.6%)粗病死率37.7%，抗真菌治療顯著改善預(yù)后(病死率37.5%,vs72.7%，p=0.043)氟康唑是治療的首選(79.2%－91.7%）北京朝陽醫(yī)院侵襲性念珠菌病臨床、抗真菌治療和預(yù)后的關(guān)系曹彬，巫琳等.中華醫(yī)學(xué)雜志（已修回）2023/6/829例1男，23歲，工人“高熱、鼻衄1月”，04/07/23入院T400C，WBC0.32x109/L,HGB48g/l，Plt3x109/L骨髓涂片：再生障礙性貧血兩次血培養(yǎng)：ESBL(+)Ecoli美羅培南＋阿米卡星＋左氧氟沙星：體溫不降2023/6/830例17月30日呼吸急促，雙肺濕羅音，右下肺呼吸音低7月23日7月30日2023/6/831例18月2日呼吸困難加重，插管、呼吸機治療支氣管鏡：右中葉、右下葉基底段白色壞死物堵塞壞死物活檢涂片：大量有隔菌絲壞死物培養(yǎng)：黃曲霉菌8月2日血培養(yǎng)：白色念珠菌2023/6/832例12023/6/833例12023/6/834下一節(jié)：肺部真菌感染診斷和治療（二）

1.抗真菌藥物分類

2.IDSAIDSA2019曲霉病治療指南2023/6/835肺部真菌感染診斷和治療（二）2023/6/836破壞膜功能（與細(xì)胞膜固醇結(jié)合）多烯類:

AmphotericinB AmBlipidformulations

(ABLC,ABCD,LAmB) Nystatin Liposomalnystatin影響麥角固醇合成（與細(xì)胞色素P450酶有特異性）

三唑類：

Fluconazole Itraconazole Voriconazole Ravuconazole Posaconazole

破壞細(xì)胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶）棘白菌素類: Caspofungin Micafungin Anidulafungin核酸代謝5-fluorocytosineWalsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).抗真菌藥物分類2023/6/837抗真菌藥物一、多烯類

機制：結(jié)合真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇，通透性增加普通兩性霉素B：AMB0.75-1mg/kg/d脂質(zhì)體：AMB脂質(zhì)體復(fù)合物[ABLC]5mg/kg/day

脂質(zhì)體AMB(L-AMB)3-5mg/kg/dayAMB膠態(tài)分散劑[ABCD]3-4mg/kg/day2023/6/838

三唑類

機制：抑制真菌依賴細(xì)胞色素P450酶羊毛固醇14-α-去甲基酶而影響麥角固醇的生物合成

1.氟康唑：對侵襲性曲霉病沒有抗菌活性

2.伏立康唑：PO和IV劑

FDA批準(zhǔn)用于侵襲性曲霉病的初始治療劑量：IV，負(fù)荷量6mg/kg，Q12H，連用2次，繼以4mg/kgQ12H(腎功能損害時注意)

常規(guī)口服：200mgQ12H

副反應(yīng):暫時的視覺障礙（主要以閃光幻視為特征）；肝毒性；皮疹；幻視及其他2023/6/839

三唑類

3.伊曲康唑：侵襲性曲菌病的補救治療膠囊：禁食狀態(tài)時吸收很少400mg/day口服液：2.5mg/kg一天2次靜脈制劑：200mg，一天2次，連用2天，繼之200mg，一天1次，最多12天副反應(yīng)：惡心、嘔吐、高甘油三脂血癥、低鉀血癥、肝酶升高2023/6/840

三唑類

4.泊沙康唑：口服劑型美國：允許作為白血病和MDS病人和異基因HSCT受者患有GVHD時侵襲性曲霉菌病的預(yù)防用藥。歐洲：可用于治療對AMB和伊曲康唑耐藥的侵襲性曲霉病劑量：預(yù)防劑量是200mg，每天3次，補救治療的劑量是800mg，分2或4次2023/6/841

棘白菌素類（IV劑型）

機制：非競爭的抑制真菌細(xì)胞壁中的1,3-β葡聚糖常見副反應(yīng)：包括肝轉(zhuǎn)氨酶升高，胃腸不適和頭痛藥物相互作用：減低他克莫司曲線下面積～20%CsA增加卡泊芬凈曲線下面積～35%；卡泊芬凈：proven/probable侵襲性曲霉病病人中難治性或不能耐受其他推薦治療的病人推薦劑量：D170mg，繼之50mg/d（～1h）米卡芬凈和阿尼芬凈2023/6/842IDSA2019曲霉病治療指南2023/6/843曲霉病的種類主要包括侵襲性曲霉病可累及多個器官系統(tǒng)，主要累及肺肺曲霉菌球過敏性支氣管肺曲霉病重點介紹侵襲性曲霉病2023/6/844治療侵襲性曲霉病原則侵襲性曲霉病是死亡率非常高的疾病，尤其在免疫抑制患者，即使治療后死亡率仍高，所以治療應(yīng)及早和積極因為對于免疫功能低下的患者該病是非常致命的……必須著手迅速且積極的救治工作，治療在懷疑到該病時就要開始，而不需要明確的證據(jù)臨床醫(yī)生經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)某些侵襲性肺曲霉菌病的懷疑證據(jù)而不是明確的證據(jù)，此時治療就應(yīng)該開始劑量和療程應(yīng)充足

2023/6/845侵襲性曲霉病的治療包括侵襲性肺曲霉病、侵襲性竇曲霉病、CNS曲霉病

初始治療：伏立康唑（AI）6mg/kgq12hIV第一天，繼之4mg/kgq12hIV；口服200mgq12h替換治療：L-AMB,ABLC，卡泊芬凈，米卡芬凈，泊沙康唑，伊曲康唑聯(lián)合治療由于缺少臨床數(shù)據(jù)而不常規(guī)推薦；某些患者可考慮加藥或換藥進(jìn)行挽救性治療

2023/6/846侵襲性曲霉菌治療指南：IDSA2019WalshTJ,etal.ClinInfectDis,2019;46:327-60Alternatitive=salvage(refractoryorintoleranttoinitialtherapy)2023/6/847治療指南－侵襲性肺曲霉病(IPA)療程：通常建議至少6-12周，整個免疫抑制期間已成功治療IPA，接著又需要免疫抑制的病人，重新開始抗真菌治療會預(yù)防感染的復(fù)發(fā)。治療監(jiān)測:所有癥狀和體征的臨床評估，